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抽象
介绍在成人哮喘，组合吸入皮质类固醇（ICS）/快速发长效单独用作缓解疗法可以代表一个有效的和安全的替代ICS维护和短效β-激动剂（SABA）缓解疗法β激动剂（LABA）。
目的比较ICS/快速启动LABA缓解治疗与ICS维持和SABA缓解治疗对成人哮喘患者的疗效和安全性。
方法与分析52周，标签公开的，平行组，多中心，III期随机对照试验，用1：1随机化要么布地奈德/福莫特罗都保6分之200微克，如需要的症状减轻，布地奈德或都保200μg的一个致动，一个每天两次致动和特布他林都保250微克，根据需要缓解症状两次致动。890名年龄18〜75岁患有哮喘为谁维护ICS和SABA缓解疗法是目前的指导方针表示成年人在新西兰招募。主要结果变量是每个患者每年严重恶化的速度。这项研究将探讨一种新的治疗方案，可能导致哮喘的管理模式转变为对他们来说，目前的指导方针建议维护ICS和SABA缓解治疗的成年人。
伦理和传播伦理批准已被授予（15 / NTB / 178）。研究结果将根据医学杂志编辑的建议Iinternational委员会公布。
试验注册号码ACTRN12616000377437;Pre-results。
这是一个开放存取物品分188滚球软件布按照知识共享署名非商业（CC BY-NC 4.0）牌照，允许其他人在此工作分配，混音，改编，构建非商业化，并许可其在不同的衍生作品方面，提供原工作正确引用和使用是非商业性的。看到：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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介绍
哮喘是一个全球性的重大健康问题。1大多数成年人哮喘有所谓的“间歇”或轻微的疾病2;然而，其管理的证据基础的能力不如中度至重度哮喘的建立。治疗通常与短效β-激动剂（SABA）缓解症状发起;但是，也有关于使用等长期的潜在风险的担忧，并在严重恶化的环境。3 4
吸入皮质类固醇(ICS)治疗可降低哮喘的发病率和死亡率，5这就是过去的指南建议的基础上，以用于患者经常使用ICS在上一周超过两次的SABA。6然而，2014年全球哮喘（GINA）报告7扩大了常规低剂量ICS的指示，包括患者两次或更多一个月症状的基础上，缺乏证据单独与SABA治疗的安全性和START研究的结果。8 9然而，对哮喘患者的调查显示，许多人不愿意每天服用ICS，2 10 11如患者需要采取定期每日两次的治疗，无论他们是否有症状，这并不奇怪。识别由初级保健从业者，这类患者不太可能粘附定期ICS治疗可能有助于他们不愿规定ICS。这些限制导致了所需的替代方案，以维护ICS和SABA缓解治疗的认可。
一个备选方案是组合ICS /快发病长效β-激动剂（LABA）缓解治疗。这有根据需要允许ICS治疗的滴定的主要潜在优势，通过病人谁否则会很差粘附和过度依赖他们SABA增加ICS的使用。12 - 14它还使ICS能够在哮喘恶化的过程中尽早交付，这在预防严重恶化方面比单独增加SABA更有效，15它能使哮喘严重恶化的病人反复给予ICS。至少有一项大型试验报道了这一点，在这种临床情况下，它的临床益处至少与全身性皮质激素相同。16
