文摘
的理解与炎症和纤维化相关的细胞和细胞因子的相互作用在间质性肺疾病(ILDs)在过去几年已大幅增加。目前,很多代理都可以诱导ILDs,尽管只有一小部分暴露个人发展疾病。此外,大多数ILDs来历不明的,许多人都被贴上“特发性”。因此,主持人易感性,遗传因素,可能环境代数余子式对ILDs的临床表现可能是重要的。
目前的审查报告的证据遗传素质开发ILDs来历不明的,更具体地说结节病、特发性肺纤维化(IPF) lymphangioleio-myomatosis ILDs,系统性硬化症。例如,对于结节病和IPF几个组织相容性抗原与开发和/或相关疾病的临床表现。此外,也有几种类型的ILD与遗传性疾病相关的结节性硬化症复杂只是一个例子。这清楚地表明,肺纤维化可以受遗传因素的影响。家族性结节病的发生和IPF也是众所周知的,虽然继承的具体模式是有争议的。
多项研究表明,外在因素,如单个或多个fibrosing代理,可能有助于临床ILDs来历不明的发展。很可能这些研究处理古典IPF患者没有,最近由美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)共识。188bet官网地址因此,这些外在因素的真正作用在IPF的发展,甚至是结节病仍是投机。
动物研究的帮助下,更具体地说,通过淘汰赛的老鼠,它在不久的将来有可能解开至少部分负责的基因易感性的增加间质性肺疾病的发展。
复杂疾病通常受到多个基因或环境因素的影响,和,因此,不表现出一个简单的继承方式。癌症,例如,是一种特殊的复杂的遗传疾病,需要几个克隆变异与环境代数余子式1。这些突变体的基础上。相比之下,现在更多的是了解许多单基因疾病的病因学。尽管如此,对于许多疾病,缺陷的蛋白质已经被识别,这还不是导致治愈这些疾病(如。囊性纤维化)。
虽然几个疾病,如间质性肺疾病(ILDs)未知的病因学,细胞和细胞因子的相互作用的理解与炎症和纤维化有显著增加,相关的病因学的大多数ILDs仍然是未知的。众所周知,许多代理商能够诱发肺纤维化,但只有一小部分个人将开发ILDs公开。因此,主机易感性,遗传因素和/或环境辅助因子可能是重要的临床表现的疾病。
这些因素如何相互作用目前未知。本报告的目的,工作小组成员解决他们所认为的五个关键问题。
是什么来历不明的ILDs关键致病的机制?众所周知,外在因素,如单个或多个fibrosing代理遗传倾向的背景,可能有助于临床疾病的发展。然而,很大程度上不为人知的这些相互作用如何发生,尽管中央发病途径也开始出现。因此,需要进一步研究来定义关键致病机制,产生慢性炎症反应和纤维化反应。
确切的表型可以如何定义?许多ILDs也有类似的功能。然而,定义具体的表型ILDs至关重要。因此,疾病的定义和标准是必需的。
哪些基因应该有针对性的?候选基因,使ILD必须确定。这需要家庭或其他集群,如果存在,或针对基因被认为是中央发病机理(如。早期免疫反应,细胞因子或纤维发生基因)。
如何解释基因关联?如果一个特定的基因型存在,这意味着什么疾病的风险发展的严重程度,以及疾病的预后?
动物研究的可能的作用是什么?动物模型可能导致ILD的致病的机制的瓦解和人类疾病动物模型的代表吗?
