摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者频繁加重表现为稳定状态气道炎症增加。噻托溴铵已被证明可降低急性发作频率,但其对气道炎症的影响尚不清楚。本研究的目的是探讨噻托溴铵对痰炎症标志物和加重频率的影响。
患者(n = 142)随机接受噻托溴铵或安慰剂,除了他们通常的药物治疗1年。用ELISA法测定痰液和血清细胞因子,用症状日记计算加重频率。
有痰白细胞介素(IL)-6或髓过氧化物酶的基团之间的曲线下的区域没有差别,但痰IL-8水平的噻托溴铵臂增大。有血清IL-6或C反应蛋白水平的开始和研究结束之间没有差异。噻托溴铵与加重频率的52%的减少相关联(1.17与2.46 exacterbations·Yr−1).在噻托溴铵组中,43%的患者至少经历过一次病情加重,而安慰剂组为64%。与安慰剂相比,总加重天数减少(17.3天与34.5天)。
噻托溴铵可降低慢性阻塞性肺疾病的加重频率,但这种效果似乎不是由于气道或全身炎症的减少。
慢性阻塞性肺病(COPD)是气道的炎症性疾病,导致呼吸功能的渐进不可逆下降。COPD患者经历急性加重特点是症状加重,恶化,肺功能和增加气道炎症1,2.加重是发病率和死亡率的一个主要原因,对慢性阻塞性肺病的治疗具有重要的资源影响3.,4.
患有更频繁的恶化的患者报告了更糟糕的生活质量,更有可能成为家庭行时,表现出增加的死亡率3.,5,6.频繁的恶化与肺功能的更快下降有关,已经证明,更频繁的恶化患者在稳定状态下表现出气道炎症增加7,8.因此,减少加剧频率显然是对COPD管理的重要目标。
噻托溴铵是一种每日一次的吸入抗胆碱能支气管扩张剂。长期研究表明,一秒用力呼气量(FEV)有所改善1)、强迫肺活量(FVC)、肺容积、与健康相关的生活质量和运动能力9- - - - - -13.此外,以前的研究报告了恶化频率的减少9- - - - - -11.最近的前瞻性多中心研究显示,与安慰剂相比,噻托溴铵首次加重的时间增加,以及加重频率、住院和医疗利用的减少14,15;然而,这种缓解恶化的机制尚不清楚。
有研究表明,乙酰胆碱增加了COPD中中性粒细胞的趋化活性,并且这种作用被减弱在体外通过噻托溴铵,从而提供了可能的抗炎作用机制16,17.气道炎症与加重频率有密切关系,可以推测稳定状态气道炎症的减少会导致加重频率的减少。
目前有一些关于COPD治疗对气道炎症影响的短期研究18- - - - - -21.本作者假设Tiotropium可能会降低气道炎症,这将导致加剧频率的降低。因此,目前试验的目的是研究吸入的噻托尼亚毒液对ACPD中的气道和全身性炎症标志物的影响,在1 yr随机安慰剂对照研究中。利用基于症状的日记卡研究了噻托溴铵对加油频率的影响。本研究的结果以前以摘要的形式呈现22,23.
方法
研究设计
本研究是一项为期1年、单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验,评估噻托溴铵对痰炎症标志物和急性加重频率的影响。该研究获得了东伦敦和城市研究伦理委员会(伦敦,英国)的伦理批准,该研究在ClinicalTrials.gov上注册(NCT00405236)24所有患者均给予书面知情同意。主要终点为痰液中白细胞介素(IL)-6的浓度。次要终点包括痰中IL-8和髓过氧化物酶(MPO)水平、血清IL-6和c反应蛋白(CRP)水平、痰中细菌定植、FEV1频率和恶化。
患者选择
年龄≥40岁,诊断为COPD (FEV1<80%的预测值和FEV1/FVC <70%)和至少10包/年吸烟史从伦敦胸科医院(London, UK)的初级保健或门诊部招募。有哮喘或特应性疾病病史的患者,以及接受长期氧疗或有其他临床显著疾病的患者均被排除在外。在研究过程中不允许使用研究药物以外的抗胆碱能药物。
研究协议
受试者随机分配到18 μg噻托溴铵q.d。或安慰剂通过HandiHaler装置(勃林格殷格翰,布拉克内尔,英国)。为患者提供日记卡,记录每日症状、早晨高峰流量和用药依从性,并采集基线痰液和血液样本。
患者在随机分组后的第4、16、32和52周进行观察。进行肺活量测定,获得痰标本并检查日记。此外,在第32周和第52周,收集血清样本,并询问患者痰产量的任何变化。
实验室分析
患者提供自发或诱导痰样本如前所述25.以下的处理,痰IL-6,IL-8和MPO和血清IL-6和CRP通过ELISA定量。痰样品的一部分进行定量和定性的细菌分析26,27.在线数据补充提供了这些分析的进一步细节。
