基质金属蛋白酶(MMP)的家庭成员zinc-dependent蛋白水解酶调节生理和病理生理事件发展,损伤和修复,如形态发生、血管生成、细胞外基质的重塑,细胞迁移,细胞因子的乳沟,激活介质和defensins。他们合成分泌或跨膜酶原和加工活动形式的切除伴前肽。其激活的乳沟prodomain从潜在的酶原和天然抑制剂的存在,如组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs),是分泌基质金属蛋白酶的重要机制,限制行动的micromilieu来源。严格控制的激活和MMP系统的冗余设计,指出它们的重要性在指定的流程。在大多数组织中,他们的组成型表达低和过度炎症或其他致病事件的网站被认为是由于细胞外基质降解的经典角色。
然而,基质金属蛋白酶不再认为只是基质降解蛋白质。相反,蛋白质水解应被视为一个重要的翻译后调节生物过程的快速光谱原理,和功能冗余结合多种衬底重叠强调了基质金属蛋白酶的关键角色不仅作为效应器还在监管机制。因此,基质金属蛋白酶是必不可少的在许多生理事件,并对它们的功能越来越浓的兴趣来源于对炎症和重塑过程的贡献,他们调节身体的障碍,释放生物活性因子,参与膜脱落,调节趋化因子梯度调节白细胞活性,激活细胞通过触发proteinase-activated受体(PAR),和改变其他蛋白酶的活性状态,包括其他基质金属蛋白酶。因此,大多数的MMP non-matrix蛋白质基质,突显出其重要角色在监管过程中(1,2]。报道暗示肺部疾病的破坏性的致病过程中基质金属蛋白酶在1990年代早期的文学;最近承认,这些过程的临床结果之间不平衡的结果MMP的行动和其抑制剂。
在人类中,已确定24基质金属蛋白酶和一群九MMP基因位于染色体11的时候,这可能会是一个祖先基因的导数。24 MMP基因可以找到10个不同的人类染色体和基因产品集成在一个冗余的网络,它可以被鼠MMP基因敲除突变体的分析。这些突变体的表型出人意料的是良性的,病态的增长和骨化指示功能冗余和一个相当有限的活动在健康(3]。蛋白质水解,如乳沟基质金属蛋白酶,是一种非常有效的机制使有机体病理事件迅速做出反应。几种类型的肺细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞和间质细胞,能够释放基质金属蛋白酶以应对内源性或外源性刺激,导致复杂的基质金属蛋白酶在健康和疾病的角色;这是一个新系列的主题,开始在最新一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志(收获Loffek)审查et al。(3),它提供了基质金属蛋白酶的生理作用的概述。的收获一直被基质金属蛋白酶切断传播知识的进步并致力于这样做。为此,在即将到来的几个月里,收获基质金属蛋白酶的新系列将提供深入的报道生物基质金属蛋白酶的作用在肺健康和不同的疾病。肺结核、囊性纤维化(CF),急性肺损伤(ALI),成人呼吸窘迫综合征(ARDS),哮喘,慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF),肺癌,肺动脉高压,基质金属蛋白酶作为药物靶点将得到解决。
纤维胶原蛋白,这是高度耐酶乳沟,肺细胞外基质的重要成分。然而,总的来说,基质金属蛋白酶能够降解细胞外基质的所有组件,导致蛀牙(4大约10年前,认识到破坏肺细胞外基质,基质金属蛋白酶肺结核(至关重要5]。细胞外基质的破坏由间质基质金属蛋白酶允许分枝杆菌传播到航空公司,并导致蛀牙的免疫缺陷环境分枝杆菌可以增殖结果一个失踪的保护性免疫反应。这些事件是由分枝杆菌MMP的激活在承载分枝杆菌的单核细胞/巨噬细胞在肺间质,Elkington所讨论的et al。(6在即将发表的一篇文章在本系列中,和其他地方7]。
