摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征(OSAHS)是影响约2-4%中年人口的常见疾病。这种情况的遗传成分早已被承认,但其遗传基础一直难以阐明。由于缺乏对表型的一致定义,以及环境对其表达的巨大影响,阻碍了确定OSAHS基因型的进展。“中间表型”,如颅面结构,肥胖和上气道控制,已被利用。研究发现多基因多态性与后者以及OSAHS的后遗症,如高血压和胰岛素抵抗增加有关。迄今为止,两次全基因组扫描已经确定了可能对进一步定义中间表型感兴趣的潜在区域。本文着重于人类研究,并对该领域的最新工作进行了更新,包括对遗传研究方法的简短讨论。
系列“阻塞性睡眠呼吸暂停症的遗传和心血管综合征”
R.L. Riha和W.T. McNicholas编辑
本系列中的2号
阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征(OSAHS)影响高达4%的成年人1.其发病机制包括睡眠时上呼吸道阻塞,导致反复呼吸暂停,伴氧饱和度降低和睡眠觉醒。该综合征进一步被定义为日间嗜睡和认知障碍。OSAHS发生于整个生命周期,从新生儿到老年人2.
在成人身上,睡眠无序呼吸(SDB;单独睡眠期间的重复上气道阻塞),在人口中普遍存在。SDB随着年龄的增长而增加,与白天嗜睡或Osahs的其他症状有关。最多20%的人口被认为在任何时候都有SDB3.-5..
Osahs的后遗症包括提高驾驶事故,认知障碍和脑血管和心血管发病率和死亡率的风险。奥沙斯是昼夜高血压的独立危险因素6.那7.流行病学性地被牵连作为中风的危险因素(赔率比(或)1.6),“所有原因”心血管事件(或2.87-3.17)8.那9..因此,它代表了重大的公共卫生问题。威斯康星州睡眠队列研究,通过前瞻性地调查奥沙斯与高血压发展之间的关联,发现SDB伴随着显着增加了高血压的风险10..受呼吸暂停/低尿道指数(AHI)的受试者> 15事件·h-14年内罹患新高血压的风险增加了3倍。许多机制可能介导这种血管病变,包括重复性低氧血症和高碳酸血症,胸腔内压力的改变导致血压升高和循环儿茶酚胺水平升高。越来越多的证据表明,OSAHS有助于代谢综合征的表达、胰岛素抵抗增加和更高的炎症状态。这些OSAHS后遗症的发病机理将在本系列的后续文章中讨论。
奥沙斯的表型复杂性
Osahs的异质性
奥赫斯的关键病理生理特征是在睡眠期间的上气道阻塞的发生,这在醒来期间不会发生。然而,奥赫斯的病理生理学不能被隔离为单独的上气道肌肉功能障碍,而是由于许多相互关联的病理和危险因素的结果。Osahs的最强烈的风险因素是肥胖和老化11.那12..病态肥胖,定义为体重指数(BMI)> 30千克·M-2,在60-90%的奥沙斯患者中存在。中央肥胖,其特征在于高腰/臀部比率或颈周增加,可能与OSAHS相关。但是,并非所有肥胖的受试者打鼾或有SDB13..
Osahs在男性中更常见,奥沙斯的风险在肥胖和绝经后的女性中较高14..OSAHS还与颅面异常有关,其中较瘦的OSAHS患者颌部异常更为重要15..奥萨斯有一个遗传的成员,在那些拥有SDB或综合征本身的家庭成员的人中更为普遍16..
此外,种族和某些先天性条件,如Marfan的综合征,唐氏综合症和皮埃尔·罗宾序列,易于发展奥萨斯的发展,如被动的病症,如仇视症状,甲状腺功能亢进和更年期。
酒精摄入可减少颏舌肌的活动,从而加重OSAHS,从而导致上气道塌陷17..由于镇静使用,睡眠剥夺,烟草使用和睡眠地睡眠也可以发生这种情况的恶化18..由于拥挤或解剖缺陷以及呼吸过敏,降低鼻腔通畅,也可以大大贡献奥沙漠19..总的来说,有人提出,遗传因素调查了人口中奥沙斯的发生的40%的差异,其余部分归因于环境因素20..