这个报告的目的是总结的一些知识关于这些具体问题,近年来已积累了。因为大部分数据来源于结节病和特发性肺纤维化(IPF),焦点将主要放在这些疾病为例的关键问题已经接近。可能在lymphangioleiomyomatosis遗传因素,与ILD和系统性硬化症,还将简要地讨论了,动物研究的角色在寻找ILD的遗传机制。
结节病
通用特性
结节病在世界各地发生,影响两性和所有种族和年龄。这种疾病,然而,显示了一个偏爱成年人< 40岁的年龄,尤其是为20 - 29岁年龄组2。在北欧国家,第二个发病高峰年龄> 50岁的女性3。
在在美国的发病率以人群为基础的研究中,结节病被发现在5.9每100000 person-yrs男性和6.3女性,表明女性的疾病率略高4。种族差异也被描述。例如,瑞典、丹麦和美国非裔美国人似乎世界上最高的患病率5。一些研究显示,结节病在美国非裔美国人不仅是更普遍,但也比美国白种人更严重和慢性。此外,一些结节病的表现,如extrathoracic疾病,看上去更经常发生在特定的民族和种族,例如在日本病人心脏和眼部受累6并在欧洲结节性红斑7。
人际传播或共享暴露于一个共同的环境代理已经在一些研究建议。百分之四十的结节病病例发生在一个集群在马恩岛报道之前与结节病病人接触,而在对照组仅为1 - 2%8。其他报告提及的丈夫/妻子传输和季节性集群早期结节病的冬天和春天。有许多出版物结节病的家族聚类。结节病被认为是家族如果任何生物相对病人也得了同样的病。家族性结节病已报告早在1923年9,自那以来,超过400个家庭在文献中均有描述5。家族性结节病的患病率不同根据人口研究。例如,在芬兰患病率为3.6 -4.7%,而在北海道(日本)是2.9 - -4.3%10。发病率据报道高达14%11。与家族性结节病相关的因素包括女性性(优势比(或):1.78),非裔美国人的起源(OR: 4.24)和活动性疾病(OR: 1.64)12。更少的家族病例中描述的白种人,暗示可能的病原学的差异的家庭13。两个家庭研究提出了不同模式的继承:一个常染色体隐性10和其他的14。由于这种分歧,建议应针对非裔美国人的研究关注孟德尔假说和遗传连锁的结节病14。
在美国,家庭集群更经常发生在非裔美国人比白人家庭(19%在受影响的非裔美国人在白人家庭和5%的家庭)15,这可能为遗传学研究提供基础。
结节病的原因仍然未知,虽然已经提出各种代理参与(表1⇓)16,17。最近一个多中心病例对照研究已经开始调查结节病的病因学,加上社会经济地位和结节病的临床课程在美国。在这项研究中,720例新诊断结节病将入学,比720年的年龄,性别,和race-matched控制18。希望这项研究将定义一些重要的病原学的因素在结节病的发展。
大多数病原学的因素,迄今为止已经暗示是投机。对一些人来说,更令人信服的证据。例如,tuberculostearic酸的示范和胞壁二肽(组件的分枝杆菌细胞壁)肉质的结节,表明分枝杆菌的参与19,20.。此外,分枝杆菌抗体已发现在50 - 70%的结节病的患者的血清,而更少的控制是积极的21。然而,使用序列capture-polymerase连锁反应,这是一个敏感的工具检测分枝杆菌脱氧核糖核酸(DNA) paucibacillary样本,Vokurkaet al。22无法检测到对应于两种不同的DNA序列具体的生物结核分枝杆菌复杂的结节病的手术活检。品行端正的研究表明,大型活检样本结核分枝杆菌不玩在结节病致病作用。
因此,所有这些流行病学研究表明,结节病的结果暴露易感宿主基因(种族和熟悉的集群)到特定的环境因素(丈夫/妻子传输、地理分布、职业风险因素)。
在结节病基因目标应如何选择?
由于炎症结节病的特点是激活巨噬细胞和CD4 T辅助淋巴细胞(Th),据推测,候选基因诱发个体发展结节病驻留在地理影响T细胞功能位点,抗原识别的规定,处理,和表示的矩阵沉积或法规支持肉芽肿形成和纤维化16。这些位点接近人类白细胞抗原(HLA)基因组织相容性。因此,HLA多态性的角色一直在广泛调查结节病。
其他的可能性已经被Vassilakis建议et al。23,检查痰细胞学标本30例结节病和30只健康,与个人,使用10高度多态的微卫星标记位于几个染色体臂。他们发现14个(47%)结节病的患者显示基因改变,微卫星不稳定性(MSI)或杂合性丢失(LOH)。6例(20%)表现出MSI和9例(30%)表现出LOH至少在一个微卫星标记。的一个病人表现出MSI两个微卫星标记和3例(10%)显示LOH在多个标记。在一个病人,一个完整的染色体臂17 q11.2删除对方篮里。这个轨迹是本系列中最常受影响的。没有一个健康受试者表现出任何基因改造研究的标记。
这些基因目标是什么意思?
