文摘
本研究的目的是探讨儿童支气管响应的阈值年龄在7岁,有症状和无症状的儿童之间的歧视,确定因素的响应能力。
滴定支气管组胺挑战使用储层方法进行645年岁儿童7岁,出生队列的多中心过敏研究(MAS)。
当定义一个参考人口健康的儿童在MAS队列,挑衅的第95个百分位浓度导致被迫下降20%卷在一秒钟电脑到期20.在这些无症状的研究对象达到0.60 mg·毫升−1。这导致特异性为93.0%,敏感性为45.9%,对区分“当前wheezers”和“非流动wheezers”。气道反应性的决定因素在这个年龄段是肺功能,室内过敏原致敏的总免疫球蛋白E和当前的喘息。
结果表明,截止挑衅浓度很低导致被迫下降20%过期卷在一秒钟(< 1.0 mg·毫升−1)定义了年龄在7岁儿童使用水库气道高反应的方法。挑衅协议组胺挑战这个年龄段应该开始浓度显著低于1.0毫克·毫升−1。
多中心过敏研究(mas - 90)已经被德国支持的研究和技术(BMFT),批准号01 ee9406。
支气管高反应性(BHR)可以被定义为一个增加高于正常在缓解和气道狭窄的大小在接触一些nonsensitizing bronchoconstrictive刺激1。BHR通常被认为是与支气管哮喘密切相关2。最重要的因素影响BHR是遗传易感性和特异反应性3- - - - - -7。BHR程度似乎与哮喘严重程度有关2,但最近的研究表明,之间有一个分离气道炎症和过敏性哮喘气道高反应8。
BHR已经可以测量在早期阶段9。有证据表明,BHR随年龄从童年到青春期10- - - - - -14和成年15,16。几种方法已经被用来评估儿童BHR:药理物质(醋甲胆碱、组胺、氯化氨甲酰胆碱)、体育锻炼、isocapnic换气过度寒冷的空气和过度或hypo-osmolar解决方案。只有这些方法之间的部分对应。
挑衅协议迄今为止表明组胺8 mg·毫升的阈值−1指示BHR。然而,这个阈值从未评价幼儿。此外,它很大程度上取决于所使用的方法。本研究的目的是探讨支气管反应在儿童年龄在7岁组胺,并定义一个阈值之间的歧视有症状和无症状的孩子。此外,这种反应的决定因素是确定。
方法
研究样本
德国多中心特异反应性研究(MAS),未来的出生队列研究,招募了1314名新生儿在五个德国城市在1990年。研究对象和方法的详细描述17。简单地说,1990年出生的7609名儿童的五个研究中心,信息特异反应性可供家族史的5863名儿童。其中,499人被包括在研究特异反应性的风险因素(高架脐带血免疫球蛋白E (IgE;≥0.9 kU·L−1)和/或≥2过敏性家庭成员)和815名新生儿与这些危险因素。7岁时,所有的孩子都被邀请到诊所在3个月的生日。这项协议是经当地伦理委员会批准,父母给他们的知情同意。
肺功能测试
进行肺功能测试使用相同的全身体积描记器在所有5个研究中心(Master-Lab,大肠Jaeger,维尔茨堡,德国)。在一秒(FEV迫使过期卷1)演习被重复,直到最大可重复的结果(通常3 - 5演习)。Beta-2-mimetic代理取消了至少12 h和钠cromoglyceate 48 h。没有其他药物可能干扰肺功能使用的孩子。测量身高和体重后,一个基线进行肺功能测试。预测结果表示为百分数(% pred)根据Zapletalet al。18。FEV1,用力肺活量(FVC)、最大呼气流量75%,50%或25%的FVC有待呼出(MEF75/50/25)测量;FEV1/ FVC也计算。
支气管组胺的挑战
支气管组胺挑战被Matthys使用描述储层方法执行19。简单地说,一个高质量的喷雾器系统(同等挑衅测试2,帕里,施塔恩贝格,德国),结合10 l存储袋,使标准化肺气溶胶沉积在饱和环境温度和压力条件。挑衅测试进行滴定的方式从0.5 mg·毫升−1组胺盐酸盐(默克公司,达姆施塔特,德国)。后测量FEV1和FVC、增加挑衅剂量应用(2.0和8.0 mg·毫升−1每10分钟)。史的儿童支气管哮喘和/或支气管代答,低起始剂量选择(0.125 mg·毫升−1在21.4%和0.25 mg·毫升−114.6%的孩子)。挑衅是停止如果最高浓度(8 mg·毫升−1)是容忍,或者FEV下降20%1是诱导;因此,挑衅的浓度导致FEV下降了20%1(电脑20.)被记录。