必须区分成人和儿童OSAHS。儿科深发展可能影响到高达3%的学龄儿童,其后果与成人非常相似21.-24..儿童奥沙斯最常见的原因与扁桃体和腺样组织的扩大有关,手术切除通常导致显着改善。肥胖的作用在童年时期的奥赫斯有点争议25..此外,先天性颅面异常,以及脑干控制呼吸的异常,如PHOXB突变,会导致睡眠时呼吸问题26..本文将重点关注成年奥萨斯。
奥沙斯的自然历史和进展
尚未进行长期队列研究,看着未经治疗的Osahs的发展和进展。目前,主导范式表明,打鼾个人将进展到开发上呼吸道的增加的抵抗力,最终奥萨斯。但是,除了在几个小型研究之外,没有证据支持这一点,这些研究已经证明了在可变的时间段的变速下的SDB恶化27.那28..也有少数关于OSAHS未经治疗的心血管后果的研究,这些研究表明,SDB越严重,心脑血管疾病的死亡率就越高9..然而,这些研究不受可能的混淆因素,例如与其他治疗和基线心血管疾病严重程度不合规;没有对患者的重复研究进行表明氧去饱和度和SDB是否随着时间的推移而恶化。同样,没有任何研究随访,将小儿患者进入成年期,看看SDB是否改善,治疗后的恢复。目前没有证据表明大多数成人打鼾者在童年或青春期播放。最后,成人奥沙斯的发展和特征也随着正常老化的函数而变化29..该病的病因可能是由于咽旁脂肪垫沉积的改变30.,脑干呼吸控制5 -羟色胺能失调(由于“磨损”)31.和骨骼结构的年龄相关的变化,例如eDENTULIB32..上呼吸道神经肌肉控制的变化在老年人中变得更加重要33.,以及心脑血管疾病背景患病率的增加增加了周期性呼吸的可能性。OSAHS的临床表型也发生了变化。在一定水平的OSAHS中,老年受试者报告白天嗜睡较少34..此外,有假说认为间歇性缺氧时SDB的发展可能导致缺血预处理,这可能是老年人的一种保护机制35..因此,老年人的SDB和Osahs不太可能相当于在中年或年轻时期发展的同一疾病。
奥沙斯的临床生理表型
表型是生活实体的总体外观和宪法36..基因型和环境创造了表现型。基因型、环境和随机变异也有助于表型表达。因此,表型是生物体的任何可检测的特征,由其基因型和环境之间的相互作用决定。表型可塑性,即具有特定基因型的生物体根据环境变化改变其表型的能力,可能适用于OSAHS。因此,一个特定的基因型可能在不同的时间和对不同环境的反应中表现为不同的表型37..
如前所述,Osahs可以在各种情况下发生。为了能够表型Osahs,未来可能的分类可能需要以下考虑:1)生理基础;2)结构基础;3)评估白天嗜睡。
1999年,美国睡眠医学专员的工作队伍发育了最广泛接受的奥赫斯目前使用定义38..OSAHS的严重程度是基于白天嗜睡的严重程度和夜间呼吸监测的严重程度,两者分别进行评级。尽管这是一个非常实用的定义,但当涉及到OSAHS表型时,它并不是特别有用,因为它没有解释年龄或性别相关的变化;此外,不考虑间歇表型。在没有症状的睡眠呼吸障碍谱系人群中,几乎没有规范的数据,而在表型中获得的结果,包括夜间阻塞性事件的数量,高度依赖于用于测量它们的技术。因此,我们假设OSAHS应该被分解成中间表型,然后根据它们对整体表型的相对贡献来评估它们。这些包括颅面形态、肥胖和嗜睡的易感性,以及呼吸和上呼吸道的控制。然而,我们仍然缺乏能够汇集这些因素,然后评估组成部分在生产整体中的相对重要性的模型。在区分OSAHS表型中那些对疾病过程至关重要的变量和那些是偶然现象的变量时,出现了困难。从观察和流行病学研究中可以看出,在某些OSAHS患者中,不同组成部分比其他个体更重要。 The component phenotypes are discussed in the following sections.
