抽象
肺动脉高压(PH)可变得复杂特发性肺纤维化(IPF),但PH在IPF流行率仍然不确定。本文作者试图描述IPF PH的患病率。
为美国(1995年1月至2004年6月)的肺移植注册表进行了分析和IPF患者谁经历了右心脏导管插入术(RHC)进行了鉴定。PH定义为平均肺动脉压(P̄PA) ≥25 mmHg and severe PH as aP̄PA>40 mmHg. Independent factors associated with PH were determined.
在3,457名表列人士中,有2,525人(73.0%)曾接受过强制健康检查。46.1%的受试者受PH影响;与PH值从轻到中独立相关的变量如下:氧气需求、肺毛细血管楔压(P物理化学加工)和用力呼气量一秒(FEV1)。与严重PH的独立因素包括如下:二氧化碳张力,年龄,FEV1,P物理化学加工对氧气和种族的需求。对受试者进行敏感性分析P物理化学加工<15 mmHg did not appreciably alter the present findings.
肺动脉高压是特发性肺纤维化患者等待肺移植常见,但在平均肺动脉压的升高是适中的。肺容量本身并不能解释的肺动脉高压。鉴于肺动脉高血压的患病率及其与替代性标志的生活质量(关系如。日常生活活动),未来的治疗试验可能是有必要的。
特发性肺纤维化(IPF)是与进行实质纤维化相关的病因不明的疾病1。IPF患者面部实质性的发病率和死亡率,并报告大大受损的生活质量2。肺移植(LT)是唯一可能提高IPF生存率的干预方法3。
肺动脉高压(PH)正在演变为能够在结果慢性肺疾病有不利影响的重要因素。在先进的慢性阻塞性肺病(COPD),治疗冲着控制肺动脉压力已被推荐4。在纤维化肺病更类似于IPF,如结节病,继发性PH是常见的,是用于早期死亡的标志物五,6。
很少有人知道关于IPF PH。流行病学,一些回顾性分析表明,PH在IPF可能会频繁7-9。说明PH和IPF,Ghofrani新兴兴趣et al。10研究了西地那非对肺纤维化患者肺血流动力学的影响,并得出结论:西地那非引起肺血管扩张和改善气体交换。其他人也探索了IPF中与PH相关的吸入剂11。
与用于治疗PH较新的选项的出现,再加上缺乏有效的治疗IPF,靶向PH出现吸引力。然而,研究干预之前定义这个过程的发生率和程度是很重要的。随着关于在IPF PH相关的患病率和临床因素改善的信息,医生可以更好地确定谁对PH评估,研究人员可以设计出更合适的临床试验。因此,探索IPF PH的频率,本作者回顾性分析美国LT注册表。具体目标是描述在IPF PH的患病率,以评估PH的严重程度在这一人群中,并确定与PH相关的临床变量。
方法
主题
通过检查由器官共享联合网络(UNOS)和器官获取和移植网络(OPTN)维护的LT登记处,确定PH和IPF患者。所有在1995年1月至2004年6月间被列为IPF LT的成人受试者都被包括在内。IPF的诊断是基于转诊移植中心的报告。诊断IPF不需要手术肺活检,并且考虑到所涵盖的时间段,在最近关于IPF临床诊断的共识声明形成之前,许多患者被列出。提议的LT的类型并不影响参加本研究队列的资格。由于研究的重点是PH值,患者被要求接受右心导管(RHC)作为其移植评估的一部分。未进行RHC的受试者被排除在外。没有额外的排除标准。
端点
PH的存在表示的主要终点,而严重PH充当次要终点。PH定义为平均肺动脉压(P̄PA) ≥25 mmHg and severe PH as aP̄PA>40 mmHg.