家长的问卷调查
父母被邀请到诊所在3月7日生日的孩子。在一次采访中,研究医生问父母,他们的孩子是否过“喘息或吹口哨噪音在胸部呼吸”(“喘息”)和孩子是否有“过去12个月里不停地喘气”(“当前喘息”)。父母还问孩子有“干夜间咳嗽在过去12个月里除了感冒”以及是否医生曾诊断哮喘、花粉热或湿疹。
“当前哮喘”被定义为一个医生诊断哮喘和“当前喘息”。一些关于环境暴露的问题也问,例如,香烟烟雾暴露,饲养宠物、加热系统和燃料用于加热。被动吸烟被定义为10或在家里抽烟越多孩子的每一天。父母的特异反应性的历史(哮喘、花粉热或湿疹),许多年长的兄弟姐妹(定义为之前交付的数量),显示社会地位最高的学校教育的家长(低、中、高)和怀孕期间暴露在烟雾(yes / no)出生时被评估。
道达尔和特定的免疫球蛋白E
血清总IgE水平和特定的IgE抗体食物过敏原(牛奶、蛋清、大豆和小麦),室内过敏原(屋尘螨Dermatophagoides pteronyssinus乳胶,猫和狗毛),和室外过敏原(混合草和桦树花粉)是由CAP-RAST FEIA (Pharmacia & Upjohn,弗莱堡,德国)20.。因为血液样本时7年没有可供所有参与者(n = 546, 84.7%),测量的两年之前的研究也认为过敏性敏化的定义为了最大化可用的孩子的数量测量特定的IgE (n = 609, 94.1%)。因此,敏感到一个特定的过敏原被定义为浓度0.70 kU·L−1(或≥CAP-RAST FEIA类2)各自的特定IgE 5岁6或7年。
一个孩子被定义为“敏感”如果是敏感的任何一个室内,室外或食物过敏原,分别。双变量分析,总IgE二分使用的切割点100 kU·L−1定义总IgE水平升高。进行多元回归分析,总IgE测量对数转换,作为连续变量。
统计分析
组胺的浓度,将生产电脑20.估计最后两个测量值之间的线性插值。如果下降20%没有达到了8 mg·毫升−1,价值> 8 mg·毫升−1被指定为电脑20.。因为孩子们FEV下降的5%1≥20%的第一次集中管理后,FEV基线1和0 mg·毫升−1组胺被用作第一个数据点进行插值在这些情况下。因此,组胺浓度对数转换21。
的敏感性和特异性检测“当前喘息”和“当前哮喘”几个截止值的PC20.(0.05 mg·毫升之间的不同−1和8 mg·毫升−1在步骤0.05)计算和绘制接收机算子特征(ROC)曲线,以评估最优截止值为电脑20.。
为了评估这个截止值的相关性与最佳的特异性和敏感性,这是相对于第95百分位分布的电脑20.在一个健康的参考。这个引用人口研究中定义人口根据以下标准22:1)没有医生诊断哮喘的历史;2)没有感冒,夜间咳嗽;3)没有喘息的历史;4)没有呼吸道感染检查时根据研究医生;5)没有早产(<妊娠38周)或低出生体重(< 2500克);6)没有医生诊断花粉热的历史;7)没有任何过敏原致敏(特定的IgE < 0.35 kU·L−1如果暴露在各自的过敏原测试的时候,即。没有对猫或狗过敏原致敏如果在家里,没有对花粉敏感如果孩子测试3月和7月之间,屋尘螨和敏化;8)不是一个成员的“高危人群”出生时,即。没有脐带血IgE水平升高(> 0.9 kU·L−1)和< 2过敏性一级亲属。
剂量反应的斜率(DRS)计算梯度线连接的最后一个数据点的剂量反应曲线,曲线的起源,即。FEV比例下降1在最后的浓度,除以过去的浓度。这表示FEV的百分比变化1每毫克·毫升−1组胺。
为了识别潜在的支气管反应性的决定因素,分析了DRS的分布与Wilcoxon等级和测试在二进制变量的情况下,和克鲁斯卡尔-沃利斯检验变量2 >类别。
