抽象
肺癌是由支气管上皮的多阶段遗传损伤引起的多灶性进行性发育不良病变。然而,高级别的支气管病变进展为癌症的风险评估很低。本研究的目的是为了更好地确定预测这些病变结果的参数。
目前作者前瞻性地研究了27例31例组织学证实的严重发育不全(SD)和癌原位(CIS),反复支气管镜支气管和治疗。呼吸癌症病史,病理组织学分类,烟草消费,并在进展率成癌活检数的影响进行了研究。
1 年和3 年的癌症进展率分别为17%和63%,共有11例CIS进展为浸润性癌,17例在研究期间稳定或消退,2例SD消退,1例进展为浸润性癌。在诊断为“可疑CIS”的病变中,CIS的进展更为频繁。持续吸烟不影响高级别病变的预后。同步性肺癌的存在似乎对进展没有影响。活检次数对结果无影响。
总之,目前的研究表明,高品位的结果侵袭前病变不被活检的数量上修改这些病变进行。这些病灶和病理修订仔细病理检查似乎有必要的,因为有问题的情况下,有更坏的进展速度。
癌症研究协会、国家癌症研究协会、法国基金会、罗讷-阿尔卑斯地区、康塞尔将军、clinique研究医院方案提供了财政支助。
肺癌是通过形态学和/或遗传改变的逐步过程发生的,导致正常支气管上皮向侵袭性鳞状细胞癌进展1-五。形态学变化被认为自增生至化生,这是相当常见的反应性病变的进展,以渐进的严重程度发育异常(轻度,中度和重度)和癌原位(CIS)被认为是真正的癌前病变,具有癌症发展的高风险6-9。然而,所有这些病变都可以倒退,包括CIS,至少在动物实验致癌研究中是这样10,11。
支气管癌发生的特征在于连续的分子遗传和表观遗传异常的积累,导致克隆细胞与在整个呼吸道不受控制的生长的能力进行选择。遗传病变长之前这些浸润前病变的形态转化2,4基因和分子异常随着组织学分级的增加而增加4,五,12-14。这些浸润前病变往往是多重的,反映了一个事实,即致癌过程中可能会随机影响任何网站在支气管树,其中伴随的病变是同龄的不和可以朝向不同的入侵进步率9. 这通常代表“现场癌变”过程。从形态学分级来看,没有明确的预测进展到侵袭的延迟,因为即使是顺式细胞也可能进展或倒退。目前的假设是,任何单个病变的分子特征,与细胞周期或凋亡的放松调控有关,都可能反映出它们的发展潜力15. 然而,大多数高级别的病变现在都是局部治疗,这就阻止了对其自然病史的追踪,因此也就清楚了。
进展在内窥镜技术,如自体荧光支气管镜,最近改进的侵袭前支气管病变的检测9。然而,这些病变的结果、治疗和随访方法仍是有待解决的问题。关于早期表浅性支气管肺癌的治疗,建议各不相同,只有少数报告是基于前瞻性随访16-18。传统上,仅适用于这些癌症治疗是手术切除,这是可能的,但在广泛切除和显著健康的肺实质的损失为代价的。然而,许多患者已经减少心肺储备因慢性阻塞性肺疾病和/或以前的手术切除,并且不进行手术的候选人。
支气管内治疗,如光动力疗法、电灼疗法或冷冻疗法等,在应用于CIS后,已发展成保持肺功能的治疗方法,并显示出令人鼓舞的效果。
在此背景下,本前瞻性研究的目的是确定的结果和支气管高品位侵袭前病变的进展(重度异型增生(SD)和CIS)的高风险,肺癌人口的预测因素。
患者和方法
从1998年9月至2002年11月,在27例患者中发现了31个支气管高级别病变,并进行了前瞻性内镜研究(图1)⇓)。
支气管镜检查,支气管的治疗和后续程序
白光支气管镜(WLB)中的溶液进行使用Olympus BF20D支气管镜(伦吉斯,法国)和随后的自发荧光支气管镜,使用Xillix肺成像荧光内窥镜隆系统(Xillix Technologies Corp.的里士满,BC,加拿大),下局部麻醉。没有任何视觉异常的区域被划分为正常。在WLB检查,非特异性红斑,肿胀或增厚,或支气管粘膜不规则的区域被列为异常。那些表现为下荧光检查明确棕色或棕红色,被列为异常9。在该过程期间,下WLB或荧光检查异常支气管区域进行切片和病理检查分别取样。
根据WLB和自体荧光支气管镜的组织学初步诊断对患者进行随访(图1⇑),即3个月随访SD,立即治疗独联体,然后3个月的随访。每个支气管镜之前有一个高分辨率计算机断层扫描来评估纵隔淋巴结,支气管壁受累或额外的管腔肿瘤生长。
顺式和持久性SD(图1⇑)通过光动力疗法(PDT),冷冻疗法或电灼任一处理。因为不是所有可能的支气管内的治疗研究期间是可利用的患者给予不同的治疗支气管。冷冻疗法具有灵活的探头已HOPITAL阿尔伯特Michallon,格勒诺布尔,法国自1989年以来一直是可用的,并已广泛应用在目前的研究中。
与PDT注射。injection of Photofrin® (AXCAN Pharma Inc, Houdan, France) at 2 mg·kg-1激光40-50小时后的照明从1998年开始可用。电烙(Erbotom ICC 350,带支气管内电极;ERBE Electromedizin GmbH, Tubingen, Germany)于1999年在Albert Michallon医院成立。
支气管治疗根据尺寸和损害的数目选择,WLB和自身荧光支气管镜被用于通过更精确地描绘肿瘤边缘以辅助治疗。