研究的共同变元
记录了有关人口统计学和肺功能测试的信息。一秒内用力呼气量(FEV)1)与用力肺活量(FVC)由感兴趣的肺功能措施。UNOS关于肺的一氧化碳扩散能力不能保持数据(dL,CO)并没有开始收集FEV1/ 1999年以前的FVC比率;因此,不可能包括这些变量。二氧化碳分压(PCO2)和氧气的需求也明显。For functional status, the patient's ability to walk >45 m in 6 min and the degree of assistance they required with activities of daily living (ADLs) were gauged. Although an exact distance walked would be preferred for the 6-min walk test, UNOS only records whether the patient had the ability to walk for 45 m. For comorbid diseases, the presence of hypertension, COPD and diabetes were focused on. COPD was defined based on the reports of referring centres and not based on UNOS-calculated FEV1/ FVC比率。关于肺毛细血管楔压信息(P物理化学加工)和心脏指数还收集。对于每个变量,模型输入反映可在上市的时间信息。
敏感性分析
由于潜在的隐蔽性左心室心脏病和努力控制可能的升高P物理化学加工直接导致了海拔的升高P̄PA,对患者亚组进行敏感性分析P物理化学加工< 15毫米汞柱。换句话说,海拔P̄PA在这个亚组更适当地表示孤立PH。
统计
最初进行了单变量分析。使用卡方检验来比较分类变量。连续变量遵循非正态分布,因此,使用Wilcoxon检验进行比较。所有检验均为双尾检验,假设p值<0.05表示有统计学意义。
所有显著性因素均在≤0.10水平进行单变量分析进入模型。采用了一种向后逐步的方法。候选变量被逐步删除,如果p>0.10。Co-linearity评估通过相关矩阵。拟合模型的优度采用Hosmer-Lemeshow统计评估。作者还报道95%可信区间(CI)围绕比值比(OR)。
结果
在9.5年的研究期间,3,457人被列入为IPF进行肝移植。最终的队列由2525名(73.0%)有RHC数据的受试者组成。在人口统计学特征、肺生理测量或共病评估方面,那些接受了RHC的人与那些没有接受RHC的人并没有系统的不同。接受RHC的研究人群的平均年龄为53.4±8.7岁,其中61.4%为男性。未行RHC的患者平均年龄为54.8±6.3岁,其中63.3%为男性。RHC和非RHC群体的平均FVC都为~ 50%。据报道,在所有这些患者中,有近10%的人患有糖尿病,无论他们是否进行了RHC检查。PH是常见的,46.1%的IPF患者被列为ltiP̄PAmeasured 34.2±9.9 mmHg. Nearly one in 10 subjects had severe PH.
PH值者
无PH和非严重PH的比较在表1中突出显示⇓。将无酸碱度的人士与酸碱度为轻度及中度的人士作比较(P̄PA结果显示,这些人群在性别分布上具有可比性,而PH值轻度升高的人群则略年轻一些。PH在非裔美国人中更为常见。PH值受试者在ADLs方面需要更多的帮助。慢性阻塞性肺病在PH队列中比正常人高1.31倍(95% CI 1.03-1.67)。高血压在PH患者中也更常见,而在PH患者中糖尿病的发生率有增加的趋势。皮质类固醇在所有受试者中都很常见。
该PCO2是略高,而FVC稍微在PH受试者低。然而,FEV1在与PH者较低(50.0±16.5与52.7±16.5%的预测,P <0.0001)。类似地,与PH的个体需要更多的补充氧气(2.3±1.9 与2.9±2.1 L·分钟-1,P <0.0001)。Furthermore, those with PH in IPF were nearly 80% more likely (OR 1.78, 95% CI 1.50–2.11, p<0.0001) to require >3 L·min-1的氧气。的侵入性血液动力学监测结果表明,心脏指数是那些具有和不具有PH之间等效,虽然P物理化学加工是在PH队列更高。
In multivariate analysis (table 2⇓),几个变量与ph的存在独立相关P物理化学加工和FEV1和...相关P̄PA。那些需要氧的患者明显更有可能伴有PH值(或1.22,95% CI 1.14-1.30, p<0.001)。同样,一个更高的P物理化学加工增加了PH值存在的可能性。FVC和心脏指数均与PH值无相关性。