支持组合ICS /快发病LABA缓解治疗方案的临床证据来自随机对照试验（RCT），诸如倍氯米松加沙丁胺醇治疗研究，其中基于症状的ICS / SABA组合吸入器被证明是更有效的在减少病情加重的患者比轻度哮喘缓解SABA治疗。17症状驱动作为要求的使用组合ICS的/ SABA在一个单一的吸入器具有相等的功效，以在该人群中常规ICS治疗。我n a study of different ICS regimens, symptom-based use of both ICS and SABA (in separate inhalers) had similar efficacy to a physician-based strategy of six weekly adjustment of maintenance ICS dose in addition to SABA reliever use, and greater efficacy during high-risk periods of increased viral infections and allergen exposures.18在维持和缓解治疗方案的研究中，患者在维持和缓解治疗中使用相同的ICS/快速启动的LABA吸入器，这表明ICS/快速启动的LABA缓解治疗比SABA或快速启动的LABA更有效。15 19对于症状不常见但基线呼出气一氧化氮(FeNO)比例升高的患者，与单纯快速发作型LABA缓解治疗相比，基于症状的ICS/快速发作型LABA联合吸入器可降低FeNO(气道炎症的重要生物标志物)，表明更好地控制气道炎症。20
基于这方面的证据，两名双盲按需布地奈德/福莫特罗监管的随机对照试验（信必可考虑为轻度哮喘需要，SYGMA）目前正在进行，21与按需布地奈德/福莫特罗在目前只服用SABA缓解疗法（小说信必疗法作为缓解症状疗法，新START）患者中的开放标记RCT在一起。22调查的疗效和布地奈德/福莫特罗ICS /快速起效LABA在为谁ICS目前表示，实际的（个性化哮喘的联合治疗与吸入皮质类固醇和快速起效长效的患者更广泛的人口唯一缓解治疗的安全性因此β激动剂）试验将进行（ACTRN12616000377437）。实际研究是由新西兰政府资助的健康研究委员会资助的开放标签研究，并经历了完整的外部同行评审的融资进程的一部分。
方法
目标
主要目的是比较ICS/快速启动LABA缓解治疗方案与维持ICS和SABA缓解治疗方案在推荐维持ICS和SABA缓解治疗的患者中的疗效。
次要目的包括如下：
比较ICS /快速起效LABA药治疗方案的安全性与ICS维护和SABA缓解治疗方案
以确定是否基线临床和社会经济特征如报道β激动剂，2型免疫应答曲线，吸烟状态，严重恶化的历史，剥夺指数或壳体条件预测到随机处理优先响应
目的:通过随机治疗来检查吸入器的使用模式
以检验随机化治疗的成本效益
检查病人的态度的治疗方案。
设计
该研究是一项为期52周、开放标签、平行组、多中心、RCT的研究，将在新西兰进行。疗效和安全性的临床试验将比较两个哮喘治疗方案:布地奈德/ formoterol Turbuhaler所需作为缓解症状(ic /腊八释放治疗),和定期每天布地奈德和特布他林一起Turbuhaler Turbuhaler所需作为缓解症状(维护ICS和萨巴释放治疗)。
参与者
共有890名经医生诊断的哮喘成年患者将按照纳入和排除标准纳入研究，这些患者在需要时使用SABA，无论是否使用低剂量或中剂量ICS表格1。所有参与者将签署书面知情同意书。这项研究已经被北B卫生残疾和伦理委员会批准，伦理编号为15/NTB/178。
招聘网站
与会者将来自医学研究所新西兰和初级卫生保健为基础的研究中心在新西兰招募。
随机治疗
参与者将被随机分为两组:
ICS /腊八释放治疗:布地奈德/ formoterol Turbuhalerµg 200/6,一个吸入缓解症状
maintenance ICS and SABA reliever therapy: budesonide Turbuhaler 200 µg, one inhalation twice daily, and terbutaline Turbuhaler 250 µg two inhalations for relief of symptoms as required.
