文摘
发表的指南建议肺量测定法准确地诊断慢性阻塞性肺病(COPD)。然而,即使spirometry-based COPD患病率估计可以相差很大。我们比较几个spirometry-based COPD的属性定义,使用的数据来自国际的阻塞性肺疾病负担(粗体)研究。
14网站招募基于样本的成年人年龄≥40岁。程序包括标准化的问卷和post-bronchodilator肺量测定法。10001人提供了可用的数据。
使用正常的下限(LLN)在1 s (FEV用力呼气量1)用力肺活量(FVC)比例减少的老年COPD患病率的增加出现在健康不吸烟者(FEV在使用固定比率标准1/ FVC < 0.7)推荐的慢性阻塞性肺疾病的全球倡议。FEV的补充要求1< 80%或以下LLN进一步减少与年龄相关的增加也导致患病率估计至少站点变异性在调整了潜在的混杂因素。FEV的使用1/ FEV6FEV的比例1/ FVC产生类似的发病率估计。
FEV的使用1而不是FEV / FVC < LLN标准1/ FVC < 0.7应该减少已知年龄偏见和更好地反映临床显著的不可逆气流限制。我们的研究也支持FEV的使用1/ FEV6作为一个实际的FEV的替代品1/ FVC。
虽然慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球公认的一个主要公共卫生问题,估计它的患病率相差很大1。这些变化可能反映了不同的人口研究,肺活量的方法和数据质量控制和规则用于定义慢性阻塞性肺病。例如,自我报告的医生诊断慢性阻塞性肺病的通常结果估计肥胖盛行程度远低于获得基于肺量测定法1,2。
虽然没有黄金标准的定义存在慢性阻塞性肺病,发布指南建议使用的肺量测定法来定义它3,4。然而,即使spirometry-based COPD患病率估计可以通过双重或更多不同,取决于所使用的定义分类轻微疾病5,6。使用最广泛的定义来自于慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金),建议使用一个post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)用力肺活量(FVC)比< 0.7定义不可逆气流限制,FEV1舞台上的疾病3。这“固定比率”的方法,而容易运用,似乎高估了老年人慢性阻塞性肺病2,7- - - - - -10在年轻人和低估了它9,11。替代定义占正常老化可以减轻这种偏见9,12但是,反过来,这引发了问题哪些参考方程是适合哪些人群。此外,如果前置(而不是后)支气管扩张剂肺量测定法,COPD患病率可能高估了30%之多8,10,13,14。
阻塞性肺疾病的负担(粗体显示)研究是国际努力收集以人群为基础的估值COPD的患病率和经济负担使用标准化的方法15,16。利用大胆的研究数据,我们调查了影响流行使用固定比率的估计准则与其他各种spirometry-based COPD的定义。我们也使用中央的效果进行比较与因地制宜使用FEV的预测方程和1/ FEV6比例FEV的地方1/ FVC。
方法和材料
大胆的设计研究是详细描述15,16这里只有总结。实体参与的协作研究小组在网上列出补充。
人口
参与网站预计招聘以人群为基础的样本≥600岁成年人noninstitutionalised≥40岁。我们从第一个14大胆网站报告数据(表1所示⇓),由10001人组成的(93%的应答者)可接受post-bronchodilator肺量测定法。每个站点获得当地伦理委员会的批准和书面知情同意从每个参与者。
调查问卷
问卷由训练和认证人员和呼吸道症状、吸烟史、呼吸诊断及并发症。我们定义久吸烟暴露包每天吸烟的平均数量(每包20支香烟)乘以年吸烟的数量。从不吸烟被定义为< 20包烟一生。
特定站点建立了预测方程不吸烟者那些从未被告知由卫生保健提供者,肺气肿,慢性阻塞性肺病或肺结核,没有报告当前的诊断哮喘和慢性支气管炎。我们无法限制无症状不吸烟者由于非常小(特别是男性)不吸烟者的数量在一些网站。
身高和体重