颅面形态
这可能是奥赫斯最重要的遗传决定因素之一。与SDB相关的形态学特征包括颅底尺寸更钝,杂骨骨的较差位移,癌症,腺松瘤肥大,较低的面部高度的增加,左右颌骨和短暂的下颌骨32..颅面复合体由若干生长模式相互依赖并密切相关的组成部分组成,其中一个组成部分的生长和形状影响其他组成部分。整个过程是复杂的胚胎发生和进一步生长从童年到成年39..颅面骨骼的生长在整个成年期都在继续,而且有显著的性别二型性。例如,女性在怀孕和其他激素变化的情况下,颅面骨骼的生长会加快;下颌方向和咬合关系在整个生命周期中也会发生变化39..环境机制在决定颅骨骨骼生长中起着重要作用。这些不良习惯包括吸吮拇指和舌头姿势异常、鼻咽疾病、呼吸功能紊乱(如。嘴呼吸),肿瘤,牙齿丧失,营养不良和内分泌病40.因此,环境影响可以显着改变骨架,从而改变表型表达。产后生长,头部形状和面部轮廓也具有可能影响呼吸的某些特征。在审查该领域的目前的知识,发现下颌位置和规模在确定面部对准和倾向于SDB时发挥着最大的作用。然而,看着这种特定中间表型的研究数量非常有限41.那42..参与胚胎复合物的胚胎发生,生长,发育和表达的基因受到非常复杂的基因 - 基因和基因 - 环境影响,其途径尚未完全阐明43..
肥胖
肥胖是OSAHS最常见的危险因素。脂肪沉积可导致鼻咽直径降低,如果显著,可导致胸壁顺应性降低而导致通气不足44..越来越多的证据表明脂肪因子,例如瘦素,可能会影响呼吸中心的调节45..BMI在大型样本尺寸中的遗传性被认为是25%至40%;因此,存在强烈的环境影响46..肥胖的易感性很大程度上是遗传,但其表型表达必须存在有利的环境。食欲和能源支出的调节是复杂的,冗余的途径偏向于体重增加。有关肥胖敏感性基因的信息定期通过人类肥胖基因图更新47.;迄今为止,> 300个标记,基因和染色体区域已与人类肥胖表型相关或连接。在极少数情况下发现只有几种与肥胖相关的单一突变;由于影响功能或基因产物的量而导致其他遗传学兴趣产生。目前也缺乏细胞工作的支持。
睡意
睡眠,作为SDB的一个结果,需要定义OSAHS,但不一定与它相关。有许多例子,个人可能有AHI 100,但否认困倦或损害在白天。每个人对嗜睡的敏感性似乎是不同的。睡眠是由相互依赖的神经元和体液机制调节的48..白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子-α在睡眠激活通路中起重要作用,其他睡眠诱导因子包括IL-10、IL-6、干扰素、IL-2、IL-4、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、集落刺激因子和成纤维细胞生长因子49..这些细胞因子中的许多是脂肪术,并且还涉及启动或繁殖Osahs的后遗症,特别是炎症50..