所有变量的假定值≤0.08双变量分析在多元回归分析、协变量视为与对数转换DRS作为因变量。此外,连续变量的身高、体重、baseline-FEV1和baseline-FEV1百分之FVC,作为独立变量的分析。逐步向前变量选择过程被用来获得一个最佳回归模型,使用0.08标准的假定值变量保持或从模型中删除。多元分析都调整为研究中心,为特异反应性测试和高风险的季节。
结果
响应率
1314名儿童的MAS出生队列,939名(71.5%)参加了跟踪研究年龄7岁,即。父母应对问卷(表1⇓)。这939个儿童中,645名(68.7%)完成了支气管组胺的挑战。645年参与的孩子,351例(54.5%)有一个积极的父母哮喘和/或异位性的历史。
为了评估潜在的参与偏差,这些645年参与孩子们与MAS出生队列中的所有其他孩子相比对出生时收集的数据。组胺的参与者挑战更有可能有母亲在怀孕期间吸烟(26.8%与18.7%,p < 0.001),但没有明显的区别于未参加者对性别、出生时父母的特异反应性的历史,脐带血IgE水平,脐带血可替宁,或出生时父母的教育。
此外,645年参与孩子们比其他294名儿童家长的问卷调查的数据,肺功能测试和/或血液取样,但谁没有参与支气管的挑战,对收集的数据在7岁的年龄。参与者FEV更高1(% pred)比那些不能或不愿参与(107.5±12.9与102.6±12.9,p < 0.001),但FEV的比率1/ FVC(%)(92.4±5.9之间没有显著性差异与91.8±7.4,p = 0.95)。此外,7岁时被发现没有区别对任何吸入过敏原致敏的IgE,喘息(曾经和电流),被动吸烟,宠物在家里。
为了评估参考人口的普遍性,这是相对于MAS研究人口的研究基地招募,即。5863年在1990年出生的孩子在五个研究中心和完整的数据在出生时特异反应性的家族病史。无显著差异被认为对父母的特异反应性(参考人口34.4%的历史与研究基础36.9%,p = 0.53)。
支气管的挑战
在支气管的挑战,所有的孩子都在研究样本FEV下降1基线FEV的0.7 - -76.4%1保持稳定,只有一个孩子,一个孩子与FEV的增加1基线FEV的8.3%1。FEV下降1观察≥20%的569名儿童(88.2%)。在FEV的76名儿童(11.7%)1下降< 20%,最大值> 8.0 mg·毫升−1被指定为电脑20.。
挑衅导致浓度下降了20%在一秒钟被迫过期的体积
电脑的分布20.一倍规模如图1所示⇓在生活的第七年,分层喘息(“当前喘息”)。孩子们与“当前喘息”倾向于较低的电脑20.值,即。支气管高反应,而“非流动喘息患儿往往更高价值的个人电脑20.。但是,没有明确的区分“当前wheezers”和“非流动wheezers”。考虑到所有儿童,约四分之一(22%)有一个电脑20.≤1 mg·毫升−1。有显著统计学差异组“当前wheezers”,有62%的孩子们有一个电脑20.低于1毫克·毫升−1,群“non-wheezers”为18% (p < 0.001)。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/246/F1.medium.gif)
分布的浓度导致强迫过期卷在一秒钟(下降20%的电脑20.)患儿(▓)没有(□)当前的喘息在7年的生活。
电脑的产生的敏感性和特异性20.不同的截止点(0.05 8 mg·毫升−1在步骤0.05)如图2所示⇓。个人电脑20.低至0.60 mg·毫升−1有一个令人满意的特异性为93.0%,敏感性为45.9%区分“当前wheezers”和“非流动wheezers”。这对应于第95百分位的人口MAS中定义研究人口健康的参考。如果相等的敏感性和特异性为依据,其他作者提出的23,24,相应的分界点1.3 mg·曼梯·里的价值−1结果(图2⇓)。“哮喘”,所有截止点达到更高特异性的稍微降低灵敏度。如果那些孩子只包含在没有高危的分析特异反应性在出生时,PC的敏感性20.0.60 mg·毫升−1“当前喘息”略低(39.3%)和特异性(93.6%)相等。当所有儿童的特异反应性和/或哮喘家族史被排除在参考人口,第95百分位的电脑20.保持不变。选择的平等的敏感性和特异性,导致相应的分界点1.0 mg·曼梯·里的价值−1(图2⇓)。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/246/F2.medium.gif)