PDT被选为支气管多发性浸润前病变或广泛浅表病变(直径>1 cm)患者的首选治疗方案。根据支气管镜检查的有效性或临床经验,对单个病灶<1 cm的患者进行冷冻或热凝治疗。
级数的定义/回归
进展状态是由初始的基线活检比较评估与最后一次在同一部位进行的随访活检19,20.。回归被定义为在一个给定的病变从高等级到低等级的病变的变化或对正常的组织学。进展被定义为从SD到CIS到侵入性病变的变化或浸润性癌,或从CIS。同样的高档浸润前病变的持久性被认为是“病情稳定”。
病理检查
根据经典的标准侵袭前病变进行分类,最近强调在修订后的WHO分类21。以如下方式进行病变的亚组。鳞状上皮化生和轻度不典型增生被认为是低度病变。中度不典型增生是现在被认为是一个高度病变22,23,但不包括在这项研究中,因为他们通常不被处理。SD和独联体被认为是高度病变和被列入本研究。所有的病灶被解释为与使用≥10连续切片初步诊断。Serial sections were performed and examined due to the high probability of a high-grade lesion being adjacent to a microinvasive area at a 300 µm distance. Patients were further treated or followed, according to this initial diagnosis. All pathology specimens were reviewed after the end of the current study. Serial sections were blindly reviewed by expert pathologists in the field (E. Brambilla, S. Lantuejoul). This pathology review has been justified by the change in the 1999 WHO classification21,指的是自本研究开始以来的侵袭前病变。在这一分类中,根据客观标准,包括当前作者之一(E. Brambilla)在内的一组病理学专家对肿瘤前和早期癌症进行了再分类。
在两位病理学家之间诊断的不一致的情况下,病理标本进行第三病理学家(M.H.Laverrière)审查。
最初认为是SD或CIS案例分为病理审查之后两组。一组包括其中三个病理学家对形态学分类一致的情况下(合意侵袭前组),而另一个包括在那里有某种程度的病理学家之间不一致的情况下,关于任一预创或微创病变(可疑侵袭前组)。
研究的终点
主要终点是CIS向侵袭性癌的局部进展,或SD向CIS或侵袭性癌的局部进展。其他终点包括生存特征和与进展相关的预后因素的确定。
结果
临床及病理特征
31高档侵袭前病变总共27例患者纳入本研究。Clinical characteristics are shown in table 1⇓。总共20例患者的同步或先前固化的肺或头颈癌症。
有19个鳞癌和一个腺鳞癌。4例患者有两个同步创前病变;这些患者的所有四个患肺癌的当前或过去的历史。Therapeutic modalities are summarised in table 2⇓。
共进行128例自体荧光支气管镜检查,平均4例,中位数5例(四分位间距(IQR):3-5)。第一次和第二次自荧光支气管镜检查之间的平均时间间隔为132天(中位数(IQR)为110天(91-156))。自荧光支气管镜检查的平均时间间隔为162天(中位数(IQR)141天(98-183))。每个病灶的平均活检次数(范围)为3.3(1-5)。
A total of 28 cases of CIS and three of SD were diagnosed after pathological revision (table 3⇓)。14例最初诊断为CIS,经复查确诊(图2)⇓)。In six other cases of CIS, there was disagreement between the pathologists, with one pathologist giving a diagnosis of a microinvasive lesion (fig. 3⇓)。这六个病例均视为独联体国家。然而,在统计分析中,这些情况下,分别在一个可疑的侵袭前组研究。两个SD证实,一个CIS被重新分类为SD和八个SD被重新分类为CIS。
所有病例的浸润前病变和同期或既往肺癌均位于不同的部位。
患者随访和结果
在统计分析(2002年11月)时,中位数(IQR)随访纳入研究的27例患者为102周(60-176)。
4年的精算生存率为84.7%(未达到中位数)。三例患者死亡;一个从严重中风,一个从肺肺癌后手术后的并发症,一个来自肺癌的转移进展。
创前病变的结果