上航道控制
在睡眠期间,上呼吸道活动的增加导致打鼾和上呼吸道阻塞,进而导致觉醒。唤醒会激活咽部肌肉,恢复呼吸道通畅,使呼吸更加有效。在睡眠时,舌下运动神经元紧张性兴奋的消退导致5 -羟色胺能的中缝髓神经元和去甲肾上腺素能的蓝斑核神经元的放电减少。近年来的分子解剖技术显示5-羟色胺(5HT)2A受体是舌下运动神经元的主要受体亚型51..选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)已经作为一种增加上气道张力的药物疗法进行了试验,但这导致了混合的结果。在清醒状态下,尽管颏舌肌肌电图显示活动增加,但仍出现不完全反应52..直到上气道病理生理学更完全定义,这种中间表型可以在遗传研究方面继续难以难以捉摸。
通气控制
遗传因素已被假定影响呼吸对缺氧和高碳酸血症反应的大小。在同卵双生子中,外周化学受体对缺氧和高氧的反应具有高度的遗传性53..健康的家庭成员对缺氧的呼吸反应也减少。关于OSAHS患者及其家庭成员的高碳酸血症和低氧通气反应已有大量研究,但数量非常少,结果相互矛盾(表1)⇓).呼吸控制问题是否与OSAHS的发病机制有关尚存争议。尽管有几项研究显示了呼吸控制的异常,但这些已经被证明可以通过持续气道正压来逆转;因此,在决定OSAHS时,这些变化可能是次要的,不一定是基因型的主要表现。
Osahs后遗症
重复的上气道阻塞伴随低氧血症和觉醒的增加已被证明会导致心血管、代谢和内分泌功能的破坏(这些后果将在以后的系列文章中进行更详细的讨论)。OSAHS是日间高血压的独立危险因素,并被认为是首次卒中、复发卒中和卒中后死亡的危险因素62..由于SDB的重复低估可能在全身炎症中发挥重要作用,并可增强动脉粥样硬化的发展63..日益增长的证据表明,涉及炎症介质的细胞和分子机制在奥沙伊斯患者中上调64..增加促炎细胞因子产生的遗传倾向也可能加剧这些影响65..
OSAHS也可能有助于代谢综合征的发展。在OSAHS人群中,高细胞运动血症、高瘦素血症、胰岛素抵抗、高血压和内脏肥胖的发生率异常高66..当控制肥胖时,Osahs仍被证明与Hypercytokina血症,高瘦素水平,胰岛素抵抗和高血压高度显着相关67..在OSAHS中,将可能的遗传内衬看起来有点容易,这可能在将来可能是有用的,以监测奥沙斯的可变性并预测对治疗的反应。
osahs动物模型
动物模型是否准确地反映了人类疾病的过程是有争议的;它们当然不能复制人类疾病的表型复杂性。确定疾病过程中涉及的一两个关键异常,然后在控制条件下在动物模型中复制它们,似乎是理想的方法,特别是在探索生物机制和以确定的方式测试新化合物时68..OSAHS动物模型难以建立。已知各种犬种会发展SDB,英国牛头犬已被用于许多上呼吸道控制的研究。利用近交系小鼠和大鼠探索通气和上气道控制的途径,并在肥胖Zucker大鼠中探索瘦素抵抗和肥胖的影响69..然而,在对各种趋化因子和激素的反应中,可以有明显的物种间变异性。例如,在狗和大鼠之间使用利坦色林(5HT2A, 2C和7受体拮抗剂)的5 -羟色胺受体拮抗剂的例子中显示了相反的效果。一项使用正常呼吸的成年大鼠的研究表明,利坦瑟林的使用增加了膈肌和舌下的活动70,同时在奥海斯的英国斗牛岛模型中管理相同的药物,同时通过同时的氧气血红蛋白去饱和和上气道塌陷,导致上气道扩张器肌肉的活动减少71..倾向于假设通过发现Osahs的动物模型中的东西,所以对人类Osahs发现了相关的相关性,这应该防范。
当前的遗传方法及其限制
研究设计中的两种一般方法已被用于探索人类疾病的遗传成分:联系研究和关联研究。
联系研究主要用于单基因障碍的研究;它们在整个基因组中检测到遗传标记,这在表型效果方面并不一定在功能上显着,并且它们使用延长的家庭。基因组 - 宽联动研究利用复杂的统计技术,其具有遗传基因座的关联强度与报告作为赔率(LOD)得分的对数。在连杆分析中,考虑LOD评分> 3表示显着的联系(表型轨迹和推定的遗传标记具有<1 / 1,000没有链接的可能性)。2和3之间的分数被认为是“暗示”的联动,分数<2不是暗示联系72..遗传连锁和定位克隆方法在识别涉及多基因疾病的基因方面还不太成功。一种可能提高成功率的策略方法包括初步检测与数量性状位点的连接,完善染色体定位或精细定位,然后定位克隆相关基因,并检测有助于性状表型的遗传多态性73..
