条文本
PDF
文摘
Dexfenfluramine相关肺动脉高血压发生在患者遗传性出血性毛细血管扩张在endoglin基因突变相关。这份报告强调了TGF-β信号通路的重要作用在这种情况下。
- 肺动脉高血压
- 遗传性出血性毛细血管扩张
- dexfenfluramine
- endoglin
来自Altmetric.com的统计
肺动脉高压(PAH)被定义为一组疾病的特点是一个进步的肺血管阻力增加最终导致右心衰和死亡。1家庭情况下隔离作为一个常染色体显性遗传疾病基因外显率较低的特点。基因突变在骨形态形成蛋白受体II型(BMPR2),编码的受体转化生长因子β(TGF-β)总科,已被证明是大多数家族例原发性肺动脉高压的基础2,3和至少26%的所谓的“零星”案件。4
肺动脉高血压患者还可以开发各种相关条件包括遗传性出血性毛细血管扩张5氟苯丙胺衍生品等或暴露于厌食的代理。6PAH评估的频率在100年一个000年10史的000例氟苯丙胺衍生品的摄入量。7相反,自BMPR2突变已发现在9%的氟苯丙胺或dexfenfluramine患者相关的多环芳烃,相关环境、表观遗传或遗传因素所需的多环芳烃的发展。7
两个基因突变编码TGF-β受体的激活素受体激酶1 (ALK1),endoglin)构成遗传性出血性毛细血管扩张,一个常染色体显性血管发育异常与异常血管扩张形成粘膜和内脏血管扩张。8大约有25%的家庭影响在法国和英国的携带一个已知endoglin生殖系突变。Trembath和他的同事们5最近描述情况下的多环芳烃在家庭受遗传性出血性毛细血管扩张和突变的影响ALK1在这些主题被确定。
我们描述一个案件相关的dexfenfluramine PAH发生在患者中的突变相关的遗传性出血性毛细血管扩张endoglin基因。这份报告强调了TGF-β信号通路的重要作用在这种情况下。
病例报告
临床研究结果
一个34岁的女人被称为3年历史的进步在努力呼吸困难。她反复epistaxes和黏膜与皮肤的毛细血管,症状也观察到在一分之三度和五个二级亲属(图1),建立诊断遗传性出血性毛细血管扩张。她把dexfenfluramine一段3年10个月在出现症状之前。入院时,呼吸困难出现轻微的锻炼(功能的第三类纽约心脏协会分类)。除了遗传性出血性毛细血管扩张的迹象,物理检查发现三尖瓣返流的收缩期杂音。建立了PAH诊断使用推荐的诊断策略报告的1998年世界研讨会原发性肺动脉高压(图2)。没有证据表明肝或肺动静脉畸形。右心catheterisation确认严重PAH的平均肺动脉压力46毫米汞柱,毛细管楔压5毫米汞柱,心脏指数为2.2 l / min×m2。没有病人急性血管舒张反应和随后连续静脉epoprostenol对待。
家族血统共存肺动脉高血压和遗传性出血性毛细血管扩张。方块表示男性家庭成员、圆女性家庭成员,孵化象征成员与肺动脉高血压和遗传性出血性高血压(箭头所指),黑色象征成员仅遗传性出血性毛细血管扩张,和开放的符号成员通过条件的影响。
在疑似肺动脉高血压患者的诊断策略(PAH)。心电图=心电图;TT =经胸廓的;PH =肺动脉高压;abg动脉血液气体,= HRCT =胸高分辨率计算机断层扫描,TE = transoesophageal。
基因研究
基因诊断的书面知情同意是来自病人,根据生命伦理的法律。
DNA分离外周血淋巴细胞使用净化设备(Courtaboeuf QIAamp血装备,试剂盒,法国)。所有的编码外显子endoglin,ALK1和BMPR2基因测序与intronic侧翼引物PCR扩增和额外的其实在必要时引物。根据公布的序列引物设计9日,10并利用人类基因组序列。测序反应与ABI棱镜进行大染料终结者循环测序工具和分析一个ABI310序列分析仪(从应用生物系统公司,促进城市、钙、美国)。
单一的鸟嘌呤核苷酸缺失编码区域endoglin基因被发现470年第11外显子基地从翻译开始网站(del 470克,图3)。这改变的结果在一个框架转变突变负责过早终止蛋白质在490位置。截短蛋白预计损失至少细胞质尾和跨膜区。