所有参加者将获得药物使用和吸入器技术教育，并书面哮喘自我管理（“行动”）计划与他们的随机组。应当认识到，发出每个参与者与哮喘管理计划可以改善哮喘控制和减少恶化的次数。鉴于发行所有哮喘患者具有个性化的哮喘管理计划是所有哮喘指南的宗旨，有人认为，这是标准的护理研究方案中的必备部分。所有参与者都将获得一个行动计划，所以这应该不会影响这两个群体一视同仁。
如果参与者在研究期间出现病情加重，他们将被要求联系其全科医生(GP)进行评估和管理，或者按照他们的自我管理计划，去急诊科(ED)或下班后的诊所就诊。
随机化
参与者将被随机分组。随机化将根据地点和参与者是否在登记前使用ICS治疗进行分层。计算机生成的随机序列将由研究统计员生成，独立于进行招募和后续访问的调查人员。
分配隐蔽和致盲
分配隐藏将由一个包含随机序列的安全数据库来实现。只有通过电子临床记录表格(eCRF)随机选择参与者时，研究人员才会知道该参与者的治疗分配情况。在本研究中，没有盲目的分配干预。研究人员、研究人员和参与者将了解治疗分配情况。然而，在对主要结果变量进行分析时，研究统计员将被蒙蔽。
就诊次数
参与者流程和干预措施显示在图1和表2。参与者将在随机化后的4、16、28、40和52周进行首次访问。每次随访时，参与者将获得最多5个新的turbuhaler(取决于随机治疗、下一次随访的时间和前一个治疗期间的药物使用情况)。在每次访问中，参与者将完成五项哮喘控制问卷(ACQ-5)。23米easurements of forced expiratory volume in 1 s and forced vital capacity and of FeNO will be made at weeks 0, 16 and 52, and peripheral blood eosinophil count and serum periostin (at selected sites) at week 0. At each visit participants will be instructed on their randomised medication use, and the accompanying self-management plan, as outlined above. Full details of study procedures are given in the formal full protocol document provided as an online补充文件。
整个研究参与者的流动。
电子监控substudy
总共110名参与者将在每个Turbuhaler设备上安装电子监控器，以记录每次动作的日期和时间，从而对随机治疗的使用模式进行详细评估。
电子监控设备将具有个体识别号码和研究的过程中，将保持耐心特异性。全面的试验质量控制程序将被实现，其中所有的监视器之前分配并在充分研究期间进行测试，如先前。24 25在实验研究中证实了电子监测器在检测Turbuhaler药物使用中的准确性。26在考察访问的天电子数据将在分析前删除，因为剂量倾销会在这个时候出现。The electronic database will be programmed not to count repeat actuations within 3 s.
结果测量
为主要研究成果的措施显示在箱1并对电子监控进行了深入的研究箱2。主要的预后指标是严重哮喘恶化率，以每位患者每年严重恶化的数量表示。根据美国胸科协会/欧洲呼吸协会(ATS/ERS)标准，严重哮喘加重被定义188bet官网地址27:
使用全身皮质类固醇的至少3天，或
因哮喘住院或急诊，需要全身皮质类固醇。
研究结果的措施
主要成果
严重哮喘加重率表示为每个患者每年严重加重的次数。严重哮喘发作根据ATS/ERS标准定义:
因哮喘或其他原因，至少3天内使用系统性皮质类固醇
住院或ED就诊，因为哮喘，需要全身皮质类固醇
次要终点
临床结果:
哮喘第一次严重加重的时间
上述第(1)和第(2)项分别定义的严重哮喘发作比例
参与者有至少一个严重恶化的比例
五个项目的哮喘控制问卷评分
治疗FEV1（即参与者不会被之前必须保留研究药物来访问）27
治疗FEV1预测百分比
FeNO水平（2型免疫应答的呼吸道炎症的度量）
参加者退出的比例及原因
不良事件：
不良事件
严重不良事件
成本效益：
每个治疗方案的医疗费用(药物、急诊和急诊、住院)和非医疗费用(休息日)将计算在内。收集到的成本效益数据将使外推未来成本较低的仿制药定价模型成为可能。
工作效率和活动障碍问卷：哮喘
病人的态度:
关于药物的信念问卷28
ATS / ERS，美国胸科学会/欧洲呼吸学会;188bet官网地址ED，急诊科;FeNO水平，一氧化氮;FEV1, forced expiratory volume in 1 s.