我们测量身高(精确到厘米)参与者站在公司层面是垂直于表面的垂直板高度测量装置(最好是安装在墙上的测距仪)。参与者被要求脱鞋和直立脚平放在地板上,高跟鞋在一起,头在水平(法兰克福)飞机。
网站使用校准天平(最好是平衡木或数字)来测量到最近的体重0.1公斤。参与者被要求脱鞋、帽子、外套和重物口袋里为了体重根据室内服装。
身体质量指数(BMI)是计算重量/ h²,表示以公斤为单位·m−2。
肺量测定法
肺功能数据收集使用ndd EasyOne肺活量计(ndd医疗技术、苏黎世、瑞士),这是选择的可移植性和水平精度17。肺功能测量之前和之后15分钟200年政府μg沙丁胺醇/舒喘灵。肺量测定法的措施包括FEV报告在这里1,FEV6和FVC,以及FEV1/ FVC和FEV1/ FEV6比率。FEV1%预计,尽管不是单独报告,用于慢性阻塞性肺病3。
大胆的肺功能阅读综述了所有肺量图的中心和分配一个整体质量分数基于标准化的标准18。当地的肺量测定法技术人员培训和认证,并得到了数据收集期间定期质量控制反馈。可用的肺量测定法被定义为两个或两个以上的可接受的打击,FEV1在200毫升和FVC重复性。可接受的策略被定义为那些快速启动(back-extrapolated卷< 150毫升或< 5%的FVC),缺乏咳嗽在第一第二,和一个小end-of-test体积(< 40毫升在最后一秒)。所有肺活量计的校准验证了3.0%使用3.00 L注射器内准确测试在每一天的开始。生物控制是不习惯。
慢性阻塞性肺病的定义
大胆的研究使用黄金标准定义和慢性阻塞性肺病3,这是符合2004年美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)标准188bet官网地址4并定义post-bronchodilator FEV慢性阻塞性肺病1/ FVC < 0.70。FEV1% (FEV pred是用于进一步阶段疾病1≥80% pred:阶段1;≥50岁和< 80% pred:第二阶段;≥30和< 50% pred:第三阶段;4)< 30% pred:阶段。大胆的研究也使用预测方程白人成年男性和女性来自第三个美国国家健康和营养调查(nhanes iii)19作为其主要的参考方程所有的参与者,虽然本文还研究了利用方程的影响来自挪威的Hordaland县呼吸道健康研究20.,以及特有的预测方程,nhanes iii的方程。
此外,我们评估的影响限制慢性阻塞性肺病黄金阶段2或以上,以及使用正常的下限FEV (LLN)1/ FVC, FEV1在固定比率和FEV的地方1< 80%的pred标准,黄金的定义。最后,我们研究了使用FEV的影响1/ FEV6代替FEV1/ FVC的定义。表2⇓总结了各种定义的慢性阻塞性肺病评估在这个手稿。
虽然文本关注post-bronchodilator肺量测定法,比较分析的结果基于pre-bronchodilator数据都包含在在线补充材料。
分析
与先前的报告提供可比性16图1中所示的特定站点数据大相径庭⇓以人群为基础的估计反映抽样设计用于每个站点。对于所有其他分析,跨站点数据汇集和当作无关紧要的肥胖盛行程度与标准错误会计只对网站内的相关性,在适用情况下,集群的抽样计划。比较流行的估计数字1⇓- - - - - -⇓3⇓和表3中⇓使用McNemar检验法计算测试。
比较慢性阻塞性肺疾病(COPD) COPD的患病率为各种替代定义参与者的阻塞性肺疾病负担(粗体)研究。网站内每个定义的)对比数据大相径庭。▪:固定比率;▓:正常的下限(LLN)(比例);□:慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)阶段2 - 4;▒:LLN(比率)和用力呼气量在1 s (FEV1)< 80%的预测;░:LLN(比率)和LLN (FEV1)。b)对比网站在每个定义的差异。重要站点可变性坚持为每个估计即使调整了年龄、性别、吸烟(pack-yrs)、体重指数、年在一个尘土飞扬的工作和交互的性别与年龄和吸烟史逻辑回归模型(瓦尔德统计数据从7.1到8.6,p < 0.0001)。肥胖盛行程度基于固定的比率明显高于所有其他估计在每个站点上(所有p值< 0.001)。▪:广州,中国;▨:阿达纳、土耳其;▧:奥地利萨尔斯堡;▦:雷克雅未克,冰岛;▒:开普敦,南非;□:克拉科夫,波兰; ▓: Hanover, Germany; ▪: Bergen, Norway; ░: Vancouver, BC, Canada;