急性加重
患者被要求在日记中使用一个字母注释系统记录任何高于正常稳定状态的呼吸症状的增加。病情加重的诊断是基于东伦敦慢性阻塞性肺病研究组(London, UK)先前验证的症状标准。1,5,7.一种加剧被定义为连续≥2天的存在,随着任何两个主要症状(呼吸困难,痰紫和痰体积)或在一个主要和一个轻微症状(喘息,喉咙痛,咳嗽和症状的症状中的增加普通感冒)。
统计数据
使用全部分析数据集(所有随机治疗的疗效数据患者)进行分析,使用ANCOVA在上一年(<3或≥3个加剧)上调整吸烟状态和加剧历史,记录在招聘中。对于痰标记,对每个患者计算曲线(AUC)下的区域,通过插值或前面进行的最后一次观察替换的缺失数据。该模型还包括基线炎症标志物水平作为协变量。IL-6和MPO的AUC是歪斜的,因此是数量的10改变了。对于肺功能,比较研究开始和结束时的变化。选择使用AUCs进行预先指定的数据分析,是因为它能够估计噻托溴铵在1年期间对痰液和血清细胞因子的总影响,而不是在单个时间点的影响28.另外,还使用横截面回归模型进行了分析。第4周和第16周未采集全身炎症标志物;因此,从基线到最终样本的变化采用Wilcoxon符号秩检验进行比较。
噻托溴铵对个体年速率的影响(加重次数乘以用药365天)采用Wilcoxon检验。使用log-rank检验检查下一次恶化的时间差异。
加重恢复时间计算为峰值流量在加重后返回到基线的3天移动平均时间,即加重开始前14-8天的平均时间。
结果
图1⇓该研究显示了237名COPD患者的试验概况,其中142人是随机分组的(69人使用噻托溴铵,73人使用安慰剂)。两个治疗组匹配良好(表1)⇓);99例患者病情加重史<3次·年−1(41名非吸烟者和58名当前吸烟者)和43名患者>3恶化·年−1(18名非吸烟者和25名吸烟者;p = 0.960,卡方检验)。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/30/3/472/F1.medium.gif)
研究中剩余患者的概况。#:所有随机分组的患者接受至少一剂研究治疗。
痰和血清炎症标志物
在研究中,91、57、70、78和67%服用噻托溴铵的患者和90、60、66、62和63%服用安慰剂的患者在基线、1、3、6和12个月时分别产生了痰标本。图2⇓显示痰液炎症标志物的AUC分析结果。表2⇓显示日志中没有差异10-transformed AUC sputum IL-6 level in patients on tiotropium from that in those on placebo after adjustment for baseline values, exacerbation frequency and smoking status (p = 0.324). The AUC for sputum IL-8 level was 15.4% higher (p = 0.043) in patients on tiotropium than in those on placebo. In the analysis of sputum IL-8 level, smokers showed significantly higher AUCs (p = 0.029). There were no significant differences in sputum MPO levels in patients on tiotropium compared with placebo (p = 0.079). Inclusion in the analysis of whether the patients were taking inhaled steroids did not alter the findings. There was still no effect of tiotropium on sputum IL-6 level (p = 0.327) or sputum MPO level (p = 0.082). The AUC for sputum IL-8 level remained higher in patients on tiotropium (p = 0.047).