电子监测亚研究结果测量
主要成果
平均吸入皮质类固醇（ICS）的剂量每天（布地奈德微克/天）
次要终点
吸入皮质类固醇(ICS)使用:
Proportion of participants with at least 1 day of no ICS use
没有ICS使用的天数
Number of ≥7 consecutive day periods of no ICS use
连续不使用ICS的天数≥14天
最长无ICS使用时间(天)
皮质类固醇使用:
总口服糖皮质激素剂量
每年口服皮质类固醇的疗程数
Composite systemic corticosteroid exposure/year in which the total ICS dose/year, converted to oral prednisone-equivalent dose for systemic effects on adrenal function, is added to the oral prednisone dose per year, as previously defined (budesonide 5000 µg inhaled equivalent to prednisone 10 mg oral). For other systemic corticosteroids, conversion to prednisone-equivalent doses will be undertaken by reference to the British National Formulary.29
高-激动剂使用，定义为每24小时内16次特布他林或8次布地奈德/福莫特罗的>激活
参与者的比例高至少使用一个小插曲
高使用天数
高使用天数in participants with at least 1 day of high use
没有医疗审核高β兴奋剂的使用情节在随后的48小时内的编号，参与者谁至少有一个高β兴奋剂使用插曲7天期和14天的时间，如前面所定义
在48小时、7天和14天内未进行医学检查的高使用率发作的比例
显著的-激动剂过度使用，定义为每24小时内，特布他林>24次作用或布地奈德/福莫特罗>12次作用19
参与者的比例具有显着的过度使用的至少一个插曲
标记过度使用的天数
Number of days of marked use in participants with at least 1 day of marked overuse
在接下来的48小时、7天和14天内，至少有一次明显使用-受体激动剂的参与者中，有多少次使用了标记-受体激动剂而没有进行医学检查
在48小时、7天和14天内未进行医学检查的显著使用事件的比例
在24小时的周期β激动剂致动的最大数目
如前所述，在严重恶化前的14天内使用研究药物，三十与中位数的图形呈现（IQR）每日用药的随机组，并且每个随机组内的药物使用的个体参与者
医院接诊将与卫生部进行验证的前一年，并在研究招生一年。与会者专门询问有关健康服务计划外的接触，由于在每次访问中详细哮喘控制（医院，ED，GP小时后）的恶化。调查人员获得的文件证实的任何严重恶化。每个参与者确认在随机，他们没有家庭用品类固醇在如此自我药疗是不可能成为一个显著问题恶化哮喘使用点。
我们选择了次要的结果测量来提供关于随机化治疗的安全性，以及对哮喘控制、气道阻塞水平和2型免疫应答型气道炎症的影响的信息。此外，还将进行卫生经济模型，以比较两种方法在直接医疗费用和间接非医疗费用方面的费用。完整的分析，包括健康经济分析，将在数据收集完成之前预先指定。
新西兰剥夺指数从人口普查数据得到的社会经济地位低下的国家小面积指数。一个新西兰剥夺索引得分将被分配给每个参与者和住房，生活，就业状况和职业数据和出勤和缺勤的措施的质量相结合，使社会经济状况的影响更细化的调查。
样本大小的计算
主要结果变量是每个患者每年严重恶化的速度。假定10％的退出率，890名将患者招募到启动的400名完成的患者中每个治疗组的样品大小，从而导致90％的功率，5％的α，以检测严重加重率减少了38％从0.30到0.185每年。
