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肿瘤坏死因子(TNF)-α目前被用于自身免疫性关节疾病,包括类风湿性关节炎(RA)和脊椎关节病1,2.广泛使用抗tnf -α治疗(如。依那西普)已经揭示了一系列副作用,包括感染3.和系统性红斑狼疮(SLE)样综合征4.后者在生物学上似乎是基于TNF-α控制的干扰素(IFN)-α稳态的扰动5,并被SLE标记物的血清转化所背叛6.有趣的是,我们阅读了与抗tnf -α药物相关的胸腔积液的发生7.我们遇到一个RA患者服用依那西普,谁发展交替胸腔积液。我们得到的测量结果表明,是狼疮样综合征而不是常见的药物反应导致了这些胸腔积液。
一位50岁的希腊前吸烟者表现为急性发热(39°C),不适和右侧胸膜疼痛。她长期血清RA阳性,3年前(结核菌素皮肤试验为0 mm,胸片阴性时)开始接受25mg皮下依那西普双周治疗。既往血清学检查为:抗核抗体(ANA)和抗双链DNA抗体(ds)阴性,类风湿因子(RF)为35 U·L−1.入院时,右侧游离性胸腔积液(图1a⇓, b和c)、溶血性贫血(红细胞压积30%,间接Coombs试验阳性)、白细胞减少症(4000个细胞·mm−3)和显微镜下血尿(100个红细胞·mm−3,没有石膏)。血清RF和ANA分别为65 U·L−1和1:640分别;结核菌素皮肤试验为12毫米,而胸腔穿刺产生渗出物(pH值7.22;葡萄糖68 mg·dL−1乳酸脱氢酶(LDH) 704 U·L−1,蛋白质4.6 g·dL−1,有核细胞6400个·mm−3, 80%的中性粒细胞,10%的淋巴细胞和10%的嗜酸性粒细胞)符合Light的所有标准。胸膜液腺苷脱氨酶低(22 U·L−1),涂片、培养和细胞学检查均为阴性,而胸腔镜检查因胸膜明显增厚而失败。停用依那西普,开始注射哌拉西林/他唑巴坦和环丙沙星以及口服异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。尽管治疗,发烧和积液持续存在,40天后自行消退。20天后,胸膜炎复发,左侧伴少量心包积液(图1d)⇓胸腔穿刺显示有渗出物(pH 7.42,葡萄糖111 mg·dL−1, LDH为210 u·l−1,蛋白3.3 g·dL−1, 2600个细胞·毫米−3淋巴细胞80%,中性粒细胞20%),低腺苷脱氨酶(21 U·L−1)、阴性涂片、培养及细胞学检查。重复血清学:RF 68u·L−1, ANA 1:1280, anti-dsDNA 9 U·L−1,抗组蛋白抗体3.7 U·L−1.胸水补体减少(C3 28和C4 3.7 mg·dL−1)至血清值(C3 88和C4 14.4 mg·dL−1).
根据发热、溶血性贫血、白细胞减少、镜下血尿、浆膜炎和阳性血清学诊断slelike综合征8以及排除其他诊断。异烟肼诱发的积液被认为是不可能的:第一次积液在患者未服用药物的情况下出现,患者表现出全身症状。低pH值和嗜酸性粒细胞出现在第一次渗出之前没有报道7并被归因于强烈的炎症。0.5 mg·kg剂量−1患者接受了口服泼尼松龙治疗,临床和放射学处理迅速,随访16个月后患者保持良好状态。
我们回顾性检查了患者血清中各种标记物的时间进程(图1g-j⇑).RF采用Rose-Waaler试验,ANA采用间接免疫荧光法,TNF-α和IFN-α采用ELISA法(R&D, Minneapolis, MN, USA)。在胸腔积液的表现中,血清RF的可疑变化与血清ANA的峰值相结合。与健康期间所见不同的是,血清TNF-α可检测到,并且在依那西普停用后下降,这与观察到的接受依那西普治疗的癌症患者血清TNF-α升高一致9.此外,IFN-α存在于血清和第二胸腔积液中,在sle样综合征患者中观察到,但在健康受试者和RA患者中没有5,10.
我们的发现支持了一种扭曲的自身免疫的发病机制,而不是一种常见的药物反应的综合征,这在最近的一项研究中得到了优雅的阐明5.作者在SLE和抗tnf -α治疗的幼年期RA患者中观察到IFN-α调节基因的统一转录激活,但在未治疗的幼年期RA患者或健康志愿者中没有。他们进一步证明,在RA中过表达的TNF-α对浆细胞样树突状细胞扩张和系统性释放IFN-α有抑制作用,而IFN-α是SLE的罪魁祸首。当TNF-α在RA患者中被靶向时,这些数据与sle样综合征的发生直接相关,并且在我们的综合征患者中发现了循环和局部胸膜IFN-α。
无论系统性红斑狼疮样综合征背后的机制是什么,呼吸系统专家需要意识到这种情况的发生,因为现代转化医学中越来越多的生物疾病调节剂的使用预计将产生前所未有的临床遭遇。
支持声明
这项研究由Thorax基金会(希腊雅典)资助。
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