Physician-，Biomarker-，和症状为基础的战略对于吸入皮质类固醇治疗的调整的成人患有哮喘的比较:玄武岩随机对照临床试验

上下文没有共识存在于患者的调整吸入糖皮质激素治疗哮喘。方法包括在由哮喘控制（症状，抢救治疗，肺功能）的医师评估引导门诊调整的基础上，呼出的一氧化氮，或在一天到一天的基础上通过症状引导。

目的要确定是否基于呼出气一氧化氮或一天到一天的症状吸入糖皮质激素治疗的调整优于准则知情，在预防治疗失败的成人轻度至中度哮喘医师基于评估调整。

设计，地点及参随机，平行的，3的基团，安慰剂对照，乘法 - 盲342名成人轻度试验，以低剂量控制中度哮喘吸入皮质类固醇治疗（N分配给医师基于评估调整[101完成]中，n = 114= 115到生物标志物为基础的[呼出一氧化氮]调整[92完成]，并且n = 113 [完成97]）中，在长期的最佳调整策略为哮喘（玄武岩）试验由进行症状为基础的调整哮喘临床研究网络在美国10个学术医疗中心为2007年6月和2010年7月之间的9个月。

干预对于医师评估基于调整和生物标志物为基础的（呼出的一氧化氮）的调整，吸入皮质类固醇的剂量每6周调整;基于症状的调整，吸入糖皮质激素均用各自沙丁胺醇救援使用。

主要观察指标：主要的结果是治疗失败的时间。

结果有在治疗失败的时间没有显著差异。9个月的Kaplan-Meier失败率分别为22％（97.5％CI，14％-33％; 24个事件），医师基于评估调整，20％（97.5％CI，13％-30％; 21次的事件），用于基于生物标记的调整，和15％（97.5％CI，9％-25％; 16个事件），用于基于症状的调整。对于医师评估基于调整VS基于生物标志物调整的风险比是1.2（97.5％CI，0.6-2.3）。对于医师评估基于调整VS基于症状的调整的风险比是1.6（97.5％CI，0.8-3.3）。

结论间轻度成人中度低剂量控制持续性哮喘吸入皮质类固醇疗法，使用吸入皮质类固醇的任生物标志物的或基于症状调节的不优于在时间吸入皮质类固醇的医师基于评估调整治疗失败。

试验注册clinicaltrials.gov标识符:NCT00495157

哮喘是由共识指南管理。^1,2疾病活动每天变化，季节和不定期，大概涉及到气道炎症。^3.因此，哮喘管理需要定期调整控制器药物的剂量，特别是吸入皮质类固醇。调整是基于以下因素进行的:(1)医生对症状的评估、活动受限、抢救沙丁胺醇的使用、肺功能、以及在通常的办公室或诊所就诊时病情的恶化、¹（2）疾病活动的生物标志物（例如，呼出的一氧化氮，痰嗜酸粒细胞，乙酰甲胆碱反应性），^4-10(三)症状的逐日发生。^11-13

我们假设，根据症状或呼出的一氧化氮调整吸入的皮质激素将优于根据医生评估调整。症状调整我们的目的是确定(SBA)的吸入糖皮质激素可能是一个简单而有效的战略管理哮喘治疗的哮喘患者中常见的初级保健设置,以确定如果biomarker-based调整(BBA)优于医生assessment-based调整(PABA)。

最好调整策略哮喘的长期（玄武岩）随机试验包括342名参与者轻，中度持续性哮喘;这些人用并发哮喘临床研究网络（丙烯腈）试验招募合作¹⁴(图1)。ACRN数据和安全监测委员会和临床中心机构审查委员会批准了方案和同意书;所有参与者都签署了一份书面同意书。种族自述为白人、黑人或其他人种，种族自述为拉丁美洲人或非拉丁美洲人，并根据国家心肺血液研究所的指导方针记录以评估代表性。所有的参与者都有医生诊断为哮喘和可逆性气流受限(≥12%的用力呼气容积改善在第一秒的呼气[FEV]₁]后360微克沙丁胺醇），或气道高反应性（醋甲胆碱的激发浓度[<8毫克/毫升]导致FEV下降20％₁)。

我们评估这些方法过程中有轻度成人9个月至剂量吸入糖皮质激素在3组试验的调整，以主持的良好低剂量吸入糖皮质激素来控制哮喘。吸入皮质类固醇的剂量通过（1）的基础上国家心脏，肺和血液研究所的指导方针（PABA基），呼出的一氧化氮（BBA组）（2）测量，或症状（3）发生提示策略调整救援使用沙丁胺醇（SBA组）。在第2组的策略，吸入皮质类固醇的剂量调整在临床随访（每6周）的时间作了;在第三组中，吸入皮质类固醇被匹配来执行调整剂量吸入与视需要使用沙丁胺醇上抽吸每次抽吸基础类固醇的使用。

