文摘
肺部水肿是一种危及生命的疾病,经常导致急性呼吸衰竭。从生理的角度来看,肺部水肿发展要么因为肺血管静水压力的增加或肺血管通透性的增加。肺泡水肿的分辨率取决于活动除盐和水的远端肺的空气空间远端肺上皮屏障。
有了更多了解的分子和细胞基础水肿液再吸收,包括顶端为钠离子转运蛋白的作用(上皮钠通道)和氯(囊性纤维化跨膜电导调节),以及中央钠泵的重要性。流体的速度间隙可以调节catecholamine-dependent和独立的机制。
损伤肺泡上皮可以破坏肺泡屏障的完整性或下调离子传输通道,因此,减少净肺泡液体再吸收和提高肺泡水肿的程度。内源性儿茶酚胺上调肺泡液体间隙在几个实验性急性肺损伤的模型,但这upregulation可能短期内,不足以抵消肺泡洪水。有新的证据,然而,与β药物治疗2肾上腺素能受体激动剂和/或上皮生长因子可能影响更持续的刺激肺泡液体再吸收,进而促进康复实验肺部水肿。实验取得了类似的结果通过基因转移到提高钠离子转运蛋白的丰度在肺泡上皮细胞。
临床研究表明,损伤肺泡液体传输机制有助于发展,人类肺部水肿的程度和结果。最近的数据表明,机制,增强transepithelial钠运输和提高肺泡水肿的间隙可能导致更有效的预防或治疗某些类型的肺部水肿。
肺部水肿是一种危及生命的疾病产生的不平衡力驱动流体在空域和生物机制清除。尽管如此,多年来,燕八哥部队(静水和蛋白质渗透压力)被认为发挥重要作用在维持肺泡空间免费的液体1,现在有强有力的证据表明,在肺泡上皮细胞活性离子运输创造了一个渗透压梯度,导致在围产期水重吸收2- - - - - -4在成人的肺5。本文评论1)的新见解的基本机制调节矢量交通盐和水在正常成人肺的肺泡上皮细胞;2)总结当前传输机制的作用的理解实验的设置急性肺损伤(ALI);3)描述了当前药理干预旨在上调肺泡液体间隙;和4)认为这新知识如何盐和水运输的肺泡上皮细胞在病理条件下可能相关的人类临床医学。
钠和水在呼吸道上皮细胞的正常运输
上皮细胞钠离子通道和钠/钾三磷酸腺苷酶
一些研究结果表明,钠可以进入肺泡上皮细胞的顶端膜amiloride-sensitive阳离子通道,如amiloride-sensitive上皮钠通道(钠)6- - - - - -8,然后穿越基底膜进入间质由ouabain-inhibitable钠/钾三磷酸腺苷酶(Na+/ K+atp酶)8,9。氯运输路径没有被解决,但最近的研究已经开始探索这个问题10。水是被动,可能通过水通道(水通道蛋白(aqp)11,12),尽管这些水通道的存在不需要最大肺泡上皮肺液运输13。
原位杂交研究,以及北部污点分析,发现了存在的信使核糖核酸(mRNA)编码的所有三个子单元ENaC在肺泡上皮细胞在活的有机体内和在体外14- - - - - -20.。的生理重要性α-subunit博命的肺已经证明在一个小鼠模型中α-subunit基因被删除。这些α-ENaC-knockout老鼠无法从肺部液体在围产期,呼吸窘迫和出生40小时内死亡2。肺泡上皮运输最近的研究表明,80 - 90%的基底肺泡液体间隙amiloride-inhibitable在成年小鼠,这表明钠可能确实是主要的阳离子通道的物种。然而,在其他物种如羊21、老鼠22和人类23,阿米洛利只有抑制40 - 50%的基底肺泡液体间隙(图1所示⇓)。因此,要么修改钠或non-ENaC通道可能参与的主动运输钠比鼠标在其他物种24。符合这一假说,在大鼠肺泡上皮细胞膜片钳研究未能识别的经典amiloride-sensitive在肺泡上皮细胞钠离子通道,这表明顶端钠条目也可能由其他阳离子通道不同的单通道电导18,19。
其他几个阳离子通道已确定在肺泡II型细胞18。的非选择性阳离子通道,其中一个可以被阿米洛利抑制,进一步表明,并行博命,它可能导致肺泡上皮细胞钠运输25,26。分子描述其他的渠道是必要的。
Na+/ K+腺苷三磷酸酶是一种无处不在的质膜,ion-transporting atp酶的维护跨膜梯度Na+和K+通过泵Na+的细胞和K+到细胞对各自的浓度梯度。人们普遍认为αheterodimeric形式组成1- - -β1子单元是主要的钠泵同种型肺泡上皮表达II型细胞,尽管α的表达2亚基在老鼠细胞也被报道27。催化α-subunit结合和劈开三磷酸腺苷的高能磷酸键,而β-subunit显然是负责组装和酶的正常插入复杂到质膜28,29日。最近提供更多细节关于可能的相互作用和细胞钠的本地化和Na+/ K+腺苷三磷酸酶30.。
肺泡transepithelial钠监管运输