动物和临床研究证明增加基质金属蛋白酶的表达在阿里和ARDS。然而,不同的MMP与TIMP水平随着时间的推移被发现。他们的角色在破坏性的病态和组织修复需要平衡,以确定新的治疗干预点这些毁灭性的疾病,他们扮演的角色致病因素或补偿机制有待建立。这被认为是由戴维在本系列后面的文章中et al。(8]。
基质金属蛋白酶表达的增加已经证明在几乎所有的炎症性疾病,包括IPF (9]。微阵列研究之前证明MMP-7是最显著的过表达基因在IPF MMP-7-deficient老鼠免受bleomycin-induced纤维化(10]。然而,MMP-7及其抑制剂不仅是IPF还不明原因引起的组织中发现肺炎、疾病一般抗炎治疗反应良好。这些观察结果导致假设MMP-7过度代表身体的企图控制纤维发生的过程,而不是一个致病因素11]。更好的理解这些过程是必要的发展新的治疗策略操纵基质金属蛋白酶的生物,所讨论的舞者et al。(12在本系列的后面,和其他地方13]。
类似的考虑,是否MMP过度的致病机制或补偿响应身体,适用于CF。肺CF表现,然而,丰富的证据指向了致病作用[14)和临床研究针对蛋白酶/ anti-protease失衡现在可以设计的药理anti-elastase研究在CF (15]。
大约2000年前,利乌科尼利厄斯克理索的经典描述的症状炎性组织应对有害刺激皮肤的红色(红色)、肿瘤(肿胀),悲哀(疼痛)和液态气体(热),这是由于血浆蛋白的分泌,细胞外基质的降解,激活介质,招募白细胞,观察哮喘和慢性阻塞性肺病患者的航空公司。基质金属蛋白酶表明批判参与所有这些过程(16,17],特别是表型出现哮喘和慢性阻塞性肺病的重叠与风险相关的等位基因变异MMP基因的差异表达的基因产物(18,19]。
在肺癌,该表达式的基质金属蛋白酶及其抑制剂被夸大了,可能会导致增强肿瘤进展和转移(20.- - - - - -23]。这将是以后的分期付款的焦点在系列h . McGarry和n·卡明斯基。
不出所料,这广泛的基质金属蛋白酶参与肺疾病的病理药理操纵之间的平衡发展兴趣基质金属蛋白酶及其抑制剂,包括TIMPs和几种建立药物已被证明影响MMP的活动。在这种背景下,有趣的是,p-amino水杨酸药物用于治疗肺结核,来源于原始水杨酸和抑制环氧酶抑制剂mycobacteria-driven前列腺素E2积累,从而抑制金属蛋白酶- 1的分泌。毒品行为的这种模式块金属蛋白酶- 1的分枝杆菌开发组织破坏和空泡形成24]。此外,强力霉素,一种抗菌药物和一些免疫调节行为,已被证明能够抑制MMP-9,部分解释其non-antimicrobial行动(25]。MMP-2和MMP-9表达可以减少pentoxifyline 30 - 56%,分别为(26];这在一定程度上解释了这种药物的免疫调节作用。其他抑制剂MMP-9防止不良改造是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,它作用于zinc-dependent肽链内切酶,如ACE和MMP-9 [27,28]。这些分子可能是更具体的MMP抑制剂的基础。不幸的是,使用目前可用的MMP抑制剂的研究还没有达到他们的治疗终点,但在发展第三代MMP抑制剂,特别是个人操纵MMP /基质金属蛋白酶MMP抑制剂抑制不平衡。这是通过Vandenbroucke进一步系列文章中讨论et al。(29日]。
基质金属蛋白酶的系列健康和疾病开始在这个问题的收获旨在总结了目前对这些分子对肺部健康的重要性。更详细的了解生理和病理生理的基质金属蛋白酶的作用将产生实质性影响的致病性概念大多数肺疾病,这将影响我们的治疗方法。MMP的研究将在不久的将来获得动力,本系列提供了一个基础的深入讨论未来的进步。
脚注
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