符合这些发现,还有待阐明这些基因目标真正意味着疾病发展和严重程度,治疗和预后。
识别的MSI和LOH结节病,虽然经常发现,似乎并没有与疾病严重程度。精确的意义仍然未知,但推测,结节病病人的突变速率相对较高,反映在不稳定的微卫星序列,表明可能影响其他基因的基因组的不稳定,导致失调抱有这些突变的细胞23。
相关的组织相容性抗原HLA-B8和-DR5结节病的发展,尽管这些协会一直未发现24。在捷克共和国和意大利,已经发现某些疾病之间的关联和HLA的出现表现A1, b8 -DR3。相反,消极的协会HLA-B12和-DR4被发现。然而,在意大利有一个系统性疾病传播和HLA-B22之间的联系,并没有出现在捷克共和国的病人25。在北欧人口,HLA-DR17的存在与有利的预后有关,而HLA-DR14和-15点更长期的疾病26。HLA-DRw52-positive日本结节病可能局限阶段没有参与眼科疾病,而HLA-DR5J-positive病人常常经历了糟糕的解决疾病27,28。
最近的一项研究慢性铍病已经确定之间的关联疾病易感性和铍的谷氨酰胺(Glu)残留在69位置(Glu69 +)的B1 HLA-DPB分子链29日。由于铍病病理非常类似于结节病,建议在结节病也可能是这种情况。在随后的研究中,显著增加的频率HLA-DPB1 * Glu69 +在结节病控制相比,患者被发现30.然而,没有证实在后续研究中31日。Maliariket al。32报道,HLA-DPB1 Glu69并不与结节病在非洲裔美国人,而缬氨酸(Val) 36和天冬氨酸(Asp) 55与结节病的风险增加有关(口服补液盐:2.3和2.03,分别)。Schurmannet al。33发现了一个代表HLA-DPB * 0201 (Gly69等位基因)的家族性结节病病人,但是发现仍然不确定由于兄弟姐妹三胞胎患有结节病没有共享等位基因识别。在另一份报告中,谷氨酰胺残留在55 HLA-DBP1链的位置识别,铍,然而,只有发生在患者疾病的易感性34。
6号染色体上的另一个最近的研究发现了一个区域靠近HLA二类基因和微卫星标记D6S291旁边,这对于非参数连锁披露显著提高分数35。这意味着这一地区在这个染色体可能包括一个基因,易诱发结节病的发展。
因此,明确联系二级组织相容性抗原和结节病尚未被发现。这些矛盾的结果表明,遗传素质是更复杂,可能涉及多个基因和外界刺激。
其他几个多态性在结节病检查。血清血管紧张素ⅱ水平转换酶(ACE)已被证明有潜在价值确认结节病的诊断和评估的活动36。人们认为ACE是由上皮细胞和其他组件的肉质的肉芽肿,可能是重要的中介和调节炎症37。活跃的结节病的患病率增加血清ACE水平,然而,范围从33 - 88%也是报道,非洲裔美国人的血清ACE水平高于白种人结节病38。
这些发现表明基因的存在或种族差异在结节病病人的血清ACE水平。即使在正常受试者,个体之间的血清ACE可能有所不同39。此外,家族聚类的正常和提高血清ACE水平已经在健康家庭的报道,表明遗传控制血清ACE水平的可能性40。它最近表明,ACE基因的多态性存在两个轨迹和血管紧张素ⅱ1型受体41,42。在ACE基因,描述了三个基因型:DD(纯合缺失),DI(杂合的删除/插入)和II(纯合子插入)43。ACE基因多态性研究与结节病不同人群。341年一群不相干的健康对照组和103连续结节病的患者,这是表明,ACE基因多态性在两组与血清ACE水平相关,尽管它不能从这项研究得出结论,D ACE基因的等位基因的存在与发展结节病风险增加相关43。Arbustiniet al。44报告了类似的结果在61年一群结节病病人和80名健康对照组。在进一步的研究中,看着三个病人组(结节病、肺结核和控制),没有等位基因频率差异的血管紧张素ⅱ1型受体和血管紧张素ⅱ2型受体被发现在三组。相比之下,患者血清ACE水平更高的结节病与血管紧张素ⅱ1型受体A / C (A到C易位)基因型比其他人,这可能是其中的一种解释是结节病的血清ACE活性增加45。看着ACE基因多态性与临床表现,获利et al。46发现在眼睛的比例没有显著差异,三个ACE基因型之间的皮肤或心脏介入。他们还发现与结节病的预后无相关性。然而,DD基因型的频率是显著增加肉芽肿结节病的患者自身免疫表现及主要质量(x光照片阶段III),表明DD基因型可能带来自身免疫性表现在结节病的易感性47。