:马尼拉,菲律宾;
美国肯塔基州:列克星敦;
:悉尼,澳大利亚;▣:英国伦敦;▩:瑞典乌普萨拉。
普遍存在的“慢性阻塞性肺病”健康的不吸烟者阻塞性肺疾病的负担(粗体显示)研究(所有网站数据的总和)。沃尔德统计数据比较四个年龄组(和调整的网站、性别、体重指数和年在尘土飞扬的工作)工作范围从62.6固定比率标准,24.5为全球倡议慢性阻塞性肺疾病(黄金)阶段2 - 4,6.6∼这两个类似的这些标准在1 s (FEV用力呼气量1)用力肺活量(FVC)比< 0.7 FEV所取代1/ FVC < LLN(正常的下限),3.4“LLN (FEV1/ FVC)和LLN (FEV1)”标准。都具有统计学意义。重大sex-age交互观察固定比率标准。除了LLN(比率)标准最低年龄组(p = 0.14),固定比率患病率估计都显著大于其他的估计量(p < 0.0001)。▪:固定比率;□:LLN(比例);▵:黄金阶段2 - 4;▾:LLN(比率)和FEV1< 80%的预测;•:LLN(比率)和LLN (FEV1)。
慢性阻塞性肺疾病流行的全球倡议(黄金)阶段2 - 4慢性阻塞性肺疾病负担的阻塞性肺疾病(粗体)研究使用第三个美国国家健康和营养调查(nhanes iii)和网站预测方程(所有网站数据的总和)。网站差异更大的在使用nhanes iii方程(瓦尔德统计9.5,p < 0.0001)或Hordaland县方程(瓦尔德统计8.4,p < 0.0001)比在使用站点特定的方程(瓦尔德统计4.7,p < 0.0001)。估计肥胖盛行程度要显著高于所有年龄组(p < 0.0001)当使用共同参考方程所有网站(nhanes iii和Hordaland县)比使用本地的预测方程。nhanes iii和Hordaland县患病率估计总体和最古老的年龄差距显著。♦:nhanes iii;□:Hordaland县;▵:本地方程。
任何流行的估计量所需的特征是,它给可比估计在不同人群根据已知的干扰因素进行调整。为了比较剩余站点可变性与各种流行相关我们的估计,我们报告的瓦尔德统计“网站”效应,源于逻辑回归模型,调整年龄(50 - 59岁,40至49,60 - 69和≥70岁)、性别、吸烟史(不吸烟者,0 - 9、10 - 19和≥20 pack-yrs)、体重指数(< 20、20 - 25、25 - 30、30和> 35公斤·m−2),年在一个尘土飞扬的工作(0,1 - 9和≥10年)和交互的性别与年龄和吸烟史。我们也报告沃尔德统计测试年龄选择回归模型的重要性。在适当的地方,我们测试了异质性的年龄影响地层使用适当的互动。没有影响的零假设下,瓦尔德统计将f分布的期望值等于1,并在子组值越大表示更大的异质性。所有的瓦尔德测试调整为集群抽样计划。
所有使用占据9.2版本进行分析(美国占据Corp .,大学城,TX)。
结果
参与者表现出显著差异在两性之间的吸烟模式跨站点和站点(表4所示⇓)。大胆的网站也在肥胖盛行程度明显不同的职业和其他潜在的慢性阻塞性肺病的风险因素16。
使用固定比率判据(黄金阶段1和更高版本)生产总体人口患病率估计,对于每一个站点,明显大于其他的估计量(p < 0.0001)。第5 - 11固定比率估计通常是百分比高于黄金阶段2 - 4(图1⇑)。LLN (FEV1/ FVC)标准生产的估计往往是中间在于,这两个定义,虽然通常接近黄金阶段2 - 4标准比固定比率标准。FEV的补充要求1pred和FEV < 80%1/ FVC比率低于LLN导致估计1 - 3百分比低于估计黄金阶段2 - 4。最后,FEV的使用1< LLN FEV的地方1< 80%的pred后者定义进一步降低估计(尽管通常小于百分之一)。这些模式跨站点通常是一致的。