The actuarial progression-free survival curve is shown in figure 4⇓。31个病灶的中位无进展间隔为144周,1年的精算进展率为17%,3年的精算进展率为63%。只有8处病变未得到治疗;6例最初被认为是SD,二次病理检查发现一小片CIS。根据目前作者的方案,他们没有最初治疗(图1)⇑)。1例CIS患者拒绝治疗,1例经随访证实为SD,且证实回归。8个未治疗的病灶中,2个进展(浸润性癌),2个CIS稳定,4个退变为低级别病变或正常组织学(3个CIS和1个SD)。23个病变中,9个CIS和1个SD进展为浸润性癌,1个CIS保持稳定,11个CIS和1个SD回归正常组织学(表2)⇑和4⇓)。
讨论
当前支气管癌发生的概念是,癌前或侵袭前病变最终进展至鳞状细胞癌,虽然这些病变以及他们对前进定时的自然史不能确定。纵向随访,痰细胞学研究导致的时间到进展从低档癌前病变估计到浸润性癌是几年26。Nasiell等。27分析5个早期隐匿病变的自发演进,其特征在于恶性鳞状细胞在痰的存在。The interval between cytological, radiological, bronchoscopic and/or histological demonstration of the tumour varied between 2 months and 9 yrs. A recent study17在9例CIS患者中,约有一半的病灶在6个月的随访中演变为浸润性肺癌。然而,并不是所有的病人都接受了支气管内治疗,并没有详细说明每个病理部位的活检数目,也没有确切的生存描述。相反,博塔等。16最近显示,32个未经治疗的CIS病灶在3个月后没有进展为浸润性癌。内镜治疗后,至少24个月没有进展。
另一项研究18报道35例经冷冻治疗的CIS病变。1年的完全应答率为91%。28%的患者在4年内出现局部复发。在本研究中,5年无进展间隔接近50%。需要强调的是,这项多中心研究招募了一些有资格接受冷冻治疗的小病变患者,而且仅有42%的患者目前或过去有肺癌或气消化癌病史。与目前作者的研究相比,大多数病变也用刚性冷冻探头治疗,这可能解释了更好的治疗结果。
目前作者的数据是在27名患者(31个病变)的队列中获得的。中位无进展生存时间为144周,1年的精算进展率为17%,3年的精算进展率为63%。Deygas相比等。18,目前的作者的数据显示一个糟糕的结果。这可以通过在冷冻疗法技术的差异可以部分地解释的那样,由更广泛的CIS(用PDT或电灼处理),并通过一个事实,即8个病变治疗。此外,目前的作者的研究包括更多的高风险患者的肺或头颈癌(71%)的当前或过去的历史。
病变的病理和支气管镜诊断仍然很困难。大的活组织切片检查通常很难进行;此外,为了提高活检标本的质量和大小,支气管镜检查往往难以重复。这些技术问题在一定程度上解释了可疑情况的存在,在这些情况下,上皮下基底膜没有穿透是不能完全评估的。很难正式排除部分早期侵袭性病变可能被认为是侵袭前病变,这可能是本组进展率最高、无进展间隔时间较短的原因。肺癌病理学家经历的频率与公开的入侵microinvasive癌黏膜下层观察到在附近(200 - 500年µm)的高档病变。值得注意的是,高级别病变与侵袭性癌症的大部分分子改变相同23. 根据先前的研究,克隆斑块的大小随着级别的恶化而增大,这意味着一个特定的高级别病变可能位于一个侵袭性病变的斑块内28。所有以前的研究也通过这个重要的事实而受到阻碍。
已经提出16,但从来没有表现出来,一个浸润前病变的多点活检可能改变它们的自然历史和演变。在自然进化这可能效果可通过机械去除病变或由次级诱导粘膜炎症进行说明。在目前的研究中,本作者发现活检的数目的上进展或高档侵袭前病变的消退率没有影响。
它已经表明,浸润前病变患者之前鳞状细胞癌发展更频繁29。所有患者目前或之前的癌症,包括在这项研究中,曾与鳞状上皮成分的肿瘤。SD或CIS的该进展的比例不是由同步癌症的存在的影响。应该强调的是,类似的发现博塔报道等。16高档病变。
由于高级别的侵袭前病变可能发生在支气管树的多个部位,保守的支气管内治疗应该是一线治疗,保留肺实质,必要时仍允许手术抢救。然而,这些治疗需要仔细随访,反复支气管镜检查,以发现复发或其他新位置的病变。目前的作者的结果,虽然不打算评价单独的治疗方式的治疗效果,但表明,尽管进行了支气管内治疗,21个CIS中的9个和一个持续性SD发展为侵袭性癌症。
癌的治疗选择原位和重度异型增生仍然不明朗。只有少数医疗中心定期治疗和随访高档浸润前病变和治疗的最终选择仍然是经验,技术,设备和成本的问题。在此背景下,目前笔者认为,它定义与发展有关的预后因素是很重要的。当前作者的研究使这个高危人群,必须密切关注和处理的更好的歧视。当前作者的研究强调了通过治疗决策前训练的病理学家明确需要立即组织审查,并需要一个多中心研究,克服了小部分患者亚群的限制。
- 收到2003年6月10日。
- 公认2004年2月23日。
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