在另一个病例对照研究,非洲裔和白人相比,发现ACE基因多态性之间没有差别高加索结节病病人和控制,但在基因型的分布明显不同观察非裔美国人与控制。在非裔美国人,风险开发ID杂合体结节病是1.3和3.17 DD该等位48。
101年结节病病人和216个对照组相比,塞茨et al。49演示了一个重大转变,肿瘤坏死因子(TNF)α2等位基因在洛夫格伦综合征。还有一个重要的转向TNFα2等位基因在洛夫格伦综合征,与nonacute相比结节病。因此,这项研究得出结论,TNFα2应承担的等位基因似乎预测预后更有利49。然而,在另一项研究中,脂多糖(LPS)刺激支气管肺泡灌洗(BAL)细胞和血液单核细胞结节病的患者肿瘤坏死因子检测α2等位基因没有产生一个统计不同数量的肿瘤坏死因子α,结节病相比,另一个患者肿瘤坏死因子多态性(TNF高α1 TNFβ1应承担和TNFβ2),这表明TNFα2应承担的轨迹不定义一个表型50。
多态性的维生素D受体(VDR)最近也被证实。三个基因型已确定:消化等位基因的纯合子“bb”, undigestive等位基因的纯合为“bb”“bb”和杂合的51。多态性的VDR一直在调查101例结节病和105年健康控制。在结节病病人,BB的频率,BB和BB基因型1%,分别为37.6%和61.4%,而在健康对照组数据分别为1%、20%和79%,分别。病人和控制之间的基因型分布的差异是显著的,随着B等位基因的频率增加。因此,得出的结论是,在VDR多态性B等位基因可能是结节病的遗传风险因素52。
多态性的抗原加工相关转运体(TAP)也一直在调查两个欧洲,ethnic-independent人口与结节病,并与控制从相同的两个国家(英国和波兰)。之间有显著差异TAP2英国控制和患者群体,以及波兰之间的控制和患者团体。比较英国和波兰对照组TAP1差。这些结果表明,利用多态性可能参与决定开发结节病易感性,和这样的两个ethnic-independent种群之间脆弱的感情可能不同31日。
目前尚不清楚这些基因多态性影响患结节病的风险(除了ACE基因多态性在非洲裔美国人)或他们是否影响临床课程或结节病的预后。进一步的研究需要阐明基因多态性在结节病的确切作用。
关键致病的机制是什么?
结节病的特征是一个肉芽肿的过程,涉及大量的细胞因子,主要是早期的细胞因子和Th1细胞因子,使炎症过程。肿瘤坏死因子α应承担的已被广泛的研究。
细胞因子
肿瘤坏死因子α应承担的是一种细胞因子,由于它能够促进炎性介质的释放,血管内皮通透性和纤维发生,被卷入在体外、动物和在活的有机体内有至关重要的作用的研究,大量的炎症过程的发病机理53- - - - - -56。这可能造成的损害是由许多不同的有限自我平衡的监管机制。这些包括抗炎细胞因子的生产,如白介素(IL) -10和膜受体的乳沟,既减少肿瘤坏死因子α和绑定的信号功能过剩肿瘤坏死因子α应承担在生物体液,从而限制其在活的有机体内活动57。生物活性的肿瘤坏死因子α应承担的触发时绑定到特定的细胞表面受体,从而导致肿瘤坏死因子α应承担的旁分泌和自分泌的影响。抗原刺激会增加这些蛋白质的脱落到组织中液体58。小屋受体作为肿瘤坏死因子α应承担的生理抑制剂,但在某些情况下也可能作为载体蛋白(尤其是CD120b)和可能改变单核细胞检测T细胞相互作用,延长半衰期的肿瘤坏死因子α生物活性59。细胞因子被认为有抗炎作用,如il - 10和TGFβ,也起到了监管作用,减少肿瘤坏死因子α生产和活动60。相反,il - 10也增加TNF-receptor表达式和脱落61年。此外,肿瘤坏死因子α应承担本身已经证明刺激il - 10的生产62年。因此,肿瘤坏死因子α诱导应承担的至少一个分子,影响自己的生产。这些观察的复杂的稳态机制提供洞察设计控制炎症反应,这可能是ILD的发展的关键。