无论使用的定义,我们观察到相当大的站点普遍估计的变化(图1 b⇑)。调整了潜在的混杂因素后,站点COPD患病率差异(以瓦尔德统计)从7.1到8.6不等,最低(分别为7.1和7.3)使用“LLN (FEV1/ FVC)和LLN (FEV1)”和“LLN (FEV1/ FVC)和FEV1< 80% pred”标准,分别。这些瓦尔德的统计数据都表明高度统计学意义(p < 0.0001)患病率估计剩余站点可变性。
所有的肥胖盛行程度报告如图1所示⇑低于他们的他们是我们基于pre-bronchodilator测量在线(见补充材料)。固定比率的标准,和post-bronchodilator值之间的绝对下降范围从1到11点在中心,在使用黄金阶段2 - 4而不是固定比率的标准导致发病率的下降比例从1到6点在中心。患病率估计,在相对的基础上下降25%到29%(取决于所使用的定义)的五个措施从pre - post-bronchodilator测量。
“慢性阻塞性肺病”的流行/固定比率标准大幅增加,随着年龄的增长甚至在健康不吸烟者(图2所示⇑),慢性阻塞性肺病的人口预计将罕见。相比之下,我们观察到的其他措施更温和随着年龄的增加,除了LLN(比率)标准最低年龄组(p = 0.14),固定比率患病率估计都显著大于其他的估计量(p < 0.0001)。这些年龄的增加“LLN (FEV患病率最低1/ FVC)和LLN (FEV1)”和“LLN (FEV1/ FVC)和FEV1< 80% pred”标准,各年龄段发病率估计变化从2%在40年岁,4 - 5%的那些年龄≥70岁。我们观察到相同的一般模式在每个站点(数据未显示)。
瓦尔德的统计测试年龄效果如图2所示⇑从62.6的高点下降固定比率标准24.5黄金阶段2 - 4,两个类似6.6∼FEV的这些标准1/ FVC < 0.7 FEV所取代1/ FVC < LLN, 3.4“LLN (FEV1/ FVC)和LLN (FEV1)”标准。都具有统计学意义。我们发现适度的证据使用固定比率显著sex-age交互标准(瓦尔德统计3.1,p = 0.027),没有任何证据表明这些健康的显著sex-age交互不使用任何其他的估计。
当我们评估网站群健康差异,从不吸烟的人,我们观察到的小网站不同的黄金阶段2 - 4标准(瓦尔德统计1.6)比LLN (FEV12.9 / FVC)标准(瓦尔德统计),虽然再次最小的网站被认为“LLN (FEV的差异1/ FVC)和LLN (FEV1)”和“LLN (FEV1/ FVC)和FEV1< 80% pred”标准(瓦尔德统计0.9 - -1.1)。的确,对于这两个标准,该网站没有接近达到统计显著性差异(p > 0.35),而其他三个标准假定值都小于0.07。
图3⇑说明了使用一个共同的影响发病率预测方程(美国nhanes iii高加索方程或Hordaland县呼吸道健康研究方程)与特定场地的预测方程。对于男性和女性来说,估计黄金阶段2 - 4肥胖盛行程度更高(2 - 3个百分点整体;p < 0.0001)当使用共同参考方程所有网站(nhanes iii和Hordaland县)比使用本地的预测方程。nhanes iii和Hordaland县患病率估计通常是相似的,尽管他们整体和最古老的年龄差距显著。特定站点的瓦尔德统计网站差异计算方程(4.7)小于NHANES的瓦尔德统计(9.5)和Hordaland县(8.4)方程,虽然都是高度显著(p < 0.0001)。我们观察到类似的模式取代了黄金阶段2 - 4则以LLN(比率)和FEV1< 80% pred标准(数据未显示),尽管瓦尔德统计(6.5与7.3和8.9)。
最后,FEV的使用1/ FEV6FEV的1使用“LLN (FEV / FVC时1/ FVC)和FEV1< 80% pred”则几乎没有临床相关对发病率的影响估计,计算总的来说,是否由年龄、吸烟史类别,或者通过网站(表3所示⇑)。当我们进行观察统计上显著差异,FEV的肥胖盛行程度一般都较小1/ FEV6的标准。
讨论
大胆的研究证实了这一分析的数据之前报道的限制与使用固定比率的标准来定义慢性阻塞性肺病。调整FEV1/ FVC规范老化效果似乎减少假阳性诊断已经报道了老年人2,7- - - - - -10和低FEV的添加要求1进一步降低COPD患病率与年龄相关的增长出现在不吸烟者的健康。