组胺反应性:各种挑衅的截止点的敏感性和特异性浓度导致迫使到期量下降了20%在一秒钟,在步骤0.05 mg·毫升−1,区分当前哮喘患者和非流动哮喘病患者);当前wheezers和非流动wheezers和b)。○:敏感性;⋄:特异性。
剂量反应的斜率
剂量反应坡度DRS的分布规模翻一番是如图3所示⇓“当前喘息,分层”。孩子们与“当前喘息”往往是在正确的尾分布,而儿童,“非流动喘息”往往是在左尾,两组人之间的重叠。
![图3. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/246/F3.medium.gif)
剂量反应坡度的分布(▓)和儿童没有(□)当前的喘息。FEV1:强迫过期卷在一秒钟。
值,lst和第三四分位数的剂量反应斜率如表2所示⇓总样本和分层“当前喘息”和各种其他因素。也得到了明显高于DRS过敏性哮喘受试者,即。主题和喘息或过去l2月,夜间咳嗽除了感冒在过去12个月里,医生的诊断哮喘、花粉热或湿疹,总IgE水平升高和儿童特应性敏感。室内过敏原致敏(如。屋尘螨)与DRS大于室外过敏原致敏,而只敏感食物过敏原显示无显著联系DRS(数据没有显示)。
分别分析室内过敏原致敏屋尘螨(D pteronyssinus对DRS)最强的影响(数据没有显示)。儿童褐煤、煤炭或柴火炉子加热在家里有一个更高的DRS,而其他环境因素如父母的教育,母亲在怀孕期间吸烟,被动吸烟和宠物在家里对DRS中值没有显著影响。此外,性别,脐带血IgE水平升高,许多年长的兄弟姐妹,家族史的特异反应性和高特异反应性的风险在出生时没有显著影响DRS(数据没有显示)。
讨论
这些发现表明,在儿童年龄在7岁,PC的截止值20.< 1.0毫克·毫升−1适合的定义BHR当执行这个年轻时代的儿童支气管组胺的挑战。几种方法已经被用来评估BHR大型流行病学研究儿童:药理物质(即。组胺、乙酰甲胆碱、碳酰胆碱)12,25- - - - - -27、体育锻炼(跑步机、测力计或自由奔跑)12,25- - - - - -27寒冷的空气,isocapnic换气过度22,28,29日以及过度或hypo-osmolar气溶胶30.- - - - - -32。组胺的挑战,作为一个直接支气管挑衅,被选在这项研究中,因为它代表了一个非常敏感的方法被认为是适合在我们的队列研究为BHR定义阈值。组胺的缺点挑战的倾向增加副作用如咳嗽、呕吐和冲洗。然而,比较不同的方法测量BHR是困难的,因为只有部分对应这些方法涉及与临床症状的关系33。因此,目前的结果的普遍性与水库其他技术方法需要进一步评估。
滴定过程中使用的组胺挑战本研究被Cockroft类似et al。34方法,除了一个水库19提供的优势管理定义的定义由吸入剂量浓度在一个定义的体积。此外,由于儿童呼吸通过一个装有阀的喉舌,孩子的独立应用剂量被广泛的合作:无论呼吸或所需的时间,10 L气溶胶与给定浓度被吸入。由于气溶胶的稳定性在袋子里,吸入时间并不扮演重要角色;然而,是小心,孩子们把袋子在一分钟。
高反应性的程度可能受到多种因素的影响,与呼吸道感染中最重要的一个童年。因此,十分谨慎,排除历史上或下呼吸道感染的患儿在前4周的挑战。此外,致敏季节性过敏可能会扮演一个角色:测试的统计分析表明,季节影响了电脑20./ DRS,但调整并没有改变“测试作为一个潜在的季节效应的大小。
观察到的低截止值的定义BHR对应的第95百分位健康参考人口没有特异反应性的风险增加,因此它可以用于进一步的临床和流行病学研究。这个引用人口没有不同于研究基地对特异反应性的家族史,支持研究结果的普遍性。即使定义一个超级正常参考人口排除所有的孩子与任何特异反应性的家族史,截止值,定义为第95个百分位分布的电脑20.在这个参考人口,保持不变。