重度肺动脉
正常者之间的比较P̄PA重度PH值及患者也见表1⇑。的许多差异的分析与长程PH受试者之间的比较指出那些缺乏PH值和严重博士为例,需要的援助与ADLs或住进医院清单时经常是更常见的严重的高血压博士注意到患者的严重博士是关于种族再次与博士近20%的严重的PH值组的非裔美国人与只有9%的非PH人口(OR 2.37,95%CI 1.63-3.46,p <0.001)。在生理方面,FVC无法从正常者隔离治疗重症PHP̄PA事实上,在病情较差的人群中,数值更高P̄PA值。该FEV1没有区别作为一个功能P̄PA。有趣的是,虽然PCO2在轻度和中度升高的人群中P̄PA与那些与正常相比P̄PA值,PCO2在重度PH患者中最低。
Multivariate analysis (table 3⇓)确定几个独立变量与严重博士与PH值者群体目前的观察,它是指出,种族与博士特别严重的存在显著相关,非裔美国人的两倍有严重的PH值与白种人相比(或1.93,95%可信区间1.02 - -3.66,p = 0.043)。补充氧的需要也确定了受试者更有可能有严重的高海拔P̄PA。关于侵入性血流动力学,P物理化学加工仍然是诊断严重PH的重要因素,而心脏性能似乎与严重PH、年龄、PCO2和FEV1独立与严重PH的存在相关联。
敏感性分析
出整个人口的约18%有一位P物理化学加工> 15。排除患有P物理化学加工>15,用于识别与PH相关的独立因素的logistic回归的结果与在整个PH群体中观察到的结果有所不同。表4⇓表示与轻度到中度PH值相关的变量,与升高无关P物理化学加工。如在PH,氧的使用,FEV的整体分析看出1和P物理化学加工此外,ADLs辅助治疗的需要和高血压的存在现在似乎与轻度到中度的ph相关⇓揭示从多变量分析重症者的调查结果,隔离P̄PA升高。与一起低龄PCO2是“保护”。一般地,独立地被严重PH相关的因素也有严重,分离PH相关。例如,非裔美国人再次面临有严重的PH的近两倍的概率增加。除了在严重PH的整体分析指出变量,与ADL的低6分钟步行距离和需要援助另外用严重,分离PH的存在相关联。
讨论
这项大型的回顾性分析显示,PH值在IPF候诊患者中很常见。尽管这些患者中PH值约为45%,但严重的PH值相对少见。多变量分析表明,几个变量与PH和重度PH独立相关,但只有三个因素,即FEV1,需要补充氧气和升高P物理化学加工,始终如一地与相关联的PH跨越不同严重程度的存在。在谁满足隔离PH定义人的敏感性分析(如。提高的P̄PA和P物理化学加工< 15毫米汞柱),FEV1,需要ADLs方面的帮助,P物理化学加工和氧气的使用似乎与所有程度的这一点。
一些早期的分析衡量PH的IPF的流行。国王et al。7发现那些与IPF的20%有PH的证据。然而,PH的存在仅由胸片评估7。在25人,阿加瓦尔的研究et al。12确定36%有PH;然而,这些作者12仅依赖超声心动图,可能会高估或低估间质性肺病患者的肺动脉压13。在一个较大的分析也依靠超声心动图,Nadrouset al。8得出的结论是在PH先进IPF,那是共同它同时具有较低的相关性dL,CO和较低的静息动脉氧张力8。通过Nadrous研究et al。8在该被限制了有作为唯一的136(28%)为实质性选择偏倚的电位出的患者487与IPF不得不经历超声心动图8。最后,依靠RHC, Lettieriet al。9注意的是,pH在约三分之一患有IPF的人的记录9。此外,这些作者证明,即使是中等的海拔高度P̄PA(>25 mmHg)与死亡率增加相关9。
本分析证实了这些早期报告的结论,并清楚地表明,PH为IPF的常见并发症。更重要的是,目前的研究建立在这些努力,因为它代表了RHC在IPF最大的经验。其结果是,本文中使用的更大的样本大小允许更可靠,以PH的IPF中的患病率的估计。此外,由于只有RHC是依靠,的估计P̄PA可能比单纯的超声心动图更准确。此外,所有之前的研究都代表了单一中心的经验。由于UNOS和OPTN是美国所有LTs的注册中心,因此可以吸引在多个中心就诊的患者。
在病理生理上,与PH存在独立相关的因素提示了IPF中PH的进化机制。低FEV之间的相关性1而PH值则表明,叠加的气流限制可能会加速该区的潜在升高P̄PA。此外,异常PCO2可能意味着潜在的气体交换异常增加了博士学位的风险。然而,对于这两个因素,观察到的统计关系可能没有临床意义;各层间这些变量平均值的差异P̄PA值很小(如。FEV差2%1因此,任何相关性都可能是推测性的,而不是因果关系。因此,在IPF中,可能有其他升高的原因P̄PA值存在。在COPD探索机制,PH当其它研究也得出了类似的结论。Chaouatet al。14重症慢性阻塞性肺病和PH人士进行了广泛的评估。其数据表明,比COPD的程度等因素本身有助于P̄PA增加14。对于慢性阻塞性肺病患者并发IPF和肺气肿可能处于PH特别风险增加。例如,COTTINet al。15虽然在本研究中没有发现COPD和PH之间的独立联系,但FEV之间的联系1和PH表明,患者的两个条件可能是在为PH高风险。
