抽象的
为了评估丙酸氟替卡松(FP)的长期效应和副作用,进行了一项为期2年的研究,比较了逐步降低剂量(1,000µg·day)的方法-1,每2个月减少量可达500、200和100µg·day-1对于剩下的研究)相对常数剂量(200μg·日-1).
在55例慢性持续性哮喘的儿童中,以预定的间隔在双盲预期2年级研究中以预定的间隔评估6-10岁的慢性持久性哮喘,航空高光反应性(AHR)和系统副作用(高度,骨参数和肾上腺皮质功能)。
1000µg·d治疗4个月后AHR有所改善-1FP为500µg·d-1,在两种方法之间长期治疗期间没有显着差异。在1,000和500μg·日的治疗过程中发现了生长速度,肾上腺皮质功能和生化骨周转的剂量依赖性降低-1与200μg·日相比,FP-1.
总之,剂量为1,000和500μg·日-1丙酸氟替卡松可显著降低生长速度、骨代谢和肾上腺皮质功能。常规剂量(≤200µg·d)-1氟替卡松丙酸盐似乎是安全的儿童哮喘的长期管理安全。从安全的角度来看,高剂量的氟替卡松丙种丙烯酸盐只能在例外被规定,例如在持续严重的哮喘中。
这项研究得到了Glaxosmithkline(荷兰),De Stichting Astma Bestrijding,Groningen大学和格罗宁大学。
吸入糖皮质激素(ICS)是哮喘治疗的基石。由于这些药物在改善哮喘儿童的症状、肺功能、气道高反应性(AHR)和生活质量方面非常有效,所以除了最温和的儿童哮喘形式外,推荐它们作为控制疗法1-4..
虽然目前的指导方针建议使用IC界面≤400μg·日-1,已被提倡在儿童哮喘中开始具有高剂量的ICS治疗,以便减少气道炎症,随后逐渐减少到最低有效剂量(“降雨”策略)4..当哮喘恶化时,还提倡将ICS剂量增加一倍。因此,经常使用高剂量的ICS,但关于儿童高剂量ICS治疗的效果和副作用的数据非常有限5..在之前的一份关于同一项研究的报告中,目前的作者显示,在高剂量丙酸氟替卡松治疗(FP;1000µg·-12个月,其次是2个月为500μg·日-1),与200µg·d固定剂量组比较-1FP.6..FP逐渐减少至100µg·d-1,在使用该降雨方法和儿童使用200μg·日的儿童治疗的哮喘儿童之间没有发现差异-1FP在Full1-Yr跟进期间。因此,降压方法似乎不优于慢性持续哮喘的儿童FP的恒定剂量方法。
最近的报道显示,在ICS治疗期间,4-6年的儿童身高正常,在长期ICS治疗(布地奈德,平均剂量400µg·d)后,成年后最终身高正常,这缓解了对ICS对儿童生长不良影响的担忧-1)7.那8..尽管ICS对成人骨密度(BMD)的影响已被描述,但对儿童的研究并未证明在ICS治疗期间骨密度降低7.那9.-13.即使在长期治疗期间,IC似乎是安全的,但临床相关的系统性副作用已经过度报道14-17.
当前的报告涉及了之前发表的双盲研究的第二年随访,该研究旨在比较不同剂量计划生育方案在这些哮喘儿童的2年随访期间的效果,重点是系统性副作用。
方法
研究科目和学习设计
以前发表了患者和研究设计的招募6..简单地说,从三家参与研究的医院(格罗宁根大学医院,格罗宁根,医疗中心,Leeuwarden和Isala Klinieken, Zwolle,荷兰)的门诊诊所招募了55名6-10岁、诊断为轻度至中度持续性哮喘的哮喘儿童。患者随机接受FP (Diskhaler®;葛兰素惠康,Zeist,荷兰),当他们发展AHR(定义为刺激剂量的methacholine导致强迫呼气量在一秒下降20% (PD20.停止IC后)<80μg)18.学习治疗包括200μg·日-12年FP(固定剂量组)或高起始剂量FP(1000µg·天)-1),然后每2个月减少500,200和100μg·日-1在剩下的1.5年(降压组)中采用双盲方案(图1a)⇓).要求患者将所有使用和未使用的药物带入每次随访访问,并通过计数使用的药物“水疱”来评估对治疗的粘附。使用计算机程序进行随机化,具有年龄的年龄,性别,先前ICS使用的持续时间和PD20..
该研究得到了三个参与中心的医学伦理委员会的批准。
测量结果
根据欧洲呼吸协会的指导方针,用Jaeger Masterlab肺炎(Eric Jaeger GmbH,Würzberg)获得呼气流量/体积曲线188bet官网地址19.使用预先发布的剂量计方法测量AHR至甲胆碱18.患者在研究期间保持症状和高峰流量日记。这些数据以前已经发表过,在此不再赘述6..