在分析支气管组胺的敏感性和特异性挑战目前的喘息和哮喘,高比例的儿童在研究人群特异反应性的风险增加可能有偏见的结果。如果只计算敏感性和特异性不是高危儿童的特异性截止0.60 mg·毫升−1几乎保持不变(93.6%),但灵敏度略低于总研究人口(39.3%),指向一个潜在的低灵敏度当使用支气管组胺挑战流行病学与临床研究。然而,使用截止0.75 mg·毫升−1取得一个令人满意的特异性为90.6%,敏感性为50.0%,即使不是高危人群,表明PC的截止电平20.< 1.0 mg·毫升−1可以定义BHR这个年龄段的所有人群。实现的敏感性和特异性与其他研究发现使用组胺的挑战35或冷空气挑战22。
使用相同的敏感性和特异性,其他作者提出的23,24透露,截止值略高组胺的电脑20.。然而,即使这种方法选择,截止值是1.0毫克·毫升左右−1组胺。此外,本研究的优点是,人口可以定义的引用,使直接比较健康和哮喘/气喘的孩子。
BHR已被证明是在生命早期,和被认为在大多数婴儿36- - - - - -40和幼儿41- - - - - -44。虽然大多数的研究都是在婴儿或儿童喘息,几乎没有关于健康婴儿的信息。在一项研究中使用氧饱和度作为监控参数,组胺在新生儿和婴儿的挑战进行4和26周,显示明显减少年代啊,一个2在大多数这些健康的婴儿40。与组胺也获得类似的结果37、醋甲胆碱38和寒冷,干燥的空气的挑战36在健康的婴儿。
在这些研究中,也使用组胺的挑战39,40,BHR任意定义为postchallenge最大呼气流量下降的功能余气量从基线≥40%,浓度为8.0 mg·毫升−1。当使用一个类似的定义BHR在这项研究中,即。FEV的秋天1至少20%的基线,组胺浓度为8.0 mg·毫升−1大多数孩子(88.2%)会被归类为反应过度。在组胺浓度足够高,多数受试者终将与FEV下降反应1的20%。确定一个有意义的定义BHR阈值,我们评估了气道反应和症状的存在之间的关系来确定截止水平最好的灵敏度、特异性和准确性检测哮喘症状如先前的研究38,45- - - - - -47。当应用这样的定义(PC20.< 1 mg·毫升−1组胺)的患病率BHR达只有22%。这是符合澳大利亚的一项研究显示,17.8%的8岁的儿童年反应过度,尽管使用不同的方法对组胺的挑战35。
在本研究人群中,有大量的儿童较低的电脑20.组胺,但没有临床症状。荷兰的一项研究报告说,儿童和青少年与无症状BHR(也由组胺挑战)显示那些没有BHR类似的特征,但不同强烈与症状BHR科目47。作者得出的结论是,无症状BHR似乎并不是哮喘的一个危险因素。使用一个运动的挑战过程中,丹麦组合报道,无症状的支气管高反应性表示患哮喘的风险增加48。
本研究的数据显示,总IgE,以及特定的IgE室内和室外过敏原,代表BHR的程度的一个重要危险因素,是与以前的研究一致11,26。此外,FEV的事实1是一个重要的危险因素可能强调BHR基线肺功能的作用。
总之,本研究的结果表明,截止挑衅的浓度很低导致强迫到期量下降20%一秒1.0 mg·毫升以下−1定义7岁年龄段儿童气道高反应,利用储层的方法。挑衅协议组胺挑战这个年龄段应该开始浓度显著低于1.0毫克·毫升−1。
确认
作者表达他们的感谢p·瓦格纳,她出色的技术帮助进行肺功能测试和组胺的挑战测试。他们也感谢c·索姆费尔德著名的数据管理。
德国多中心过敏研究小组(除了作者):C.P.鲍尔,f·比伯,g . Edenharter j·福斯特,c .甘泽尔m . Goetz m . Groeger b . Hampel g . Leskosek r . Mayrl c·索姆费尔德Tacke, p .瓦格纳诉Wahn f·泽普动向伯格曼儿科部门的柏林,杜塞尔多夫、弗莱堡、美因茨和慕尼黑。
- 收到了2000年3月15日。
- 接受2000年9月8日。
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