的强度分析是数据收集使用标准化的方法从一个广泛的人群,密切关注肺量测定法的质量控制。跨站点定性相似的结果(图1⇑)为我们的研究结果的可靠性提供了有力的证据。大胆的宽变化特点网站使我们能够使用站点患病率的变化(评估使用Wald统计)作为比较的方便度规COPD患病率的替代措施,因为所需的任何普遍估计的特点是,它产量可比估计在不同人群在调整了已知的危险因素。
这种分析的一个明显的局限性是缺乏黄金的标准来评估我们公认的定义,慢性阻塞性肺病(事实上,更准确的描述符我们测量可能只是慢性气流限制)。尽管如此,它可以评估替代定义执行个人低先天的疾病的概率。我们的结果证实了先前的报道,固定比率标准缺乏特异性,随着年龄的增加,越来越多的分类看似健康的不吸烟者慢性阻塞性肺病2,7- - - - - -10,12。这种模式(明显的)错误分类,随着年龄增长非常低调通过添加FEV的要求1% pred低于阈值,定义或取代固定比率FEV标准与标准1/ FVC LLN以下(图。2⇑)。然而,只有这个方法需要一个FEV1/ FVC LLN和低FEV以下1FEV(测量1< LLN或FEV1< 80% pred)很大程度上消除这种与年龄相关的增加。
仍持续的上升趋势如图2所示⇑慢性阻塞性肺病甚至与我们的“最佳”的定义也许反应了一定的事实,我们的“健康”不包括一些患者的症状。如上所述,这是一个实用的决策由于有限数量的不吸烟者在一些网站。nhanes iii的预测方程适合群体的年龄上限是80岁也可以创建一个非常古老的个人,上偏有助于解释图2中的向上漂移⇑。然而,< 4%的大胆的群体是年龄≥80岁;此外,FEV nhanes iii预测方程1包括一个age-squared术语,所以允许加速老化的影响。
值得注意的是,最近的ATS /人语句使用LLN FEV的建议1/ FVC的固定比率标准诊断气流阻塞21;最近的一篇论文Swanneyet al。12,尽管使用pre-bronchodilator肺量测定法,也支持这一建议。一个FEV的使用1/ FVC LLN和低FEV以下1一直与低站点和与年龄相关的变化相对于其他的措施,在调整了已知的危险因素。假设变化的预测方程是稳定的,使用LLN FEV作为定义的阈值低1应该产生更少的错误分类22,但在实践中这两个措施同样执行。
我们的研究结果也增加了证据表明,没有一个FEV低1FEV / FVC和低1信心很低,一个真正的肺功能异常(或呼吸道疾病)的存在。当前黄金第一阶段分类是完全基于专家意见,而不是在呼吸道疾病的证据或者随后的肺功能的快速流失。黄金第一阶段没有患者运动能力降低23。在肺部健康研究参与者,FEV迅速下降1基线FEV时没有见过1pred > 70%24。
除了固定比率判据,我们评估都需要使用的竞争措施的预测方程。所谓的固定比率标准的好处之一是,它不依赖于这样的方程。然而,随着Swanneyet al。12注意,这个容易申请的定义只是有效∼岁50岁。此外,固定比率则不一定是在实践中更容易使用,因为即使便宜的口袋肺活量计包括微处理器计算出合适的FEV LLN1/ FVC, FEV1/ FEV6和FEV1。最后,即使黄金依靠预测方程阶段疾病,所以任何利用固定比率的简单消失一个看着临床相关的损伤(名义上的黄金阶段2或更高)。唯一的方法来克服当前的固定比率判据的局限性,同时避免了预测方程将需要建立一系列单独的固定比率不同年龄降低点。
接下来的问题就出现了,什么是合适的预测方程对于任何给定的人口,如果规范预测方程不存在人口?而存在的肺功能变化记录在“健康”在不同的种族可能反映了不吸烟者,至少在某种程度上,真正的遗传差异在这些人群中,也可能代表环境因素的累积效应,包括童年的因素。出于这个原因,大胆选择使用一组性别预测方程所有科目在所有网站。我们选择美国白种人nhanes iii方程成年人因为他们来自一个由严格的多样化人口进行的一项大型研究注意质量控制。我们观察到类似的发病率估计使用方程来自挪威的Hordaland县呼吸道健康研究20.nhanes iii的方程。