亚研究的主要结果变量是平均每日ICS剂量。假设的辍学率为10%,110名患者将被招募到substudy确保样本大小50完成病人在每个治疗手臂,导致90%的力量,α为5%,检测降低18% ICS使用ICS(μg /天)/腊八减压装置治疗,与264年相比µg /天的标准ICS和萨巴。这一计算是基于我们之前对稳定的高危患者给予常规布地奈德/福莫特罗的ICS依从性的研究数据，在该研究中，参与者的ICS剂量的平均(SD)为66%(27)。31
统计分析
统计分析将是“意向治疗”，测试以下假设按需布地奈德/福莫特罗优于低剂量ICS与按需SABA用于降低严重恶化。主要分析是具有用于观察天并SABA使用基线频率和现有严重恶化的自我报告的数目在今年招募前一个固定的效果抵消每年每患者严重恶化的由泊松回归速率的比较。偏大将分析前被评估和施加的修正后的分析如果需要的话。敏感性分析将包括应对以下潜在的重要预测因素：年龄，性别，种族，吸烟状况，基线ACQ-5分，在过去一年严重恶化，基线ICS使用，基线FeNO水平，网站和基线血嗜酸性粒细胞计数。这将占治疗组这些变量的不同分布，增加的差异估算的精度。采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险生存分析将被用来计算时间，首先发作的人力资源。计划二，亚组分析的详细信息可以在完整的协议可以发现，作为一个在线的补充文件中提供。SAS V.9.4将被使用。
数据安全监察委员会
将建立一个独立于研究小组的数据安全监测委员会(DSMC)。DSMC将审查所有严重不良事件和500例患者随机进行的中期安全统计分析的结果。该研究的统计学家Mark Weatherall教授将对所有因哮喘和需要全身糖皮质激素而住院治疗的哮喘患者进行临时安全统计分析。这种分析将蒙面治疗进行分配(将提供趋势分析没有病人标识码,但随着盲法随机治疗代码(例如,治疗1或2)。计算临时研究p值执行安全检查(使用1 d98程序)是0.006(使用片面O 'Brien-Fleming边界)。计划之外的哮喘住院患者的比例将通过比例的二项检验与2.0%的预期比例进行比较。如果观察到的比率超过了预期的比率，且p值<0.006，则对该研究进行安全审查。p值计算使用1d98程序，一个alpha花费函数，alpha指定为0.05，均匀分布分析时间，和O 'Brien Fleming边界。如果安全分析的结果表明有必要进行安全审查，则将考虑终止试验。
在盲法中期分析点重新估计样本量
我们计划在中期分析点对试验所需的样本量进行盲法重新评估，该评估基于研究中每个分支的严重恶化率，并掩盖治疗分配。在对两个治疗组严重恶化率的盲法评估中，如果这两个事件率中较高的一个小于每年0.30个事件，则样本量要求将大于目前计划的。如果需要大量增加征聘人数，研究小组将考虑增加人数是否合理可行。如果研究小组认为增加的样本量是不可能实现的，那么将使用“每个患者每年哮喘发作”的结果进行盲法样本量估计。然后，研究小组将考虑一些选项，如将主要结果变量从“每位患者每年严重哮喘发作”改为“每位患者每年哮喘发作”。哮喘发作的定义是:由于无计划的医学检查而导致的哮喘恶化，或由于在任何时间内使用系统性皮质类固醇而导致的哮喘恶化。任何更改都将在数据库锁定之前进行。
监控
这项研究将由新西兰医学研究所的临床试验监测人员进行监测。
一个电子病例报告表将被用于随机化的受试者进入研究，跟踪分配药物，使每个病人的数据输入。
讨论
这项研究是在使用ICS /快速起效LABA吸入器，在其中维护ICS和SABA缓解治疗建议哮喘患者唯一治疗缓解的第一同行评审和独立经费并赞助RCT，这项试验，是在设计务实和开放的标签，并招募的患者有或无ICS轻度哮喘了结SABA一个广泛的人口，将补充来自三个电流研究按需布地奈德/福莫特罗方案在不同人群和取得的证据不同的研究设计（双盲监管研究SYGMA 1和2）21务实的开放标签研究，新颖的开始，也在调查这种疗法的疗效。22