以预定的间隔测量高度(图1B⇑)通过训练有素的技术人员使用校准的Harpenden Stadiomers(Holtain,Crymych,UK)。CM·Yr的生长速度-1从高度的变化随时间的变化计算。左手的骨龄是在随机化的和1和2年后使用坦纳和白屋法通过单一盲化调查员进行测定20..每次随访都对坦纳的青春期进行评分21.通过L1至L4的双能X射线吸收来测量脊柱的BMD,使用HOLOGIC QDR-4500 C Elite(Hologic,Bedford,MD,USA)22.
血清骨形成标志物骨钙素和1型前胶原氨基末端前肽(P1NP)分别用Medgenix-H-Ost (Fleurus,比利时)和Orion Diagnostica (Espoo,芬兰)的放射免疫吸附测定试剂盒测定。尿液脱氧吡啶啉(Dpyr)和吡啶啉(Pyr)是骨降解的产物,使用化学分析仪(Merck Mega, Darmstadt, Germany)分析钙和肌酐,并使用高效液相色谱法分析Dpyr和Pyr。用尿肌酐校正Dpyr和钙的排泄。
使用24小时尿液测量总皮质醇代谢物排泄(IE。urine collected 24 h before) at preset visits (fig. 1b⇑)通过预先描述的气/液相色谱法23.确定以下主要代谢物:四氢化环,叔丁基溶胶,异溶胶,异丙醇,α-Cortol,α-酮酮,β-皮质和β-乙二醇酮。
结果
主题
共有55例哮喘儿童纳入研究:27分配给恒定剂量组和28〜降压组。基线特性如表1所示⇓;两个治疗组具有可比性。在2年的研究中,七个孩子被撤回:从降压组四(3由于因为异常骨密度的恶化,一个),并从恒定剂量组的三(2,因为哮喘控制不足的,一个因哮喘的恶化)。平均坚持治疗两组的94%,在整个2年的研究期间保持稳定。
站在高度
在研究开始时,降压组中的儿童比恒定剂量组的开始稍高(平均3.3厘米)(图2C⇑).在2年的研究中,根据降压组和常量剂量组治疗的儿童站立高度增加了。此外,两组的骨龄变化相似。
生长速度
生长速度was similar in the two groups at the start of the study (fig. 2d⇑).2个月治疗后,对生长速度的显着剂量依赖性的负面影响(1,000μg·日-1FP.相对200μg·日-1《外交政策》)。在逐渐减少1000µg·天之后-1与恒定剂量组相比,生长速度增加,在6个月(200μg和100μgfp相对200μg)和边缘线在4和8个月的治疗(500和100μg·日)-1FP.相对200μg·日-1FP分别)。在治疗1年后,降压组的生长速度显着高于恒定剂量组(100μg·日-1FP.相对200μg·日-1FP),但这种差异在2年的治疗期结束时消失了。
骨标记
随机化之间的组血清骨蛋白水平没有显着差异(图3A,B和C.⇓).每天1000µg和500µg-1FP显着降低血清骨钙素水平,而不是用200μg·天治疗的儿童-1FP(图3A⇓).当两个组使用200μg·日-1FP(6个月随访时)或200µg和100µg·天-1FP(在8个月的访问中),血清骨钙素水平相似。此后,在100μg·日内,骨钙素水平增加-1FP治疗,而且使用200μg·日,它们在本集团中保持稳定-1下降组(100µg·d)骨钙素水平显著升高-1《外交政策》)。在用1,000和500μg·日的治疗过程中,血清P1NP和尿DPYR水平显着降低-1FP与200μg·日相比-1FP(图3B和C.⇓).治疗12至18个月后,降压组中存在明显较高的P1NP水平(100μg·日-1FP)与恒定剂量组(200μg·日-1《外交政策》;图3 b⇓),24个月后变得相似。降压组中的尿DPYR水平(100μg·日-1与恒定剂量组相比,18个月(200μg·日)相比,FP)仅在18个月后显着提高-1《外交政策》;图3 band c⇓).
尿布水平的结果与DPYR水平相似(未显示的数据),并且在研究的所有时间点两组之间的尿布/ DPYR的比例相似。
骨密度
BMD在基线,1 yr和2 yr治疗在两组中,访问和群体之间的变化不显着(图3D⇑).