研究在体外指出,通常有平行独立调节水、局部的运输过程和钠管基底位于Na吗+/ K+腺苷三磷酸酶在应对各种各样的刺激,包括激素,如儿茶酚胺、多巴胺、糖皮质激素、甲状腺激素、胰岛素和生长因子(图2所示⇓,表1⇓)。细胞内钠浓度似乎是负责任的,在某些情况下,耦合的钠泵和阳离子通道活动31日,32。
Catecholamine-dependent机制
这是最广泛研究的刺激机制transepithelial钠运输和肺泡液体间隙。几个在活的有机体内研究表明β2肾上腺素能受体激动剂可以上调大鼠肺泡液体间隙33、羊21和狗34在老鼠身上,以及35,36。在这些研究中,肺泡蛋白浓度上升远端肺提供索引的空域肺泡液体间隙由于肺泡液体比蛋白质更迅速删除37。的β2受体激动剂效应介导的环磷酸腺苷(营)端依赖机制38,部分被阿米洛利和似乎不相关的肺血流量的增加同时这些药物引起的21。值得注意的是内源性儿茶酚胺不扮演重要角色在正常情况下,改变为代表的肺泡液体adrenalectomised动物的间隙39,以及在研究表明没有羊β-blockers对基底肺泡间隙的影响21、老鼠22和体外人类的肺23。
β2静脉注射肾上腺素能受体激动剂是有效的,当交付或直接到远端肺的空域21,40。虽然早期研究表明,主要的刺激效应是由β介导的2受体,最近的研究表明β1刺激也有效地移植肺泡液体间隙41。与这些数据一致,β1- - -β2受体出现在顶端和肺泡上皮的基底表面42。
有趣的是,一些物种不应对β2肾上腺素能受体激动剂与肺泡液体运输,特别是兔子和仓鼠43,44。因此,研究体外人类肺癌尤为重要,建立人类肺泡上皮β的反应2肾上腺素能受体激动剂。几项研究已经表明,β2肾上腺素能受体激动剂显著提高肺泡液体间隙的速度体外人类肺部准备23,45。这种影响的大小类似于观察其他物种,β2-agonist-dependent加倍肺泡液体间隙的基线水平。
提出的刺激机制活跃吸收钠在肺泡上皮包括增加钠泵α-subunit磷酸化和数量交付给基底外侧细胞膜18,46,增强顶端钠离子通道(即和非选择性阳离子通道47)丰富和开放概率8,48、增强α-ENaC和α1na+/ K+腺苷三磷酸酶基因表达46,提高运输ENaC细胞质和细胞膜49。
其他报告显示,在航空公司,囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)可以调节钠50。这个假设最近获得了新的力量。事实上,间接刺激transcellular钠运动的刺激顶端氯离子电导的β的存在2受体激动剂或营报道不同的基团10,51,52。这个假说表明氯化上调流体间隙可能的一个关键因素,而不是简单地transepithelial钠吸收。符合这种可能性,初步数据表明,β2受体激动剂刺激肺泡液体间隙缺席在突变小鼠在雌性生殖道通道和不足原位野生型小鼠的肺灌输与氯离子通道抑制剂,格列本脲53。
钠离子通道和钠泵的活动质膜可以由其他机制,包括急性监管通过共价或变构修改,和急性细胞内的内质网之间的走私,细胞内endosomal池和等离子体膜49。秋水仙碱,会损害细胞内微管运输蛋白质从细胞内存储到质膜,抑制Na的增加+/ K+atp酶亚基丰度诱导β2受体激动剂,这表明upregulation实现,至少在某种程度上,招聘的预制ion-transporting蛋白质从细胞内池到质膜54。最近的数据也表明,β2受体激动剂可以增加钠+/ K+腺苷三磷酸酶活动插入α-subunits数量的增加,从核内体后期,招募到质膜55。
长期丰富的渠道和泵的调节膜不仅介导的变化综合频道的降解率也。的确,即活动似乎取决于通道膜稳定,这一过程受退化通过泛素化56。最后,有越来越多的证据支持一个新的、以前未被发现的,自分泌调控机制的钠的丝氨酸蛋白酶(channel-activating蛋白酶1)表达在肾、肠道、肺、皮肤和卵巢57。这些后者过程的机制还不清楚。
作用于血管的药物和激素
多巴酚丁胺显著上调肺泡上皮流体间隙通过刺激β的老鼠2受体40多巴胺,而移植肺泡液体运输通过刺激多巴胺D1受体54,58。
糖皮质激素和甲状腺激素增加呼吸道transepithelial钠交通在胎儿和围产期几个动物物种59,60。最近的观测表明,这些激素可能调节钠和Na+/ K+腺苷三磷酸酶基因表达在肺15,17也扮演了一个重要的角色在成年动物移植流体间隙61年。
胰岛素可引起钠增加运输在培养肺泡II型细胞,特别是当添加到基底膜62年,通过增加开博的概率63年。也有一些数据显示,雌激素会增加钠的表情64年。然而,目前尚不清楚是否需要增加钠浓度运输在体外发生在肺间质在活的有机体内。
其他catecholamine-independent机制