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/30/3/472/F2.medium.gif)
曲线下面积痰炎症标记物(的AUC):1)白细胞介素(IL)-6;B)IL-8;和c)髓过氧化物酶(MPO)。为的AUC IL-6和MPO是日志10改变了。数据以平均值±表示扫描电镜.#: p = 0.324;¶: p = 0.079;+: p = 0.043与安慰剂(ANCOVA与调整加重频率和吸烟)。
There was no significant difference between the groups in change in levels of serum IL-6 (p = 0.691 using Wilcoxon test) or CRP (p = 0.700) from baseline to week 52 (table 2⇑).使用横截面回归模型进行进一步分析,考虑到类似的加重频率、吸烟习惯和基线水平,得出了类似的结果。噻托溴铵没有增加log10痰中IL-6浓度(p = 0.540)。噻托溴铵对痰中IL-8水平的影响无统计学意义(p = 0.055),但对IL-8水平的影响有统计学意义(p = 0.055)10MPO水平上升0.156 log10 IU·L−1(p = 0.006)。log无显著差异10 CRP (p = 0.456) or log10血清IL-6浓度(p = 0.058)。
肺功能
在试验期间,平均值±sdFEV1tiotropium患者1年从1.35±0.47升到1.39±0.55,而安慰剂患者1年从1.26±0.49降至1.20±0.49 (p = 0.027)。
噻托品组患者的FVC在基线和治疗结束时没有变化,为2.26±0.79 L,而安慰剂组患者的FVC下降了0.20 L,从基线时的2.21±0.81下降到治疗结束时的2.01±0.81 L (p = 0.003)。
急性加重
与安慰剂组的134例相比,噻托溴铵治疗组的患者经历了60例加重(表3)⇓).服用噻托溴铵的患者每年发作次数更少(平均±)sd1.17±2.25;median (interquartile range) 0 (0–1.0)) compared with those on placebo (2.46±3.82; 1.6 (0–3.0); p = 0.001 using Wilcoxon test), representing a 52% reduction in exacerbation frequency on tiotropium. The number of exacerbations in those treated with antibiotics or steroids was also reduced (0.98±2.11 in the tiotropium arm compared with 1.73±2.46 on placebo; p = 0.007). Of the patients on tiotropium, 43% experienced at least one exacerbation during the study period, compared with 64% of those on placebo (p = 0.01; fig. 3⇓).存活时间分析表明,第一次加剧的平均时间是236±143天(扫描电镜17.2 d),与157±124 d (扫描电镜14.6), (log-rank检验p = 0.0092)。噻托溴铵组患者的恶化天数明显少于安慰剂组(17.3±33.6(中位数0))。与34.5±47.5(中位数21.7)天·年−1;P = 0.002使用Wilcoxon测试)。这是由于加剧的次数的减少,因为症状计数恢复时间的表明没有差异,如症状计数时间:Tiotropium的9.89±6.94天与安慰剂组9.54±6.96天(p = 0.748)。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/30/3/472/F3.medium.gif)
按年度加重率计算的tiotropium(代码)或安慰剂(□)患者在研究期间的比例。
噻托溴铵组60次发作和安慰剂组134次发作时记录的症状无差异。与安慰剂组7.9%的患者相比,噻托溴铵与33%的患者的痰量主观减少相关(p = 0.001,卡方检验)。
噻托溴钠基团的治疗加剧比例没有差异,其中50例(83.3%),与安慰剂组中134中的108(80.6%)相比(使用Chi-Squared试验)的134个(P = 0.650)。两种患者在安慰剂上与三个有关噻托尼亚毒液的治疗患者(P = 0.657)。
细菌
在Tiotropium和安慰剂之间的任何时间点鉴定的任何细菌种类的比例没有差异。孤立的最常见的物种是流感嗜血杆菌在每个时间点有10-20%的患者存在。所有时间点的平均细菌计数相似(基线:1×106.6菌落(cfu)·毫升−1和1×106.9 cfu·mL−1分别用于噻托溴铵和安慰剂的患者;52周:1×107.2和1×106.9 cfu·mL−1分别)。
研究依从性和退出
在接受噻托溴铵治疗的患者中,82.6%的患者服用了90%的药物>,而安慰剂组的患者服用>的比例为90.4% (p = 0.172)。日记卡的依从性也很高。服用噻托溴铵的患者记录日记数据的时间占94.5%,而服用安慰剂的患者记录日记卡片数据的时间占94.1%。
图1⇑shows that during the study, 21 (30.4%) out of 69 patients on tiotropium withdrew before 1 yr, compared with 21 (28.8%) out of 73 on placebo (p = 0.828). There were no significant differences in withdrawals at any other time-points. Seven (10.1%) patients on tiotropium and 14 (19.2%) on placebo withdrew due to an adverse event (p = 0.130).