比较了两种开放标签研究的设计，即实用的和新颖的开始表3。这两项研究都很少入选和排除标准，并已设计，以增加结果的外部效度，并提供真实世界的效能比可以从高度选择人群双盲监管SYGMA研究能够获得更为准确的估计。实用是新西兰的研究，人们认识到，这可能会限制可推广到其他医疗环境。附加信息将从多国小说START研究而获得。这两项研究的一个特点是，它们都招收了广泛的成年患者，其中吸烟者（最多20包年的历史），与哮喘的医生的诊断，但没有具体的肺功能或可逆性的要求;因此，与会者代表了在社区哮喘治疗的患者。32在两项研究中，FeNO水平和外周血嗜酸细胞计数将在基线收集，使风险和治疗反应的生物标志物预测的综合分析。关键区别在于，在进入之前，参与者对于实际可以使用低中等剂量ICS，而新START参与者仅使用按需SABA条目之前;是，在实际的比较是低剂量ICS加按需SABA，而在新启动主比较与按需要单独SABA;虽然这两种研究集中在降低风险作为轻度哮喘治疗的主要目标，主要结果测量对于实际是严重恶化，而对于新START的主要成果是复合恶化定义。33协议的关键特征的标准化将使从实际和新的开始试验的单个患者数据的综合分析成为可能。在本分析中，将结合数据对ICS/LABA缓解治疗与ICS维持和SABA缓解治疗方案进行比较，每个患者每年的严重恶化率是主要的结果变量。
在实际设计和双盲监管研究SYGMA 2 (NCT02224157）中，用这两项研究按需布地奈德/福莫特罗比较常规低剂量布地奈德和视需要特布他林，和两者都具有严重恶化作为主要结果。然而，对于SYGMA 2更具限制性的资格标准和其2-4周的磨合上SABA期间的要求仅（以确认升压处理的需要）意味着将实用提供证据证明是更普遍意义到主关心人口。
在实用，比较将维修低剂量ICS和SABA缓解疗法进行，对应于将由GINA策略报告中推荐的治疗34此类患者在他们进入研究哮喘。The dose of budesonide in the comparator arm is based on its established dose–response relationship in asthma, in which 400 µg/day achieves around 80%–90% of the maximum obtainable efficacy for all major outcome measures including severe exacerbations.35我n the initiation of ICS therapy budesonide 400 µg/day or equivalent achieves maximum efficacy.36的剂量布地奈德/ formoterol 200/6µg一吸入症状缓解所需的剂量建议释放治疗使用在Symbicort维护和释放治疗(智能)方案。15 19
虽然SYGMA研究是双盲随机对照试验的监管，在实用和NovelSTART的药物将不会被给予双盲。这是因为这将意味着两个潜在的ICS / LABA药治疗方案的“真实世界”的优势，这是使用单一药物治疗，并定期使用吸入器没有要求，将会丢失。因此，实际的研究将具有良好的外部有效性。坚持用药是临床试验过程中总是更大，但如果需要参与者每天服用多种虚拟吸入自己的行为很可能是从拍摄只有PRN药物时并可能有助于降低之间的差别看到很大的不同组。删除致盲将允许使用模式更接近那些在通常的临床实践中看到。同样的参与者不会被要求每天测量在日记中记录自己的洪峰流量，或填补，因为这是不正常的临床实践的一部分，并有可能迅速参与者随机分配到ICS经常把他们的药品和促进遵守。因此，实用，NovelSTART研究应产生的证据表明，是到SYGMA研究相辅相成，使临床试验可能产生的效力之外的一个更好的估计。
在实际随机的参与者也将提供书面的哮喘行动计划的基础上，由新西兰哮喘基金会开发的标准化计划，37以及澳大利亚国家哮喘委员会。38这些计划的目的是加强随机治疗方案，并提供对参与者应该采取什么样的行动，加重哮喘的情况，特别是何时开始强的松，寻求GP审查和紧急医疗护理恶化的情况书面说明，最大日剂量布地奈德/福莫特罗和特布他林为不同的方案，之前就医，应寻求。该行动计划也将有助于促进参与者加重标准化的评估和认可，在临床试验。
在电子监视亚研究，参与者将被告知，它们使用已用于该研究来计数在研究期间所使用的剂量的精确数量和定时具体生产的改性吸入器。这将会为参与者提供一个原因，他们需要避免使用其它吸入器。参与者会被告知，这项研究的目的是比较的治疗方案的好处，并确定是否使用影响结果的模式。