肿瘤坏死因子α应承担的角色在结节病的发病机制仍存在争议,与报告的结果变量的研究BAL流体(BALF)和肺泡巨噬细胞(AM)文化上层清液63年- - - - - -67年,虽然大多数建议增加肿瘤坏死因子α生产。这是一个实际问题在这一领域的研究。检测肿瘤坏死因子α应承担的酶联免疫吸附试验(ELISA)或免疫测定可能不区分绑定和释放细胞因子,尽管在肉质的BAL细胞上清液,一个良好的相关性已经证明66年。可溶性肿瘤坏死因子受体和肿瘤坏死因子α应承担的总额科目I期和II期和III期结节病一直在健康对照组相比,最近的一项研究55。一个显著增加肿瘤坏死因子α生物活性不是BALF或观察到的是浮在表面的来自受试者I期或阶段II / III结节病,健康受试者相比,虽然生物活性肿瘤坏死因子α水平检测应承担的最高阶段II / III人口。阶段我人口显著降低肿瘤坏死因子α应承担的生物活性比其他两组。这表明在受试者的肺结节病,大部分的肿瘤坏死因子α在生物活性形式。在先前的研究中,另一种生物测定(使用L929细胞株)是用来测量肿瘤坏死因子α在活跃的和不活跃的结节病67年。BALF中没有增加肿瘤坏死因子α应承担的生物活性或浮在表面的被发现,除了AMs从活跃的结节病受试者刺激µg·10毫升−1有限合伙人,一个小观察重要的高度。这些研究,使用类似的方法,在很大程度上是比较和突出的重要性,尽可能使用生物当暗示一个细胞因子在疾病过程中。
可以注意区分阶段我的疾病,通常有自限性的临床过程不需要治疗,和第二和第三阶段的疾病,可能会有进步肺参与和肺功能的损害。报告的数据表明,在舞台上我主题,肿瘤坏死因子α应承担的生物活性受到限制,这可能是一个重要的因素在预防间隙变化的发展,尽管存在单核细胞牙槽炎和granulomata。
生物活性降低的一个可能的解释阶段我疾病的抑制活动可溶性肿瘤坏死因子R,尤其是CD120a。CD120a含量严重超标,CD120b BALF中获得阶段I和II期和III期主题,而控制,加强了生产CD120a和CD120b阶段I和II / III AMs阶段,分别在体外。
人们普遍认为TNF Rs成功抑制剂等肿瘤坏死因子α生物活性在活的有机体内68年,69年,他们的监管回应在急性疾病,如脑膜炎70年和败血症71年,72年,以及在实验条件有限合伙人挑战73年。然而,在一项研究中对脓毒症患者73年和R被发现与肿瘤坏死因子升高的死亡率。注入低水平的肿瘤坏死因子检测R导致一个半衰期增加肿瘤坏死因子α在endotoxaemia等离子体在动物模型中,显示他们的存在可以增加伤害,而不是保护74年。这意味着限制肿瘤坏死因子α应承担的生物活性在急性炎症反应可能导致缓慢的分辨率和可能,长期性。有趣的是,血清水平的可溶性肿瘤坏死因子α受体在结节病升高和与临床评估疾病活动,这表明这些分子有一个重要的角色在结节病的系统性炎症反应的调节75年。由于结节病的病因学是目前未知的,这个理论不能直接应用,但它确实证明所谓的有益的介质在某些情况下可能是有害的。同时必须升值,BALF和BAL-derived AMs不一定反映在肉质的肉芽肿炎症过程本身,他们可以提供一个重要的体内平衡机制的信息,这可能预防肺间质改变的发展阶段II / III结节病的特征。
趋化因子
最近,致病的化学引诱物分子的作用,特别是CXCL10(干扰素(IFN)检测γ高诱导蛋白质IP-10)及其受体CXCR3,在启动和维护量T细胞在不同ILDs牙槽炎以CD4和CD8细胞牙槽炎已经证明。趋化因子的表达(如。CXCL10,巨噬细胞炎症蛋白量1α)已被确定在患者的肺结节病,纤维化76年,77年和人类支气管上皮细胞78年。也有公布的数据表明CXCL10表达和肺巨噬细胞和肺泡细胞在活的有机体内。特别是,它已经表明,AMs纯化从ILD患者,释放CXCR3配体施加一个CXCR3 + T细胞系趋化现象的活动76年。
CXCL9、CXCL10 CXCL11趋化因子及其受体CXCR3代表趋化因子的异常复杂的世界。CXCR3表示,激活T淋巴细胞的Th1表型,反过来,它的配体是专门趋化T细胞。这些分子敏锐地调节Th1细胞的迁移网站在不同ILDs肺部炎症。已经表明CXCL10 / CXCR3的调节表达发生在肺部环境,和CXCL10 / CXCR3互动有利于贩卖致病Th1细胞是至关重要的。由于趋化因子和趋化因子受体的表达是基因控制,研究开发评估是否或多或少地快速解决ILD在某种程度上是由基因决定的相关变更CXCL10 / CXCR3的交互。如果是这样的话,这将是预期,政府的生物反应调节剂,能抑制T细胞,应承担的CXCR3-mediated招聘可能是至关重要的在ILD患者对免疫抑制剂对肺纤维化和发展。因素阻塞CXCL10 / CXCR3交互的应用程序作为疗法可能是中央自ILDs显然是相关的结果的程度和持久性的肺部炎症。
葡萄糖6磷酸脱氢酶途径。应承担的
葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)应承担的应承担的具有关键作用生产还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),利用谷胱甘肽还原酶维持gluthathione(谷胱甘肽)的简化形式。谷胱甘肽在细胞的体内平衡起着重要的作用,保护细胞免受氧化挑战和解毒作用的外源性物质结合。G6PD-deficient组织,低水平的NADPH导致减少细胞内谷胱甘肽,从而增加细胞活性氧的脆弱性形成的有氧代谢79年- - - - - -81年。到目前为止,很少有人注意g6pd缺乏症引起肺损伤的作用81年- - - - - -86年。g6pd缺乏症最近在结节病与更先进的疾病87年,因此,它是假设拒绝监管之间可能有联系的元素氧化级联,包括G6PD和开发或结节病的严重程度。因此,G6PD缺乏症的患病率是评估通过测量G6PD和谷胱甘肽还原酶水平在荷兰女性结节病的患者人群(n = 31)88年。12例(38.7%)被列为功能G6PD-deficient,其中只有两种情况似乎证实了遗传g6pd缺乏症。在结节病相对g6pd缺乏症患者的患病率人口出乎意料地高。这可能指向G6PD作为一个潜在的代数余子式的功能障碍患结节病的风险87年。然而,目前尚不清楚是否纯合子G6PD和ILD的发展之间的相关性存在。然而,很明显,抗氧化能力下降由于G6PD缺乏症或功能障碍的G6PD蛋白质,占临床问题通过氧化压力89年。因此,研究需要探讨G6PD监管不足的流行表达在氧化应激。此外,抗氧化治疗需要的逻辑探索在临床试验中建立ILD的真正的治疗作用和临床实用性。
特发性肺纤维化
通用特性
IPF是一个世界性的疾病,没有特定的种族偏好。环境(如。石棉、硅、金属粉尘、木粉)和药品代理(如。博来霉素、甲氨蝶呤,环磷酰胺,呋喃妥英、抗抑郁药)已确定能够产生肺纤维化。吸烟已被报道是一个潜在的危险因素在IPF的发展;2.3开发IPF的或者是那些有吸烟史的意向pack-yrs90年,但吸烟似乎减少发展的风险免疫肉芽肿结节病和外在过敏性肺泡炎等疾病。
神秘的作用环境代理IPF的发展仍然是未知的,尽管四个病例对照流行病学研究调查可能的IPF的环境原因90年- - - - - -93年。这些研究的结果总结在表2中⇓。随后,分析了相关数据可以从至少两个时这四个研究,显示三个显著的职业和环境暴露:吸烟(或= 1.5),与牲畜(或2.2)的风险和木粉(或1.8)的风险94年。
许多病毒也被卷入IPF的发病机理。eb病毒(EBV)衣壳抗原被发现在IPF患者肺组织95年。其他作者也建议EBV和IPF之间的联系96年。流感发病率更高97年,巨细胞病毒98年和丙型肝炎99年IPF患者感染也被报道,尽管后者IPF患者的患病率与其他医疗条件One hundred.。
的主要问题的解释这些数据环境和可能的传染性IPF的目的,是高度依赖IPF的临床诊断,没有确认由肺活检或高分辨率计算机断层扫描(HRCT)。为了克服这个问题,进一步的研究将包括精确定义患者临床表型。
表型如何定义
最近,一个新的分类ILD的提议,可能会促进表型的定义和IPF被重新定义为需要手术活检确认或HRCT和矿山或transbronchial切片功能,排除其他疾病101年(见杜波依斯和富国的审查102年在本补充)。IPF的确诊的手术活检证明通常的间质性肺炎包括以下标准:1)排除其他已知的原因ILD如药物毒性、环境暴露和胶原血管疾病;2)肺功能异常的研究,包括证据的限制和/或受损的气体交换;和3)异常在常规胸片或HRCT。如果没有可用活检,特定的存在主要和次要标准(评审中概述杜波依斯和水井102年在本补充)强烈支持的IPF诊断免疫活性的病人101年。
大部分的研究解释遗传风险,环境暴露和家族病很少使用这些标准建立明确的IPF诊断,这使得解释这些特殊研究的困难。
定义正确的目标基因在特发性肺纤维化
1990年,约翰斯顿et al。103年死亡证明IPF更常见的男性和随着年龄的增加。虽然环境因素可能是重要的,很明显,大部分的人分享这种环境不IPF发展。这表明遗传倾向,但继承的精确模式迄今尚未被确认104年和需要更多的研究。
的潜在作用基因位于染色体14被建议和积极的IPF和α的关系1抗胰蛋白酶抑制剂等位基因已报告。MZ表型的频率的增加(α1检测抗胰蛋白酶缺乏症)已经证明在IPF患者,而控制105年。几个潜在的IPF和主要组织相容性基因之间的关联已经提出,包括HLA-B15、b8, b12, -DR2和-Dw6,尽管这些协会仍然缺乏明确的证据104年。