除了研究β的影响2肾上腺素能受体激动剂,几个catecholamine-independent途径可以增加肺泡间隙流体的速度。孵化的表皮生长因子和孤立的肺泡II型细胞24 - 48 h增加运输能力钠65年;它还上调大鼠肺泡液体间隙66年。角质细胞生长因子(KGF),一个重要的肺泡上皮II型细胞分裂,产生类似的效果,主要是通过刺激肺泡II型细胞增殖67年- - - - - -69年。在最近的一项研究中,一剂KGF(5毫克·公斤体重−1)产生持续upregulation肺泡液体间隙超过5天的老鼠67年。有趣的是,特布他林、β2肾上腺素能受体激动剂,进一步加速肺泡间隙流体的速度每小时50%。改变增长factor-α(TGF-α)可以增加肺泡液体间隙敏锐地曝露在通风的老鼠70年。有趣的是,自从营水平只有最低限度增加肺泡II型细胞大鼠暴露于TGF-α隔绝,可能TGF-α效应可能是由另一种信号转导通路,不需要高度的营地的水平。自从被染料木黄酮抑制效果,机制可能涉及一种酪氨酸激酶通路71年。
Downregulation肺泡液体运输与活性氧和氮物种或可能发生严重的缺氧。活性氧/氮浓度类似于一个潜在释放激活巨噬细胞会使肺泡II型细胞钠通道的活性71年,72年以及在卵母细胞注射博amiloride-sensitive电流73年。类似的效果已观察到肺泡II型细胞暴露于低氧对12 - 18 h(见下文)74年。
最初采用的证据原位顶端钠离子通道和Na+/ K+在II型细胞atp酶存在,但不是在I型细胞75年。从这些观察,它最初是推断,肺泡运输只是由II型细胞7,76年和远端气道上皮细胞77年,78年。根据最近的数据,然而,这一假设可能需要重新评估。新的数据显示,新孤立的I型细胞表达Na的子单元+/ K+atp酶和amiloride-sensitive博命,这表明该细胞类型也可能扮演一个角色在活跃的矢量离子和水运输79年,80年。此外,新鲜的孤立的I型细胞表现出已知水渗透率最高的哺乳动物细胞类型,从而可能解释的高透水性肺11。
水通道在肺泡内稳态的作用
水运在肺泡上皮屏障发生在流体吸收的肺泡空间因为miniosmotic梯度矢量传输的钠,氯化,或许,导致肺泡上皮细胞吸水。水渗透率测量在几个主要的障碍在肺81年。Osmotically-driven水运动在肺肺上皮屏障是快82年,83年、弱与温度有关的和被水银84年。
四个专业输水蛋白质,aqp,迄今已在肺局部:AQP1在微血管endothelia和一些pneumocytes;鼻咽的AQP3在基底细胞,气管和大的航空公司;AQP4在气道上皮的基底膜;和AQP5在I型肺泡上皮细胞的顶端膜85年。为了定义的角色AQP水渠道运输跨越各种障碍的完整的肺,肺的四个AQP老鼠被删除了目标基因破坏13,85年。删除AQP1和AQP5了∼10倍减少osmotically推动水运领空和毛细管之间的隔间86年,87年因此,展示osmotically驱动水运动的主要角色在肺泡内皮和上皮屏障,分别。AQP1删除也引起了适度降低isosmolar transcapillary水运动反应适度增加肺血管的压力86年。AQP4缺失对airspace-to-capillary水渗透率影响很小,但研究比较AQP1透水性零老鼠与AQP1、AQP4 double-knockout老鼠显示一个小但重要的贡献远航空肺水渗透率88年。有趣的是,最重要的是,isosmolar肺泡液体间隙不影响AQP1和AQP5删除,甚至清除率的条件下被预处理与异丙肾上腺素和KGF最大化13。这些观察结果一致,但最近的研究显示没有影响AQP1、AQP4或AQP5删除,单独或结合,形成或间隙氧过多的肺损伤后肺部水肿,硫脲或酸滴注法13。
因此,尽管准确aqp在肺生理中的作用仍不确定,目前的研究表明,积极的isosmolar肺泡液体间隙对新生儿和成人肺不需要肺水通道。目前的研究重点是aqp的可能作用在运动的水进行肺的航空公司。
流体传输整个呼吸道上皮细胞在急性肺损伤
两个独立的壁垒形成肺泡和毛细血管屏障,微血管内皮细胞和肺泡上皮细胞。阿里的急性期/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的特点是富含蛋白质的水肿液涌入到空域由于肺泡和毛细血管的渗透性增加障碍89年。阿里的严重程度和结果在一定程度上取决于之间的平衡血管内皮和/或肺泡上皮损伤及其修复机制。内皮损伤和血管通透性增加的重要性性肺水肿的形成在这个障碍。上皮损伤的至关重要的发展和复苏肺泡洪水最近成为更好的认可90年- - - - - -92年。