主要的结果变量是严重哮喘恶化率，用每年每个病人的数量表示。根据ATS/ERS标准定义严重哮喘发作。27The assumed rate of severe exacerbations per patient per year of 0.30 for the ICS+SABA group is derived from RCTs that have reported a rate of 0.21 in steroid-naïve subjects treated with budesonide 200 µg/day (using the same criteria for severe exacerbations, peak flow criteria excluded) and rates in subjects previously treated with ICS at baseline of 0.92 and 0.96 (budesonide 200 and 400 μg/day),390.35 (budesonide 800 µg/day),40和0.35 (budesonide 400 µg/day).41在严重恶化的保守提出减少是基于所报告的在与医生调整维护ICS和SABA缓解治疗相比与ICS和SABA缓解治疗非显著减少38％（通过单独的吸入器给出）。18由于他们对依从性高的患者进行了研究，使用单独的吸入器而不是联合吸入器，使用ICS/SABA而不是ICS/LABA缓解治疗，因此，严重恶化的38%的减少预期将低于拟议研究中观察到的情况。
在当前的哮喘指南，ICS / LABA治疗建议仅作为升压时哮喘不能很好地通过用维持低剂量ICS加SABA药控制。这些建议不是基于疗效，但对合并药物的成本较高。42但是，如果按照需要低剂量ICS与快速起效LABA的规定适用于轻度哮喘患者降低风险，将需要新的成本效益分析，不仅与当前的价目表也为未来潜在的仿制药物的选择。在实际收集的成本效益的数据将有助于这些分析。
总之，本独立资助的研究将调查对他们来说，目前建议常规抗炎治疗，由急性加重风险提供其效果证据新的治疗方案可能有助于哮喘管理的模式转变为成年人轻度至中度哮喘，哮喘症状控制，气道炎症和成本效益的程度。
致谢
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致谢
有些文章的内容已经从协议，这是在通过澳大利亚新西兰临床试验注册（ANZCTR）以前在网上提供转载www.anzctr.org.au审判ID: ACTRN12616000377437。
参考
脚注
推特@ClinResearchNZ
贡献者RB构思了这项研究并最终确定了研究设计，并在指导委员会的协助下获得了HRC和基因泰克的资助。JP撰写了协议的初稿。JF和RB写了原稿的初稿。所有的作者都参与了研究方案的设计，并在提交前审阅了这份手稿。
资金主要资金由新西兰卫生研究理事会通过向MRINZ提供的一项方案赠款提供:参考编号15/573。作为资助程序的一部分，这项实践研究已经过全面的外部同行评审。该资助协议是由HRC和MRINZ作为发起人达成的。基因泰克公司将为收集材料、运送和分析骨胶原以及未来未指定的研究样本提供资金。本资助协议由基因泰克公司和MRINZ公司共同赞助。
相互竞争的利益JF已获得支持，参加由阿斯利康和勃林格殷格翰教育会议。JP是HRC临床研究培训研究员。AC是PHARMAC PTAC呼吸小组委员会成员，并已收到来自阿斯利康和葛兰素史克公司酬金口语和咨询委员会的工作。HKR参加了咨询委员会阿斯利康（包括指导委员会SYGMA研究），葛兰素史克，默沙东和诺华;曾出席由阿斯利康，勃林格殷格翰，葛兰素史克，诺华，Mundipharma和Teva公司资助的专题讨论会的独立医学教育;并已获得独立的研究从葛兰素史克和阿斯利康公司资助。RB已经参加了阿斯利康，葛兰素史克和诺华顾问委员会;阿斯利康，瑟法隆，基因泰克，葛兰素史克，诺华和赛诺菲获得的研究经费;和讲学或支持收到付款出席由阿斯利康和葛兰素史克公司的会议。其他作者有没有相关的竞争利益。
伦理审批北B健康等级和新西兰残疾伦理委员会。
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