金铂合金研究(拉美项目阻塞性肺部疾病)的调查,在五个拉丁美洲国家进行使用方法类似的大胆的研究中,使用特定站点的预测方程25。粗体,使用当地的预测方程导致患病率估计2 - 3百分比低,平均而言,比基于单一,普遍方程。是否这意味着大胆患病率估计高估了“真正”的估计,或当地方程低估它,我们不能说,但总的来说我们宁愿保持站点的变化,看看它是否可以用其他风险因素来解释。因为我们当地的方程是安装在个人年龄≥40岁,而nhanes iii方程适合成年人年龄≥18岁,前者可能更好地描述加速老化,发生在健康的成年人。同时,我们在预测方程包括症状的人,只要他们不报告诊断疾病,而nhanes iii方程需要个人无症状。因为可以有大差异预测方程基于个人有无主要呼吸道症状26,这可能也有助于解释之间的低患病率估计两种方法。最后一个考虑有关特定场地的使用预测方程,特别是如果可靠规范方程不存在人口,就是由此产生的估计可能是由于有限的样本大小不定。例如,尽管每个站点相对较大的样本大小,可用健康不吸烟者的数量来构建我们的预测方程是非常有限的一些网站由于极高的利率曾经抽烟。
相当大的正在注意FEV的使用1/ FEV6FEV作为替代1/ FVC,尤其是老,不健康的人群来说,实现高质量、可再生的FVC可能有问题27。多项研究表明,FEV1/ FEV6,可靠参考方程存在19,是一种可再生的测量比FEV1/ FVC28,29日,并预测随后的肺功能下降以及FEV1/ FVC30.。我们的结果(表3所示⇑使用FEV)显示1/ FEV6FEV的1/ FVC在我们“LLN (FEV的定义1/ FVC)和FEV1< 80% pred "收益率非常相似的患病率估计,从而进一步支持使用这个替代测量COPD患病率在将来的研究中。一旦一个阻塞性肺疾病诊断,然而,FEV的变化1应该被用来跟踪疾病进展或治疗反应。
最后,我们观察到使用pre-bronchodilator肺量测定法的结果不断膨胀的估计慢性气流阻塞,不管使用的定义,进一步强调了需要使用post-bronchodilator肺量测定法对慢性阻塞性肺病进行分类14。我们发现患病率下降,估计平均∼25%当使用post-bronchodilator肺量测定法通常是与其他报告一致8,10,13。虽然我们认识到,well-assessed,正常pre-bronchodilator肺量测定法具有较高的阴性预测价值即使没有post-bronchodilator测试,它的使用与增加假阳性诊断的更严重的风险。
总之,大胆的研究证实了先前的报道的数据使用固定比率的误分类标准来衡量慢性阻塞性肺病。作为替代,我们建议一个定义基于FEV1/ FVC比率小于LLN, FEV1< pred 80%或低于LLN。这一修改当前黄金阶段2的严重性门槛似乎更好占已知的老化影响不吸烟者的健康。虽然这个新定义可能会错过许多个人有轻度慢性阻塞性肺病,它应该利用临床重大疾病的大多数人,而最小化假阳性诊断的风险。最后,FEV的替换1/ FEV6FEV的1/ FVC在这个定义似乎产生类似的发病率估计,根据以往的报道,可能是一个更可再生的和实用的措施。
感兴趣的语句
语句对高家俊Vollmer和P.L. Enright可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl大胆的行动已经被无限制的教育拨款资助部分的操作中心。详情见在线提供补充材料www.www.qdcxjkg.com
确认
大胆的研究小组希望承认的贡献g .打破(ndd Medizintechnik AG)、苏黎世瑞士)和P.L. Enright(美国亚利桑那州图森市亚利桑那大学的)对他们的援助与肺量测定法在研究培训和质量控制。
脚注
社论评论见527页。本文可以从在线补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年10月30日。
- 接受2009年4月27日。
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