几个观察证实transepithelial钠运输中起着重要作用的间隙中流体从空域不仅在正常情况下,还在实验性肺损伤。首先,正如已经解释,α-ENaC-deficient小鼠出生后不久死亡由于肺部水肿2。转基因的表达α-ENaCα-ENaC(- / -)小鼠救援的致命的肺表型93年,但结果的隐性缺陷transepithelial钠运输。这个缺陷是导致∼50%显著降低肺泡间隙流体速度和更大的组织缺氧,thiourea-induced肺部水肿94年。phenamil其次,滴剂(一种不可逆转的上皮细胞钠离子通道阻滞剂)进入肺部的老鼠暴露在氧过多导致显著增加肺血管外的流体体积95年。第三,阿米洛利系统性管理促进发展thiourea-induced小鼠肺部水肿(未公开的数据)。最后,药理刺激运输促进康复的肺损伤在几个阿里(下面讨论)的实验模型。
在急性肺损伤Upregulation肺泡液体运输
许多不同的实验动物模型建立了阿里。其中几件物品已经被用于研究的机制调节transepithelial钠和水运等病理条件。在许多但不是所有现有的在体外和在活的有机体内阿里的模型,钠和流体运输调节。这个有趣的发现是建立在氧过多的情况,比如一些模型48,96年- - - - - -One hundred.,thiourea-induced伤害101年出血性休克102年,感染性休克103年和神经源性肺水肿104年。
除了一个可能,但尚未确认,直接在肺泡壁stretch-sensitive机制检测卷过载105年这样的刺激,主要的潜在机制似乎是内源性儿茶酚胺释放增加(例如,对于短期研究感染性和容量性休克大鼠102年,103年或神经源性肺水肿的早期阶段104年)。符合这一假说,肾上腺切除术减少肺泡液体间隙,减轻thiourea-induced肺部水肿在肺损伤模型(未公开的数据)。
或者,有新证据表明细胞因子可以刺激钠吸收和净肺泡液体间隙在肺部受伤。例如,滴注法的外毒素铜绿假单胞菌或内毒素大肠杆菌远端空域的老鼠可以刺激肺泡液体间隙catecholamine-independent通路106年,107年。内毒素作用的机制可能取决于释放肿瘤坏死factor-α由于单克隆抗体针对肿瘤坏死factor-α抑制肺泡液体间隙的增加发生后24 h革兰氏阴性细菌性肺炎大鼠肺癌的发展108年。
肺泡上皮II型细胞的扩散提供了另一种catecholamine-independent加速流体传输机制在肺泡上皮屏障所示的亚急性阶段bleomycin-injured鼠肺109年。这种机制可能是非常重要的,因为它可能导致持续upregulation肺泡液体间隙67年。
最后,可能还有一个oxidant-dependent机制可以增加个人的钠运输能力II型细胞暴露于氧过多好几天了48,110年,尽管并非所有的氧过多的研究已经证明了这种效应9,96年。
在急性肺损伤Downregulation肺泡液体运输
相比之下,条件与肺损伤可能下调transepithelial钠运输。缺氧影响呼吸道上皮细胞的功能111年和抑制transepithelial钠在肺泡II型细胞运输在体外74年而在体外肺23通过削弱amiloride-sensitive和不敏感钠运输。此外,暴露在长期缺氧都已经被证明可以减少鼻电位差112年和肺泡液体间隙和Na+/ K+腺苷三磷酸酶水解活动的老鼠113年。最近在活的有机体内工作表明,缺氧会使肺泡液体间隙在老鼠50%但α-ENaC表达和mRNA水平适度调节,而不是表达下调114年。有趣的是,特布他林肺泡液体间隙高度增加,表明也许营地受体激动剂增加钠插入II型细胞的细胞膜,斯奈德提出的49。
Ventilator-associated肺损伤降低肺的能力在大鼠明显水肿。此外,钠泵的活动在肺泡II型细胞分离与机械通气相关肺损伤大鼠与显著表达下调与对照组相比115年。机制尚不清楚,但可能包括增加肺血管内皮和上皮paracellular渗透率的差别和/或对这些肺泡运输蛋白质。
释放一氧化氮(NO)的激活肺泡巨噬细胞有助于抑制钠运输在肺损伤模型与气道炎症有关18,71年,116年,117年。有趣的是,政府没有抑制剂能扭转的影响肺的肺泡液体间隙差别低血压在对这些老鼠118年。最后,氧化剂也可以表达下调在活的有机体内由Modelska肺泡液体间隙,如图所示et al。119年最近和佐et al。120年。
即使发生肺血管内皮损伤时,肺泡上皮屏障可能仍然通常不透水蛋白质和保持正常或调节流体的运输能力92年,121年监禁的肺间质水肿122年。然而,更严重的系统性和肺血管内皮损伤可能与上皮通透性显著增加,蛋白质和无法运输液体的空域肺,反过来,导致肺泡洪水。无法去除多余液体从空域在这些条件可能与paracellular渗透率显著增加,由于损伤上皮紧密连接和损失或抑制(或其他氧化剂)的肺泡上皮细胞的运输能力。在某些情况下,上皮完整性可能迅速恢复(如。后肠外油酸)123年或逐渐(如。bleomycin-induced肺损伤)109年。在其他情况下,然而,上皮屏障损伤严重,其功能已经受损,复苏可能不会发生(如。严重的酸aspiration-induced肺损伤)124年。
