本课程的具体目标是:1)审查的证据表明,激活凝血级联是肺纤维化疾病的共同特征和其他呼吸系统疾病与细胞外基质过度沉积;2)描述凝固的profibrotic影响蛋白酶和所涉及的信号受体;和3)提供证据表明,凝固蛋白酶及其信号受体有助于实验诱导肺纤维化。
介绍
肺的脆弱的建筑是不断受到威胁来自外部和内部的侮辱。当这些侮辱导致广泛的血管网络的损伤肺,激活凝血级联(图1所示⇓)确保最小失血暂时堵塞损坏血管,稳定的聚合血小板沉浸在纤维蛋白凝块组成。然而,过度或阴燃的激活凝血级联已经涉及到促进肺部炎症和随后的间质和肺泡纤维化1,2。Intra-alveolar纤维蛋白的积累发生在患者的肺肺纤维化3,在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)4,快速fibroproliferation和矩阵合成可能导致广泛的纤维化病变的发展。支气管肺泡灌洗液从ARDS患者也被报道含有组织factor-factor七/ VIIa复合物可以触发外在凝血级联的激活4。水平的活跃的凝血酶已被证明会增加患者的肺肺纤维化与系统性硬化有关5,在肺纤维化与早产的慢性肺病6和哮喘7。促凝血的几个因素(纤维蛋白原、因素七世和X)也被确认intra-alveolar纤维化与特发性细支气管炎患者obliterans-organising肺炎8。
过度的重要性和持续的纤维蛋白沉积在肺修复和纤维化已经被广泛的研究在实验模型演示了使用转基因小鼠的肺纤溶能力要么是——或者表达下调。Bleomycin-induced小鼠肺纤维化增加overexpressing纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)量1(有利于纤维蛋白持久性),却降低了进入PAI 1基因敲除小鼠(有利于纤维蛋白清除)9。纤维蛋白被认为是影响纤维反应作为临时矩阵和储层的成纤维细胞生长因子和炎症细胞。然而,fibrinogen-knockout老鼠不是保护在这个模型10,11纤维蛋白似乎促进,但不是必需的纤维化。
Protease-activated受体:传感器对肺损伤和发起者的修复和纤维化
除了关键作用在凝血,凝血酶和外在的直接上游凝结蛋白酶凝血级联产生的细胞数量的影响通过激活一个新颖的家庭七个跨膜G蛋白耦合的受体,称为protease-activated受体(PARs)12。这些受体激活显示一个独特的机制涉及揭露拴在配体的蛋白水解作用有限(图2所示⇓)。构象变化诱导与第二拴在配体的相互作用后细胞外循环启动细胞信号通过heterotrimeric G蛋白。迄今为止,四个这样的受体为特征,其中3例(PAR高1在3和4)应承担的主要凝固蛋白酶,被激活的凝血酶,而因子Xa和组织factor-factor VIIa量因素Xa复合物激活这两个标准量1,标准22。有越来越多的证据表明,凝固蛋白酶信号从力学上看是耦合的,因此一个集成组织factor-VIIa-initiated凝血途径的一部分。这导致了帕尔斯的建议可以作为组织损伤的细胞传感器。此外,细胞反应启动激活的部分是一致的认为这些受体发挥重要作用在编排后续炎症和修复反应,正常组织损伤反应的一部分。
Profibrotic凝结蛋白酶的影响在体外
在作者的实验室研究集中在阐明凝血酶的影响,其主要细胞受体PAR 1对成纤维细胞功能在体外和肺纤维化在活的有机体内。它已经表明,凝血酶是一种强有力的促进成纤维细胞增殖13和细胞外基质生产14。凝血酶也已被证明能够促进成纤维细胞转换为平滑肌αactin-positive收缩myofibroblasts15。这是主要的成纤维细胞表型出现在活跃的纤维化病变和负责矩阵的过度沉积蛋白质。虽然肺成纤维细胞表达四个部分,目前的证据表明PAR量1受体主要负责调停凝血酶对纤维母细胞功能的影响2。最近从作者的实验室还未发表的数据显示,profibrotic Xa的影响因素,包括其对成纤维细胞增殖及胶原的影响生产,是介导的通过激活PAR 1而不是票面量2。当前的在体外进一步的证据表明,这些凝结蛋白酶不影响成纤维细胞功能后PAR 1直接激活但行动通过一系列次生介质的感应,包括血小板源生长因子16并可能结缔组织生长因子(CTGF)17。
凝固的蛋白酶和protease-activated受体1在肺纤维化
进一步研究证实了凝血酶的主要作用和PAR 1在肺损伤和纤维化。PAR 1和应承担的凝血酶表达增加炎症和fibroproliferative疫源地bleomycin-induced肺损伤大鼠后,和直接抑制凝血酶可以减弱肺胶原蛋白沉积和CTGF信使核糖核酸水平在这个模型18。与抗凝剂也有类似的发现,激活蛋白C,在老鼠身上19。最近获得的初步数据使用标准量1检测缺陷小鼠进一步表明,这些老鼠从bleomycin-induced肺损伤保护。研究解决的关键通路PAR 1导致纤维化目前正在进行。
临床意义
有,到目前为止,没有研究肺纤维化疾病的抗凝血剂。然而,抗凝血剂,包括组织因子途径抑制剂和抗凝血酶III,已经在人类与脓毒症,试用一个主要危险因素为ARDS的发展,但是结果很大程度上是令人失望的。一个最近阶段III的结果,随机,双盲,安慰剂对照,多中心蛋白质C全球评估严重脓毒症(实力)审判静脉输液活化蛋白C的严重脓毒症(包括ARDS患者)和随后的减少死亡率,导致食品和药物管理局批准的使用这种药物在严重脓毒症,尽管严重出血的风险更大20.。ARDS亚组分析没有提出,所以这个代理的能力来保护ARDS的肺还有待确定。
结论
最后,有越来越多的证据表明,凝血级联的调制,更具体地说,pro-fibrotic凝结蛋白酶的影响,需要进一步的调查作为潜在的治疗策略在许多呼吸道条件与矩阵的过度沉积蛋白质有关。针对信号受体而不是所涉及的酶激活可能允许选择性干扰的细胞反应凝固蛋白酶没有出血并发症传统抗凝剂的使用。自从protease-activated受体1拮抗剂应承担目前正在开发,有望成为抗血栓形成的药物临床前研究灵长类动物21可用,他们可能在疾病的种类设置,包括肺纤维化疾病,在不太遥远的未来。
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