24-H尿cortisol代谢物排泄
在随机化后,用1,000和500μg·日的治疗期间尿cortisol代谢物排泄显着降低-1与200μg·日相比,FP-1FP.(fig. 2b⇑).在组之间没有发现进一步的显着差异。
讨论
本研究以前瞻性的方式调查了ICS在儿童哮喘中的长期副作用。两组患儿均给予固定剂量的FP(200µg·d)治疗-1)或与降压策略不起作用,具有非常高的FP起始剂量(1,000μg·日-1),在6个月内逐渐减少到低维持剂量(100μg·日-1).目前的作者以前证明,关于症状,加重率,肺功能和AHR,降压策略在12个月内不优于恒定剂量策略6..此外,本研究结果表明,第2年对哮喘的控制没有差异(200µg·day)-1FP.相对100µg·-1《外交政策》)。因此,目前的研究表明,下雨策略在儿童哮喘的长期管理中,降压策略并不优于恒定剂量策略。然而,应该指出的是,本研究中的儿童在进入研究之前一直在使用IC,是具有轻度至中度持久性哮喘的学龄儿童。需要进一步的研究来评估降压策略是否优于类固醇 - 诺芬儿童的恒定剂量治疗时间表,具有新诊断的哮喘或具有轻度或严重持续哮喘的儿童。
在研究后期,当两组FP剂量≤200µg时,两组间安全性参数无差异。站立高度、生长速度、血清P1NP、尿Dpyr排泄、BMD和皮质醇代谢物排泄评估的肾上腺功能在研究结束时组间均具有可比性(图2和3)⇑⇑).此外,大多数参数从基线没有改变,当时没有8周的ICS最多使用恒定剂量为200μg·日期的研究结束-1FP.(figs 2 and 3⇑⇑).这些观察结果与早期的研究结果一致,即定期和恒定剂量的ICS维持治疗,IE。200μg·日-1FP在目前的研究中,对骨质周转,高度和肾上腺皮质功能没有系统副作用24-29.
骨代谢的两个参数没有遵循这种模式。最初,当剂量为1,000和500μg·日时,最初,当下降组中,血清骨钙蛋白,骨形成参数较低,在降压组中较低-1使用FP,但是当FP剂量逐渐减少到100μg·日时增加-1比恒定剂量组中的水平显着更高(图3A⇑).到目前为止,还没有研究研究不同剂量的ICS对儿童骨钙素水平的影响。尽管一项回顾性研究和一项非随机开放研究显示,ICS治疗期间骨钙素水平降低,但两项随机临床试验显示,倍氯米松剂量≤400µg·d无影响-1或200µg·天-1Fp在血清骨钙蛋白上30.-33..吸入FP对本研究观察到的吸入FP对血清骨钙水平的依赖性作用的相关性尚不清楚(图3A⇑).尽管如此,它不会对BMD的影响反映,这在整个研究中保持稳定(图3D⇑).和其他人一样,当前作者的研究结果表明,血清骨钙素和骨密度代表骨代谢的不同阶段,生化骨标志物反映持续的重塑,骨密度反映长期的结构变化33..
目前的研究清楚地表明,高剂量FP对生化骨转换参数有直接的负影响,低剂量治疗≤2年后,其影响减弱。在整个研究中,骨密度在两个研究组之间没有显著差异,这表明总体长期使用FP对哮喘儿童的骨密度没有有害影响。组内固定剂量为200µg·d-1FP,在第一年观察到骨密度下降的趋势,在治疗第二年变得有统计学意义。对这一结果的解释应谨慎。这与儿童哮喘管理项目研究对比,后者每天使用200µg布地奈德-1在4-6岁期间给出的,不影响BMD7..
此外,目前的研究与安慰剂和其他与儿童FP的其他长期研究没有双重盲目。最后,降压组在第一年(120,000μg)期间使用比恒定剂量组(72,000μg)的更高累积剂量的FP;然而,降压组中BMD的变化并不重要。因此,两项研究组之间的BMD变化没有显着差异,如果有的话,只有在用整体最低剂量治疗的组中,只有BMD的恶化。显然,需要进一步的长期研究,以评估低剂量ICS治疗对儿童BMD的影响。
目前研究中最突出的发现是高剂量FP(1,000和500μg·日)的绝对效果-1)对生长速度和肾上腺皮质功能(图2⇑)和BMD的生物化学标志物(图3⇑).一个令人欣慰的发现是,当FP剂量逐渐减少时,这些影响是短暂的,完全可逆的。此外,长期使用ICS可能比短期治疗带来更少的负面影响34..在任何情况下,观察结果的幅度都保证了谨慎的注意,因为它表明如果在长时间的时间延长时,如果继续为高剂量的FP,则临床相关副作用的潜力。实际上,临床相关的生长抑制和肾上腺衰竭已经在接受高剂量FP疗法的儿童中描述过15那35.-38..
总之,目前的研究表明,吸入氟碳松的维持治疗含剂量≤200μg·日-1在儿童哮喘的长期管理中似乎是安全的。然而,在用高剂量吸入的氟替卡松丙酸盐的处理过程中,发生了生长速度,生化骨周转和肾上腺皮质功能的显着降低。鉴于目前的结果,即高剂量氟碳化丙酸盐治疗不比“规则剂量”更有效,并且它可能引起临床既副作用,所以提出了高剂量的吸入氟碳丙酸丙样丙酸件,以进行异常,例如在持续严重的哮喘中。这些结果提供了使用最低有效剂量的皮质类固醇以防止系统性副作用的指导。
致谢
作者感谢A.W.A.坎普斯(A.W.A. Kamps)将儿童纳入研究范围并收集数据,感谢d.a Piers进行了骨密度测量,感谢J.C. van der Molen和G. Hofstede在研究期间进行了实验室测量。
- 收到了2004年2月25日。
- 公认2004年4月20日。
- ©ers Journals Ltd