药理刺激肺泡液体间隙对实验性急性肺损伤
在ALI / ARDS,能够迅速清除肺泡液体与改善氧合,缩短机械通气时间和增加生存的可能性125年- - - - - -127年。肺泡上皮细胞非常耐损伤,尤其是相比邻肺内皮122年。即使轻度到中度肺泡上皮损伤发生时,肺泡上皮的容量运输盐和水通常是保留92年。正如前面所讨论的,几种机制可能导致upregulation流体运输能力的远端肺上皮细胞。然而,这种upregulation可能不足以抵消肺泡洪水。因此,努力减弱肺内皮损伤和肺泡上皮细胞损伤128年一样重要的治疗可能提高reabsorptive肺泡上皮细胞的能力。本节复习药理catecholamine-dependent和独立的干预措施,可以加快解决肺泡水肿8,10,12,98年,One hundred.,129年。
Catecholamine-dependent机制
β2受体激动剂治疗药物是吸引人的,因为他们已经在广泛的临床使用和最小的副作用,甚至在危重病人130年。治疗β2受体激动剂也可能增加表面活性剂的分泌和可能发挥抗炎效果,因此,帮助恢复肺血管的渗透性131年,132年。
前面讨论的肺泡液体间隙upregulation清楚地证实了内生β-adrenergic刺激在几个临床相关的动物模型。除了内生upregulation,有越来越多的证据表明,肺泡液体间隙可以进一步刺激外生β-adrenergic治疗肺损伤的存在98年,129年,133年。
在实验流体静力性肺水肿,β2受体激动剂能加快解决肺泡水肿134年,135年。在羊,aerosolised氟替卡松加沙美特罗导致有效的治疗,与肺泡水肿液中高浓度的药物135年。β2肾上腺素能受体激动剂也被报道增加肺泡上皮流体运输的速度在老鼠的存在中度肺损伤由于氧过多98年,129年,133年和恢复的能力鼠肺与机械通气相关肺损伤明显水肿。在后者的研究中,破坏细胞的微管运输系统通过秋水仙素抑制这种刺激的效果133年。
相比之下,长期出血休克大鼠后,活性氧可以抑制β肺泡上皮细胞的反应2受体激动剂刺激119年。这表明,在某些情况下,上皮细胞可能不会回复β2受体激动剂刺激因为广泛的伤害和损失的肺泡II型细胞或因为炎症反应的影响的环境正常能力的液体增加肺泡II型上皮细胞间隙。
生长因子
因为急性损伤肺泡上皮型细胞经常导致肺泡上皮的剥蚀91年,136年,额外的方法来加速阿里和ARDS的决议将加速re-epithelialisation肺泡的障碍137年。
提供一个新的细胞和肺泡II型上皮屏障可能有益的作用除了恢复气液界面。事实上,肺泡上皮细胞间隙流体的速度在亚急性期bleomycin-induced ALI大鼠在基线水平增加了> 100%109年。增强肺泡液体间隙主要取决于肺泡上皮II型细胞的大量增殖。
最近的信息表明,肝细胞生长因子(HGF)和KGF是主要对肺泡上皮II型细胞分裂素。气管内的预处理KGF在诱导的大鼠肺损伤和辐射138年,硫脲68年,139年,博来霉素138年,140年,141年、氧过多142年- - - - - -144年或酸滴注法145年肺损伤的严重程度和总体死亡率下降。这种效果要求高剂量的生长因子由气管内的路线和最大效应发生后48 - 72 h。然而,48 h后KGF产生持续upregulation肺泡液体间隙好几天了67年。
保护机制被认为是由于增加肺泡液体运输中等数量的增加肺泡II型细胞即使其他机制(包括cytoprotection142年,145年,抗氧化效果146年,增加表面活性的物质的释放147年也许,减少肺内皮损伤148年,149年)可能发挥添加剂作用。
有趣的是,KGF和β的结合2受体激动剂治疗导致肺泡液体添加剂upregulation间隙150年。这表明可能有提供短期(β的机制2受体激动剂)和长期(生长因子)upregulation肺泡液体运输可能加速解决临床肺部水肿。
基因治疗
几个实验研究已经证明,肺泡水肿间隙可能与Na+/ K+腺苷三磷酸酶活性在正常和严重受伤动物的肺21,58,96年,98年,151年。因此,另一个潜在的方法来增加交通和肺泡液体重吸收钠会过度表现Na+/ K+在肺泡上皮细胞atp酶基因。
因此,超表达(通过adenoviralβ基因转移)1或α2亚基钠泵增加表达式和函数在成年大鼠肺152年,153年。此外,肺的预处理是增加生存在大鼠暴露于氧过多64 h154年或者在小鼠暴露于硫脲155年。令人惊讶的是,由于未知的原因,过度的催化(α1)亚基的泵没有产生类似的效果152年。