协会研究用于鉴定参与多种子疾病的基因;它们确定与正在研究的生物相关性的候选基因中的多态性基因型和使用病例和适当匹配的对照(通常是无关的)。基因型或表型与疾病的关联是统计发现不一定反映遗传结合73..协会研究目前可能在奥沙斯更有用,但只有他们被充分设计和动力。可以通过使用可用的DNA序列变异的常见模式来改进候选基因研究(HAPMAP项目)74.,使间接关联方法易于适用和更具成本效益。在这种方法中,“标签”单核苷酸多态性(SNP)用于鉴定独特的单倍型。人类基因组项目已成为SNP地图,这是一个200,000-600,000 SNP的高密度图,以及包含180万SNP的数据库74..SNP定位和高通量SNP基因分型平台的发展使得考虑全基因组关联研究变得越来越可行。研究设计的病例对照方法的优点是既增加了复杂疾病关联分析的统计效率,又对可能涉及的表型、组织、基因和蛋白质有生物学理解73..然而,与病例对照研究设计相关的许多问题必须解决,包括:候选基因和SNP的选择;招聘方法;控制匹配;研究对象的数量(特别是权力方面)73..基因表达研究也可用于鉴定基因和OSAHs之间的关联。与正常对照表达的水平相比,通过正常对照表达的MRNA水平分析可以鉴定疾病的遗传因子和其后果的二次分子因素。这种方法也可能导致识别先前未知的病理生理途径。固有的困难在于将哪些组织定位为样品进行mRNA或蛋白质表达和调查结果的解释。所有研究中的复制和仔细的后续行动都是必不可少的,特别是在奥沙斯等疾病的背景下,其中表型表达的异质性(包括表观现象,如父母印记,疾病波动和性别效应,遗产模式模式的复杂性并且表型的错误分类可以导致可疑的联系75..在同一人口或独立群体中随后的队列中的独立复制对于在寻找方面的完全信心是必要的。在这种背景下的统计考虑也非常重要。不同人群中一致的复制是因果关系的强烈证据,但缺乏复制并不一定意味着缺乏因果关系。研究的大量SNP可能对常见疾病风险有真正但适度的影响,但研究受到了动力,导致虚假否定报告76..由Polotsky和O'Donnell提供了对睡眠无序呼吸的基因组和蛋白质组方面的详细讨论77..
osahs的病因和后遗症的遗传学方面
迄今为止,在SDB中进行了两次全基因组扫描。帕尔默等等。78.在包含349个科目的66名欧洲百分比中对Osahs和Obesity进行了9厘米的基因组扫描。奥沙斯在使用过夜的单独使用过夜的呼吸呼吸测量的基础上是表型的,使用便携式监视器(Edentec Model 3711数字记录仪; Nellcor,Eden Prairie,Mn,USA)。合并DNA,对AHI和BMI的OSAH相关定量表型进行多点差异组分连杆分析。分析鉴定了染色体1P(LOD评分1.39),2P(LOD 1.64),12P(LOD 1.43)和19P(LOD 1.40)的候选区域,用于与AHI连接。BMI与以下地区相关联:染色体2P(LOD 3.08),7P(LOD 2.53)和12P(LOD 3.41)。进一步的统计学建模表明,除了染色体2P(调整LOD评分1.33)和19P(调节的LOD 1.45)的区域外,除了对BMI进行调整后,除去了对AHI的迹象。当调节BMI键的AHI时,LOD分数大致减半。
进一步的9cm全基因组扫描在59个非洲裔美国队群中以上述相同的方式进行。分析染色体8Q上的联动(LOD 1.29)79..BMI与4q (lod2.63)和8q (lod2.56)染色体相关。调整AHI大大降低了与BMI的联系反之亦然.