讨论
本研究首次采用基于症状的加重定义评估吸入抗胆碱能疗法对COPD患者12个月期间的痰液和全身炎症标志物及加重的影响。两组间痰中IL-6、MPO及全身炎症标志物水平无显著差异,但噻托溴铵组在研究结束时痰中IL-8浓度显著升高。tiotropium组与安慰剂组相比,加重频率显著降低52%,总加重天数和至少经历一次加重的患者比例均有所减少。
COPD与进行性气道和全身炎症有关,而急性加重与相应炎症标志物水平的增加有关8,29,30..这些恶化是疾病自然史上的重要事件,但治疗减少恶化频率的机制尚不清楚。既往研究表明,COPD频繁加重患者痰中IL-6、IL-8水平升高,提示频繁加重者在稳定状态下气道炎症加重8.因此,可以推测,气道炎症的减少可能导致恶化频率的减少。
短期活检研究表明,氟替卡松和沙美特罗/氟替卡松治疗后,上皮肥大细胞和CD8细胞数量减少19,21.然而,没有研究表明吸入治疗对痰细胞因子的影响。最近已经表明,乙酰胆碱增加了中性粒细胞趋化性活性和白三烯B的产生4在慢性阻塞性肺病中,这种作用减弱在体外表明噻托溴铵具有潜在的抗炎作用16,17.然而,在本研究中,噻托溴铵对痰中IL-6或MPO水平没有影响,因此恶化频率的降低与气道炎症的改变不相关。
令人惊讶的是,噻托溴铵治疗与痰中IL-8的浓度显著增加有关。噻托溴铵可抑制胆碱能刺激分泌粘液的气道杯状细胞,从而导致气道黏液减少,细胞因子浓度增加。这一点得到了本研究中患者痰液分泌减少的主观报告的支持。与以往COPD治疗的研究一样,痰中炎症标志物的水平没有降低,可能痰中细胞因子的测量并不是评估气道炎症的最佳方法。
众所周知,全身炎症是COPD的一个因素。已显示吸入的氟酮降低血清CRP水平,从而表明系统性炎症的降低31.为了评估全身炎症,研究了血清CRP和IL-6水平,但噻托溴铵和安慰剂之间没有发现差异。
本试验显示噻托溴铵组急性发作频率显著降低,与以前的研究一致,尽管急性发作频率比以前报道的更低(52%)。这是第一次采用以前验证过的方法,即1年以上的每日日记卡来检测病情加重1,5.关于构成COPD恶化的争论有很大的争论,并提出了几种定义5,32,33.其中一些包括呼吸系统症状从基线增加,需要改变常规治疗。这依赖于病人寻求医疗保健援助,因此会带来一些相关的困难。除症状严重之外的其他因素可能会阻止患者寻求医疗保健从业人员的意见。以前的研究表明,50%的恶化未被报告,这些未被报告的事件也影响生活质量,并与疾病进展有关1,5,7.日记卡的优点是,所有恶化,无论是报告的还是未报告的,都可以检测出来。在本试验中,使用日记卡的依从性非常好,这表明日记卡是检测病情恶化的工具。
噻托溴铵组的患者FEV有改善1而服用安慰剂的患者表现出肺功能下降。噻托溴铵已被证明可以改善吸气能力,从而减少呼吸困难,这是COPD加重的一个重要症状12,13.正是这种减少呼吸困难这可能是在噻托溴铵组表现在发作频率减少的主要因素。
慢性阻塞性肺病患者粘液分泌经常增加。这种粘液的高分泌可能与气道阻塞和粘液纤毛扶梯的破坏有关,并为气道细菌定植提供了一个有吸引力的环境。这些变化可能与炎症和恶化频率的增加有关。粘液腺的分泌是由胆碱能途径介导的,并可能被抗胆碱能药物抑制。Tamaokiet al。34使用抗胆碱能药物氧化硝铵时痰量减少。因此,减少粘液高分泌是噻托溴铵可能降低急性发作频率的进一步潜在机制。虽然在本研究中没有对痰液进行定量测量,但噻托溴铵治疗的患者报告了痰液量的主观减少,这表明噻托溴铵可能确实对粘液分泌有影响。
COPD患者可能表现出较低的气道细菌定植,这与气道炎症增加、疾病进展和加重频率增加有关27,35.因此,本试验研究了下气道细菌定植率,但噻托溴铵组和安慰剂组之间没有发现差异。
本研究的主要局限性是痰炎症标志物使用困难,痰标本难以获取,但两组间差异无统计学意义。此外,在试验中,痰中细胞因子的水平存在显著差异,从而降低了本研究检测显著差异的能力。这可能也解释了之前的研究未能证明COPD治疗对气道炎症标志物的影响。在目前的研究中,许多患者都在服用吸入类固醇,这可能是一个潜在的混杂因素;然而,在服用和不服用吸入类固醇之间,炎症标志物没有显著差异。
这是一组有中度至重度疾病的患者,正如它所显示的那样,类固醇戒断导致肺功能恶化和加重频率增加36,决定患者应继续吸入糖皮质激素。
总之,本研究是第一个使用目前基于症状的加重定义和每日日记卡监测的为期一年的试验。研究结果显示,与接受安慰剂的患者相比,噻托溴铵治疗的慢性阻塞性肺疾病患者的加重频率显著降低。然而,这种效果似乎与气道或全身炎症的减少无关,而可能与动态恶性膨胀或气道粘液产生的减少有关。目前需要进一步的研究来评估吸入噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病加重频率的影响机制。
致谢
作者要感谢C. Dawson(圣巴塞洛缪医院呼吸内科,伦敦,英国)在招募和数据收集方面的帮助,以及A. Whiley(圣巴塞洛缪医院微生物学系,伦敦,英国)处理微生物样本。
脚注
有关编辑意见,请参阅409页。
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
- 已收到2007年2月28日。
- 接受2007年4月23日。
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