基因转移技术156年或转基因超表达39也被用于过多表达β2肾上腺素能受体。这种方法已被证明从正常的肺刺激液体间隙通过增加内源性儿茶酚胺敏感性大鼠和老鼠39,156年。然而,初步数据表明,β2-agonist-stimulated肺泡液体间隙不是与其野生型的同胞相比,这些动物明显不同,而这调节间隙可能不足以阻止小鼠肺氧过多引起的水肿(n .福田心血管研究所,加州大学旧金山,旧金山,美国个人通信)。的差别还需要进一步的研究来评估是否足够对这些β-receptors发生在临床相关的风险与β证明基因疗法2肺泡上皮细胞受体。
肺泡上皮细胞运输:临床医学
研究肺泡上皮钠和水运输的作用在人类临床医学是一个新的研究领域。目前虽然只有有限的数据存在,结果证实,活跃的肺泡上皮运输起着至关重要的作用在维护人类肺液平衡(表2所示⇓)。
等几种方法已经被用来评估在临床医学的重要性。首先,在体外人类的肺,标准的受体激动剂和拮抗剂23,45,159年,160年用来证明活跃肺泡transepithelial钠运输在人类肺癌是由阿米洛利和/或乌本苷抑制和刺激β2肾上腺素能受体激动剂。此外,这个运输是保存在人类肺切除后暴露在复温严重低体温(7°C)159年。其次,细胞含量和蛋白质组成的样本未稀释的水肿液收集来自机械通风ALI / ARDS患者相比,适当的控制样本收集的通风流体静力性肺水肿患者。因此,标记的内皮和上皮肺损伤检测和外表与临床相关的结果90年,136年。第三,肺泡液体间隙ALI / ARDS患者一直在测量和比较来控制流体静力性肺水肿患者。第四,在活的有机体内呼吸transepithelial钠运输已经被测量评估鼻transepithelial电位差(这远航空运输)的一个标志在少数患者临床新生儿呼吸窘迫综合征等疾病的定义和高空肺部水肿。
肺部水肿液的研究
几项研究已经比较不同生物活性物质的浓度从ARDS患者肺部水肿液收集与与液压控制肺部水肿。ALI患者,这些研究表明,水肿液浓度的增加一些物质与对照组相比。
例如,细胞间粘附的浓度molecule-1 (ICAM-1)粘附分子中发现高浓度的肺泡内皮和上皮细胞,以可溶性形式发布到肺泡空间设置的肺损伤,高出两倍的ALI患者的肺部水肿液比的控制水压水肿患者161年。相比之下,等离子体浓度ICAM-1在两组相似,表明这种物质释放直接进入肺泡空间当肺部受伤。同时,初步数据显示,ICAM-1肺部水肿液水平高与受损有关肺泡液体间隙和辅助时间长的通风161年。
同样,生物活性的浓度HGF(但不是KGF)高出7倍水肿液的ALI患者的血浆。此外,HGF的水肿液浓度是ALI患者高于那些静压肺部水肿162年,和更高的水肿液HGF水平在ALI患者与高死亡率相关。
可溶性TGF-α也在场,在生物学上重要的浓度,在患者的肺部水肿液阿里但不是那些静压肺部水肿。TGF-α肺部水肿有强大的浓度在活的有机体内和在体外影响肺泡上皮钠运输和肺泡上皮细胞迁移163年。
这些和其他最近发现的临床意义(比如白三烯D4白三烯B4、P物质、interleukin-8、白细胞介素- 6、fibroblast-associated (Fas;CD95) / Fas-ligand (CD95L)164年和HTI-56(一个新的积分为肺泡上皮膜抗原特异性I型细胞136年)增加水肿液浓度仍然是未知的。然而,他们在受伤的角色或修复ALI患者的肺泡上皮屏障,其效用尽可能呼吸道上皮损伤的标志和他们发展的潜在贡献multiorgan失败二级ARDS目前正在研究90年。
肺泡液体间隙的病人
两个属性的上皮屏障可以临床评估。首先,由于上皮屏障通常是不透水的蛋白质,水肿液比血浆蛋白浓度是一个很好的上皮通透性指数34,126年。其次,由于蛋白质的浓度在肺泡液体反映肺泡液体净间隙,蛋白质浓度的测量顺序肺泡水肿液样品提供了一个有用的估计能力的上皮屏障清除肺泡水肿液。使用此方法,它已经表明,清除肺泡液体会发生惊人的早期和往往是明显的插管后刚出生的那几小时内,启动机械通气患者的静水或增加通透性水肿125年,126年,165年。
在一项研究中,∼40%的ARDS患者能够吸收一些肺泡水肿液后12 h内插管126年。这些患者表现出更多的快速复苏呼吸衰竭,死亡率也会降低。相比之下,没有证据表明患者肺泡水肿液净再吸收后的前12 h阿里经历了旷日持久的呼吸衰竭和更高的死亡率125年,126年。最近的一项研究扩展了这些初步结果更多的病人127年。