LOD得分<2在大多数情况下并不暗示连锁,特别是在样本量适中、缺少样本显著性阈值和使用数量性状的情况下。对这些研究结果的解释必须非常谨慎。
相比之下,对OSAHS进行了大量的候选基因研究,使用了不同的综合征定义和不同的人群。迄今为止,没有任何研究的结果得到一致的复制,而且大多数研究也不能幸免于动力不足、控制不善和表型非常差的批评。表2对它们进行了总结⇓.
有前进的道路吗?
尽管在古代摩托车参考奥拉斯,但奥沙斯首先在20世纪全面地描述和认可,在过去30年的最后30岁的情况下开发和精致有效。然而,该疾病的定义仍然在19世纪植根于19世纪,未能认识到其表型复杂性和对其共同的生理和细胞异常之间的病理生理学联系。目前,Osahs无挑战了明确的表型定义,使任何与虚无主义进行流行病学和遗传研究的任何方法。然而,如果存在任何进展,则必须使用标准化方法充分解决疾病的复杂性。这对评估患病率,对心血管和代谢状况的严重影响以及患有这种情况的不同种群的治疗的长期有效性具有重大影响。实现这一目标的一种方法是使用诸如集群分析的方法来将所有不同尺寸的所有变量与疾病过程中的所有不同尺寸相关联101.和系统遗传学102..根据对奥沙斯真正性质的增加,应考虑新的条件模型。可以利用各种数学系统来基于非线性建模和混沌理论进行这些分析。奥沙斯和SDB在同一疾病谱上有不可识别的范式仍然存在于同样的疾病谱中,仍然没有挑战> 30年:没有证据表明,打鼾将发展为SDB,然后发展到Osahs。
进一步调查应进一步调查Osahs表型在整个生命中是否静止,或者是否随时间和不同的环境条件发生变化。目前,我们仅限于在一定时间的表型研究表型,一般在呼吁临床关注时。纵向研究,首先识别童年的奥沙斯的人,其次遵守他们的成年生命中的SDB确定的那些人,可以有助于澄清这个问题。例如,潜在的基因型可能存在很大的差异,例如通过无症状的SDB进展到患年龄的人,以及发展症状并需要治疗的人。可能会发现我们正在处理一系列疾病,该疾病表现为在个体生命中的特定时间点的单一表型,而不是单一疾病(基因型)。需要进一步研究,以确定用于定义表型的最佳变量,包括AHI的年龄和性与性关系。
还应支付注意,研究本文中讨论的中间表型。已经,创新的方法已经进行了更好的表型,以更好地表型与奥沙斯的发展最相关的颅面因素(P.a.Cistulli,皇家北岸医院,悉尼大学,悉尼,澳大利亚;个人沟通)。
结论
阻塞性睡眠呼吸暂停/低呼吸暂停综合征似乎是一种复杂的多基因疾病。这是可能的,许多中间表现型在不同的维度相互作用,以产生一个单一的表现型在给定的时间点。环境影响的程度难以衡量,但可能相当大。阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征基因型的确定进展受到表型定义缺乏一致性的影响。目前,我们似乎在单一时间点上的表型研究受到了限制,我们目前所拥有的工具也非常生硬。
兴趣表
没有宣布。
致谢
作者感谢S. Rafferty(爱丁堡大学,爱丁堡,英国)在这份手稿的准备过程中给予的所有帮助。
脚注
上一篇文章在本系列:1号:Macleod Ak,Liewald DCM,McGilchrist MM,Morris AD,Kerr Sm,Porteous DJ。遗传生物库研究的一些原则和实践。欧元和J2009;33:419-425。
- 已收到2008年10月6日。
- 公认2008年11月17日。
- ©ERS期刊有限公司