增加IPF的风险也伴随着IL - 1受体拮抗剂和肿瘤坏死因子α基因多态性106年。
在IPF微卫星DNA不稳定性也得到了证实。在一项研究中,50%的IPF患者显示基因改变,微卫星不稳定性(MI)或杂合性丢失。之间不存在相关性,这些基因改变和疾病严重程度107年。
家族IPF于1907年第一次描述了108年和几个家族以来,已报告IPF的集群109年- - - - - -112年。尽管IPF仍然被认为是一种罕见的疾病,仔细评估患者的家庭成员可能证明IPF的患病率增加。落下帷幕的影响家庭成员的IPF患者可能揭示肺部炎症的证据113年。然而,发展IPF的风险影响家庭成员,目前未知。也不清楚常染色体隐性遗传,显性与不完全外显率和变量114年或多基因,这是最可能的选择。某些情况下可能是在孟德尔遗传模式,因为这种疾病已经在同卵双胞胎分开生活了25年115年,116年。在一个家庭有三个兄弟姐妹受IPF结合hypocalciuric高钙血和有缺陷的粒细胞功能,未来的考试40家人透露一个常染色体显性遗传模式,一个变量外显率,但这种疾病可能是与IPF不同117年。
特发性肺纤维化的关键因素之一
和其他ILDs一样,已确定赞成或抗炎细胞因子和pro -或anti-fibrogenic。在当地的环境,这些因素之间的平衡可能是重要的。它是超出了本文讨论的范围,所以讨论细胞因子将有限的一些新见解TNF的角色。然而,当前的知识在其他细胞因子和受体的作用参与肺纤维化的发展实验模型在表3中列出⇓。
几组表明,更多的本构和LPS-stimulated生物活性肿瘤坏死因子α与IPF患者由AMs118年- - - - - -120年。测量在信使核糖核酸(mRNA)水平更有争议,如不同的时间进程和技术。
il - 10的生产会增加数倍的,结构上和LPS刺激后IPF患者。il - 10的IPF是文化抑制LPS-induced肿瘤坏死因子α蛋白生产应承担的近94%,而抑制在正常人的63%121年。马丁内斯的研究120年显示增加il - 10 mRNA在IPF AMs与健康对照组相比,这是类似的情况出现在转基因小鼠的肺,肿瘤坏死因子α应承担的过表达,il - 10的mRNA水平也不断提高122年。然而,当马丁内斯120年检查BAL IPF患者和正常人少IPF患者il - 10的蛋白质被发现,而控制120年。更大的抑制il - 10在IPF LPS-induced肿瘤坏死因子α应承担的蛋白质的生产也可能被解释成更大的il - 10的表达受体在AMs。免疫组织化学研究表明增加水平的il - 10在AMs IPF患者的受体,同时从PCR分析结果显示水平的提高IL-10R1 IL-10R2 mRNA在IPF患者与正常对照组相比,有显著增加文化AMs的il - 10后最为明显。
肿瘤坏死因子受体的影响以及il - 10在他们监管的影响也被研究过。IPF和正常人之间的差异只在CD120b发现,在IPF科目增加蛋白质和mRNA水平121年。可溶性肿瘤坏死因子受体是通过蛋白水解乳沟来自膜结合受体,因此,PCR引物用于测量CD120a和CD120b mRNA水平无法区分溶性和膜结合形式。因此,目前尚不清楚细胞表面表达的肿瘤坏死因子受体是IPF的显著增加。il - 10报道调节单核细胞和巨噬细胞肿瘤坏死因子受体的乳沟123年。AMs文化与il - 10似乎没有影响CD120b脱落的。然而,AMs il - 10和有限合伙人文化导致的脱落增加CD120b IPF患者,如果IPF AMs和正常对照组相比刺激与il - 10和有限合伙人。增加mRNA转录和增加乳沟由于il - 10水平升高,因此,两种可能的机制,增加可溶性CD120b IPF。
Lymphangioleiomyomatosis
Lymphangioleiomyomatosis (LAM),和其他ILDs一样,可能是由基因异常和环境因素的相互作用。林的某些功能需要讨论:结节性硬化症林之间的关系;林患者发病率的增加复杂结节性硬化症(TSC);事实上,这种疾病只发生在女性;一个不寻常的平滑肌细胞表型的存在在林和血管肌脂肪瘤。