以下三个因素与压力升高范围内的PH值相关:FEV1,需要补充氧气和P物理化学加工。在队列中没有升高P物理化学加工, ADLs的协助也显得很重要。ADLs和PH之间的相互作用可能强调了与PH相关的发病率负担。换句话说,不能执行ADLs并不导致PH,而是反映了PH对患者表现状态的负担2。
多个潜在因素可以解释需要补充氧气和PH之间的关联。这可能表明慢性肺血管收缩的影响由于肺泡缺氧,慢性虽然肺泡缺氧性肺血管收缩之间的连接没有被最终证实。这也可能表示,由于关于使用补充氧气,这些患者可能只是更容易有规定为肺心病底层的结果氧法规。相反地,PH可能引起低氧血症由于同时具有低心输出量和低中央静脉氧饱和度,具有增加的肺血管分流或低通气/灌注率区域的灌注沿。
之间的相互作用P物理化学加工和PH似乎变得更复杂。这两者之间的相关性表明,左心室(LV)功能障碍一些组分在IPF有助于PH。然而,目前的数据的几个方面揭示了更细致的问题可能会涉及。首先,有CI和PH之间没有独立的关系。如果LV功能障碍到PH贡献,人们会预测,CI是在那些与PH低。其次,尽管PH之间的关联和P物理化学加工,平均P物理化学加工S IN人口是,尽管如此,在正常范围内。第三,之间的梯度P̄PA和平均P物理化学加工在这个人群中,这个比例要高于一个人的预期,如果这个过程代表被动拥堵的话。这种不一致强调,除了纯左室功能障碍外,其他一些过程肯定也对ph有贡献。同样,由于分析的人群相对选择,这些受试者被认为是肝移植的候选人,明显的充血性心力衰竭不太可能出现。本研究中使用的符合分离PH标准的患者的敏感性分析表明,两者之间存在持续的关系P̄PA和P物理化学加工。鉴于此,按照设计,这些人都没有的高程P物理化学加工,海拔在P̄PA不能归因于被动充血或隐匿性左室功能障碍。
有人可能会假设,逐步实质破坏将导致PH的IPF。然而,在本研究中,FVC和PH之间的强相关性,没有观察到。类似地,所述两个其他研究明确地探索FVC和PH,那些由Nadrous之间的关系et al。8和Lettieriet al。9同样,在肺纤维化的PH生理分析中,也没有报告FVC和PH呈正相关et al。16没注意PH和FVC之间的相关性。这些结果,从目前的研究数据一起,意味着比FVC递减等问题导致PH。或者,本研究未能检测FVC和PH之间的相互作用可能反映了许多受试者已经有了先进IPF低FVC。然而,这是值得怀疑的,因为平均FVC和周围跨越所有研究三个群体的FVCS SD两者(正常,轻度至中度PH和严重PH)相似。
非裔美国人面临着更大的可能性遭受严重的PH。这一观察是令人不安的,因为先前的分析指出PH预示着IPF更坏的结果。严重的P̄PA海拔和种族可能反映疾病的自然史在以后的复诊。然而,民族独立仍然坚决严重PH有关(不论P物理化学加工)在控制了其他传统的疾病严重程度和IPF的性能状态的标志后,反对这一结论。在获得治疗方面的差异可能在某种程度上也促成了这一发现,这表明临床医生必须努力确保在治疗非裔美国人IPF患者时不存在某种形式的隐性歧视。另外,血管生物学的差异也有助于解释这一发现。例如,据报道,与白种人相比,非洲裔美国人对治疗心力衰竭时使用的某些血管扩张剂的反应有所不同17。下一步的研究是必要探讨这一观察的意义和原因。
本研究有一些局限性。回顾性设计暴露了分析偏差。然而,与在处理IPF,在UNOS PH其他报告生成的数据/ OPTN注册表代表在上市同时收集的数据。因此,记忆偏差和编码偏见是不可能的。此外,一些对LT上市IPF患者可能没有IPF,但间质性肺疾病的一些其他形式。然而,人口分布情况表明,这不太可能,因为队列酷似IPF患者的一般组成。信息还缺少某些变量,本来是可以的兴趣,比如dL,CO。因此,对补充氧的需要和PH值之间的关系的注意可能只是表明,补充氧的需要是较低PH值的替代dL,CO。最后,只研究了那些实际被列入肝移植名单的病人。没有关于未进行肝移植评估的潜在受试者的信息;这限制了目前结论的普遍性。如果队列包括较晚期IPF患者,则可能检测到肺功能和ph之间的相关性。尽管存在这些考虑,本研究仍是使用RHC治疗IPF的最大规模的研究。
综上所述,肺动脉高压在特发性肺纤维化中较为常见。特发性肺纤维化患者肺动脉高压的程度一般为轻至中度,在列入肺移植时很少有患者出现严重肺动脉高压。几个临床变量与肺动脉高压的存在相关。鉴于特发性肺纤维化患者普遍存在肺动脉高压,且该病缺乏高效的治疗方法,针对特发性肺纤维化患者控制平均肺动脉压的药物进行临床试验似乎是有必要的。
- 收到了2006年8月16日。
- 公认2007年6月25日。
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