相比之下,65年75%的机械通风严重流体静力性肺水肿患者显示完整的肺泡液体间隙。在这项研究中,损伤肺泡液体间隙高降低动脉pH值和简化的急性生理评分II水肿液取样的时候。这两个因素可能是全身灌注不足的标志,已报道损害肺泡上皮流体运输oxidant-mediated机制在实验模型119年。相反,β2受体激动剂(沙丁胺醇)的阳性预测值为85%完整肺泡液体间隙的存在,尽管这一发现没有达到统计学意义。最后,完整的肺泡液体间隙与更大的改善氧化在24 h,连同一个趋势医院缩短机械通气时间和降低死亡率166年。
完整和快速肺泡液体间隙还发现一群患者缺血/再灌注肺肺移植后水肿,确认功能完整的肺泡上皮细胞可能保存尽管临床上严重的再灌注肺损伤。此外,肺泡上皮流体运输保存在大多数病人尽管证据明显肺内皮损伤alveolar-capillary屏障通透性大幅增加。完整的肺泡液体间隙与少组织学损伤,快速解决低氧血,快速解决射线浸润,缩短机械通气时间的趋势和较短的重症监护室165年。
最后,由于完整的肺泡液体间隙是一个有利预后发现在肺移植患者再灌注肺水肿165年,肺泡液体间隙和肺部水肿程度以13人类肺移植的拒绝。有趣的是,肺泡液体运输是完整的肺在大多数研究,表明这些肺部可能都运作良好,他们被用于移植167年。
鼻电位差
新生儿与瞬态tachypnoea168年或新生儿窘迫综合征169年演示一个较低的鼻电位差,标记transepithelial钠在远端气道上皮的运输170年,171年。在这些患者中,鼻电位差是减少了阿米洛利的弱。这些结果表明,损伤呼吸道上皮细胞钠吸收的的早产儿可能是一个因素导致新生儿呼吸窘迫综合征的发病机理。
其他调查人员提出一个类似的机制可能有助于对成人肺水肿。高空肺部水肿(HAPO)被选为肺部水肿的范例,因为它发生在倾向,但健康,主题,使研究潜在机制缺乏药物或心脏功能障碍172年。在低空,鼻腔电位差∼HAPO-prone比HAPO-resistant科目低30%。阿米洛利溢出诱导小得多的降低鼻电位差在HAPO-prone HAPO-resistant科目。这些发现提供了第一个证据的遗传损伤呼吸道transepithelial钠和水运输,至少部分即上皮功能障碍有关,在人类形式的肺部水肿173年。然而,即可能并不是唯一重要的阳离子通道促进肺泡液体间隙26,160年。
结论
在考虑β的潜在用途2肾上腺素能受体激动剂治疗加速解决肺泡水肿的患者,药物输送的方法是很重要的。羊在一个实验研究,脂溶性β2受体激动剂,氟替卡松加沙美特罗通过一个简单nebuliser,类似于方法用于aerosolisation通风,危重病人。有趣的是,5毫克氟替卡松加沙美特罗导致高浓度(10−6米)在肺泡水肿液,甚至管理后3小时以内aerosolised氟替卡松加沙美特罗135年。这个浓度是高原的基于剂量/响应曲线体外人类肺癌研究45。最近的数据显示类似的甚至更高的浓度中沙丁胺醇未稀释的水肿液机械通风ARDS患者单一吸入后aerosolisation标准174年。因此,这些结果表明,aerosolisationβ2受体激动剂可能足以提供β的治疗浓度2肾上腺素能受体激动剂在远端肺的空域。另一个送货路线可能是静脉路线,尽管多余的血液动力学的副作用的可能性会更大。使用β时要考虑的另一个重要的问题2肾上腺素能受体激动剂的β-receptors差别的发生可能对这些治疗效果随时间递减175年。然而,最近发表的研究显示当差别没有证据表明对这些高剂量的肾上腺素被送到老鼠在一段4 h158年。
除了β2肾上腺素能受体激动剂,其他疗法,如刺激肺泡液体间隙通过基因治疗和/或肺泡II型细胞增殖的刺激生长因子,应该进一步评估实验。基因治疗可能会提供一个新颖的方法治疗肺部水肿。短期的表达可能是足够的临床受益。然而,几个问题应该解决之前可以评估其临床使用。所需的水平的表达,发病的速度,和有益影响的阈值和持续时间仍定义。增加炎症反应的潜在的病毒载体在一个已经受损的肺和开发辅助系统损伤的可能性可能会限制它的有利影响。转染和表达的有效性和它的好处时,需要建立管理受伤后发生。此外,重要的是要确定转染I型和II型肺泡上皮细胞,或者两者兼有,upregulation肺泡液体的间隙是很重要的。最后,最佳的交付方法肺基因治疗仍有待确定。也有可能病毒转染的时间进程可能在急性设置禁止其使用。 However, it may have clinical implications for the therapy of longer-term, volume-overload states such as congestive hearth failure or the pretreatment of donor lungs to prevent development of reperfusion pulmonary oedema.