TSC患者有一个种系突变两种肿瘤抑制基因(TSC地理1和2)。第二个突变基因产物的造成损失可能导致错构瘤。患者林不携带这些基因的种系突变,但是有些病人有杂合性丢失TSC量2血管平滑肌脂肪瘤和淋巴结124年。这表明,TSC量2可能是参与LAM在一些患者中,也许与功能相关基因的重要他人。林几乎只发生在绝经前女性,绝经期和孕激素可能会放缓125年,它被认为是激素依赖性。此外,林细胞表达雌激素和孕激素受体在许多情况下126年。协会内雌激素受体与凋亡蛋白Bcl 2应承担LAM细胞,表明雌激素在这些细胞可能抑制细胞凋亡,导致增加LAM细胞增殖,因此,疾病进展127年。因此,荷尔蒙因素可以作为辅因子一个潜在的主要细胞缺陷,可能相关的TSC量2。LAM细胞表达蛋白质通常出现在黑素瘤细胞谱系,这和其他常见ultra-structural特性表明,LAM细胞属于一个家庭的病变,包括血管肌脂肪瘤和肺透明细胞肿瘤,它的特点是林的存在状的血管周的上皮细胞。尽管这些melanocyte-related蛋白在血管周的上皮细胞的功能尚不清楚,他们的人口LAM细胞内表达是逆相关proliferating-cell核抗体(PCNA),细胞增殖的一个标志,表明这些蛋白质可能在某种程度上与扩散有关127年。加入这个家庭的林肿瘤和错构瘤表明基本缺陷控制的细胞增殖。因此,林可能起源于一个缺陷在通路相关的TSC基因,但随后可能需要其他外部刺激,其中一些可能是荷尔蒙。
系统性硬化症与弥漫性肺部疾病的遗传倾向
已经有大量的研究证实,有可能是一个重要的遗传易感性系统性硬化症128年(表4⇓)。大多数的这些已经与主要组织相容性复合体(MHC)类I和II基因座,与不同的国际协会报告。这几乎肯定是由于种族差异基因池,但仍明显,系统性硬化不是被视为一个孟德尔遗传疾病12。尽管不整合,已经有一些研究表明类似的HLA关联不同的种族129年。最近的研究表明一个强大的协会HLA-DPB1轨迹和anti-DNA的存在之间的拓扑异构酶1自身抗体,sci - 70,这反过来与肺纤维化密切相关。纤连蛋白是一种生长因子肺纤维化中发挥至关重要的作用,最近,纤连蛋白基因多态性与fibrosing有关牙槽炎在系统性硬化症130年。
的角色是什么动物研究在寻找在间质性肺疾病遗传机制?
为了了解肺纤维化的发病机制,使用了一些代理在动物诱发肺纤维化。例子包括辐照、博来霉素、环磷酰胺、二氧化硅和石棉暴露,气管内的荧光素isothyocyanate滴注法。
在过去的几年里,一些细胞因子诱导纤维化已确定,而其他细胞因子被认为是预防肺纤维化的发展(表3所示⇑)131年,132年。
小鼠的研究使转基因小鼠的影响以及模型的检查cytokine-overexpression的单个细胞因子在肺纤维化的发病机制。它已经表明TNF受体检测αbleomycin-induced纤维化的发展至关重要133年地理,肿瘤坏死因子α受体小鼠保护fibroproliferative吸入石棉纤维的影响134年。此外,在老鼠模型中肿瘤坏死因子α应承担的过度,这是证明当地过度导致严重的肺部炎症,与纤维发生。纤维发生的发生正值myofibroblasts积累和转化生长因子β1应承担upregulation135年。老鼠缺乏小鼠纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI 1)应承担的基因应承担的发展比老鼠更博来霉素后胶原蛋白积累的挑战,这种基因过表达,这表明之间存在相关性的由基因决定的水平PAI 1基因和纤维化的程度136年。在另一个近交品系的老鼠,这是证明了易感性bleomycin-induced肺纤维化是一个遗传性状控制的只有少数几个基因位点137年。
还有待建立,然而,这些动物研究是否真的代表ILD的典范,特别是IPF,或急性肺损伤。
结论
虽然可用的数据已经在文献中,上面讨论的关键问题仍然悬而未决。遗传和环境的作用不再是有争议的,但这两个因素的交互方式在很大程度上是未知的。
新技术在筛选基因组突变(微卫星和杂合性丢失)和候选基因研究被应用,虽然寻找这些发现的意义和重要性,特别是有关疾病发展、严重程度、发展、治疗和预后,仍然是具有挑战性的。的环境抗原和基因因素交互触发发病的炎症机制需要进一步的研究和病理反应需要区别生理反应病理过程。
动物研究的作用还不清楚,因为一些动物模型代表急性和慢性炎症,哪些特征最间质性肺疾病。
作者认为,研究ILD蓬勃发展;基础和临床研究质量越来越高,新疗法已经出现。希望动物模型的使用将有助于解决许多悬而未决的问题。
- 收到了2001年3月8日。
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