11 endoglin基因的外显子测序。单个核苷酸杂合的删除编码区470基地从翻译开始网站在第11外显子被发现。这个删除预测转移和过早终止密码子在490位置。鸟嘌呤的位置删除(del 470 g)是由一个垂直的箭头表示。A和B模板对应个体没有突变的序列和渊源者的第11外显子序列,分别。
讨论
我们描述dexfenfluramine相关PAH患者遗传性出血性毛细血管扩张可能青睐的内部变异endoglin基因。一个生殖系endoglin突变被发现在这种情况下,显示endoglin和ALK1可以参与多环芳烃和遗传性出血性毛细血管扩张。这提供了确认的几个组件TGF-β信号通路参与PAH的病理生理学。此外,由于肺动脉高压发生接触dexfenfluramine 10月后,很可能暴露在食欲抑制剂endoglin突变发挥了综合作用在肺血管疾病的发展。6,7之前的描述与PAH和罕见的遗传性出血性毛细血管扩张肺动脉高压在暴露于dexfenfluramine表明,一个偶然的协会的可能性是不可能的。这样一个协会的频率计算的产品估计频率之间的每个疾病将10−9和10−8。7,8
BMPR2,ALK1和endoglin属于TGF-β总科信号通路。TGF-β信号通路有几个功能包括胚胎血管生成,调节细胞增殖和分化,细胞外基质沉积。它由一连串的分子磷酸化后绑定配体的细胞膜。配体结合后II型受体磷酸化和聚合与I型受体,在一些细胞(包括内皮细胞和血管平滑肌细胞)与endoglin(也称为类型III受体)。11这些受体丝氨酸/苏氨酸激酶活性,使磷酸化Smad蛋白质,与co-Smads合作,进入细胞核,激活或抑制靶基因的转录。11的复杂性和多功能性TGF-β途径来自分子的数目属于每个类的途径,它不同于细胞细胞。
的杂合突变负责降低50%的疾病基因的表达水平靶细胞,如内皮细胞和血管平滑肌细胞,这是细胞和组织的患者中观察到轴承endoglin突变。12后数据和体外表达分析endoglin突变体表明haploinsufficiency在大多数情况下是责任机制。ALK1或endoglinhaploinsufficiency负责遗传性出血性毛细血管扩张外显率高,与PAH患者的罕见ALK1突变的低外显率BMPR2PAH突变。因此推测,需要额外的因素来解释一个次要的疾病的发生与血管平滑肌细胞和内皮细胞的异常增殖在肺动脉病变。在这里报道可能接触dexfenfluramine额外的因素。
TGF-β在细胞增殖有抑制作用,尤其是对血管平滑肌细胞。描述了两个增长异常对肺动脉平滑肌细胞体外原发性肺动脉高压患者。首先是一个矛盾的TGF-β在肺动脉平滑肌细胞增殖的效应从原发性肺动脉高压患者与控制细胞TGF-β生长的抑制作用。13第二个是过度摄取5 -羟色胺的肺动脉平滑肌细胞从原发性肺动脉高压患者与控制。14血管平滑肌细胞从原发性肺动脉高压患者还表现出增加胸腺嘧啶核苷掺入5 -羟色胺,一个已知的这些细胞增殖剂(一种效应被羟色胺转运体抑制剂如氟西汀)和与5 -羟色胺转运蛋白的表达增加有关。14Fenfluramine-like药物导致多环芳烃通过增加循环血清素水平的发展。他们也可能作为羟色胺转运体基质产生5 -羟色胺的效果一样,或者他们可能改变羟色胺转运体的表达。另一种假说的抑制作用可能与dexfenfluramine上电压门控钾离子通道负责增加细胞内钙浓度。15慢性增加细胞内钙离子浓度可能随后促进细胞增殖。在我们的病人接触dexfenfluramine可能引起肺血管疾病。
在正常情况下抑制之间的平衡和刺激细胞生长系统的血管细胞是由敌对TGF-β等因素,一方面,和5 -羟色胺。扰动的平衡可以起源于突变BMPR2, ALK1——或者按照建议的情况下提出的话突变的endoglin。我们的研究结果是一致的与杜和他的同事们16谁显示TGF-β细胞信号通路可能参与各种形式的肺动脉高压。这个发现在我们的例子中补充道endoglin其他确诊或疑似PAH的基因遗传变异。它还表明,所有多环芳烃的环境风险因素必须避免患者的遗传性出血性毛细血管扩张。
确认
作者感谢托马斯B博士的批判阅读手稿。
引用
脚注
本研究从腿Poix赠款支持,大学,因为AFM和INSERM。
请求的权限
如果你想重用任何或所有本文的请使用下面的链接,这将带你到版权税计算中心的RightsLink服务。你将能够获得快速的价格和即时允许重用内容在许多不同的方式。