用生长因子刺激有潜在价值的增殖肺泡II型细胞临床吗?人们担心他们的短期和长期效果,潜在的副作用,可能诱导上皮发育不良。由于糖皮质激素可以上调肺泡液体间隙实验61年,176年,177年,这种疗法的潜在临床应用价值在患者肺odema由于阿里可能值得进一步评估。然而,对这种方法的热情减少,部分临床研究表明急性治疗高剂量的糖皮质激素对结果没有有益影响的早期急性期临床阿里178年,179年。此外,糖皮质激素的潜在有害影响宿主对感染的易感性使这种形式的治疗缺乏吸引力,至少作为一个有针对性的方法移植肺泡液体间隙。然而,大量潜在的美国国立卫生研究院的研究是评价糖皮质激素治疗的效果持久ARDS患者的后续研究Meduri和同事180年,181年。
总之,治疗的价值提高肺泡液体间隙急性肺损伤患者和/或其他形式的性肺水肿,最终需要通过改善临床结果的证据,如减少机械通气时间和/或降低死亡率137年。
在基线(□)和肺泡液体间隙在气管内的阿米洛利滴剂(└)在不同的动物物种。重要interspecial基底差异肺泡液体间隙率已确定。以狗最慢,中间在绵羊和山羊,和最高的兔子和老鼠,最近在老鼠身上。基底肺泡液体清除率在人类肺癌已经很难估计,但是,基于孤立nonperfused人类肺模型,似乎中间快。虽然在大多数其他物种,包括人类,阿米洛利充其量抑制肺泡液体间隙的50%,这在老鼠阿米洛利灵敏度达到近90%,表明一个独特的重大贡献的顶端钠离子通道在这个物种。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/20/5/1299/F2.medium.gif)
的示意图表示可能参与离子转运蛋白和水在肺泡细胞运输。即:顶端amiloride-sensitive上皮钠通道;雌性生殖道:囊性纤维化跨膜电导调节;Na+/ K+腺苷三磷酸酶:钠/钾三磷酸腺苷酶。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:Baldacci年代,Omenaas E, Oryszczyn MP。过敏在呼吸病学标记。欧元和J2001;17:773 - 790。2号:为由JM, Vermeire P Vestbo J,纽约州立大学J .慢性阻塞性肺疾病的流行病学。欧元和J2001;17:982 - 994。3号:Cuvelier,缪尔肯尼迪。无创通气和阻塞性肺疾病。欧元和J2001;17:1271 - 1281。4号:Wysocki,安东内利M .无创机械通气在急性hypoxaemic呼吸衰竭。欧元和J2001;18:209 - 220。5号:Østerlind k在小细胞肺癌化疗。欧元和J2001;18:1026 - 1043。6号:Jaakkola硕士环境烟草烟雾和健康老年人。欧元和J2002;19日:172 - 181。7号:肖目的N, p .肺癌的诊断成像。欧元和J2002;19日:722 - 742。8号:Kunzli n .公共卫生相关的空气污染减排。欧元和J2002;20:198 - 209。9:D’amato G Liccardi G D’amato M, Cazzola M .室外空气污染,气候变化和过敏性支气管哮喘。欧元和J2002;20:763 - 776。10号:佩洛西P, Brazzi L, Gattinoni L .急性呼吸窘迫综合征的卧姿。欧元和J2002;20:1017 - 1028。
- 收到了2002年3月18日。
- 接受2002年4月16日。
- ©人期刊有限公司
引用
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