我们选择了这些策略组，因为（1）PABA治疗是在美国的标准治疗，（2）BBA使用呼出气一氧化氮可以实现与减少总使用吸入糖皮质激素的良好哮喘控制的成年人，⁵(3)对于轻度哮喘患者，SBA产生的效果相当于日常控制器治疗。^11,12我们试图确定是否SBA会成功的患者更严重的哮喘比我们以前的患者有轻度持续性哮喘的研究。¹¹

患者用2喷每日处理两次倍氯米松HFA（40微克/喷射）在磨合期，并且如果它们的哮喘可接受控制（得分为0或1上的每个对哮喘评价问卷[3个问题eSupplement]和预测的FEV支气管扩张₁> 70％），它们在玄武岩试验的患者。这种方法产生了参与者很好或部分控制哮喘的人口，但不包括那些控制不佳的哮喘。在prerandomization期间，给予患者3个吸入器编码为A,B,C。吸入器A含有倍氯米松HFA（40微克/粉扑）和吸入器B和C含有安慰剂。根据需要为哮喘症状的沙丁胺醇吸入器是为使用提供。与会者指示每天两次使用2喷从吸入器A和B，并且使用2喷从吸入器他们用2喷沙丁胺醇的症状缓解每次℃。所有定量吸入器配备了一个加药器装置（Meditrack产品）在审判过程中测量的坚持。谁表现出至少75％坚持患者被随机分配到1 3的调整战略：PABA，BBA，或SBA。

倍氯米松HFA提供2泡芙的剂量每天两次(40μg /粉扑)随机化之前,相应的三级处理。因此，吸入皮质类固醇治疗可以在试验期间加强或减弱。在随机化后，beclomethasone HFA仅在PABA参与者的吸入器A中，仅在BBA参与者的吸入器B中，仅在SBA参与者的吸入器C中。此后，研究者根据与国家心肺血液研究所国家哮喘专家小组相似的指南调整了吸入器A，¹和吸入器B在根据呼出的一氧化氮的测量调整。与会者指示只在沙丁胺醇使用时吸入器C键使用。随后的访问发生2，4，6，12，18，24，30，和随机化后36周，在该测定时间结果（玄武岩协议出现在http://www.acrn.org/BASALT.html)。

我们的主要成果是首次治疗时间失败，哮喘的临床上重要的恶化（盒子)。¹¹住院，急诊就诊次数，以及其他不良事件在预定的诊所就诊的时间记录。肺活量，沙丁胺醇可逆性，乙酰甲胆碱反应性，痰嗜酸粒细胞，白天和夜间症状和救援β激动剂日记，哮喘控制问卷，哮喘症状实用指数，和品质的产品生命期哮喘问卷测量如先前ACRN试验¹¹作为次要结果。我们分析了恶化的需要全身皮质类固醇，用于治疗哮喘的未调度的医师接触，或连接到肺功能下降严重的症状的频率（治疗失败¹¹），并量化使用吸入糖皮质激素。玄武岩协议在http://www.acrn.org/BASALT.html详细每个结果测量的频率和定时。

哮喘发作期：对于哮喘症状增加的结果在使用口服皮质类固醇，增加的吸入皮质类固醇，或用于治疗哮喘的药物额外计划外的医疗接触。

家庭测量:任何的下列3项条件，在不与增加的哮喘症状，满足治疗失败标准相关联：

支气管扩张我的基线的小于65％的峰值呼气流速（PEF）上连续2个早晨，调度测量。

的基线的小于80％，尽管60分钟救援β激动剂治疗的支气管扩张剂后PEF。支气管扩张剂后PEF可以在一天中的任何时间服用。

在超过基线使用沙丁胺醇使用每24小时超过8次抽吸的增加一段48小时或每24小时超过16个抽吸超过48小时。

在诊所测量：

支气管扩张剂前用力呼气量在呼气后第一秒(FEV)₁)连续2组肺活量测定值，间隔24 ~ 72小时，小于基线支气管扩张剂前值的80%(依从期基线值:FEV)₁在访问3值;基线随机期限：FEV₁在访问4值）。发现所有的参与者有一个FEV₁小于80％在任何中心访问基线，但谁不认为是符合治疗失败或加重标准必须再看到72小时内有FEV₁测量。

对患者的安全医生的判断。

病人的不满与研究方案实现哮喘控制。

要求对开放性吸入糖皮质激素或其它（非全身性皮质类固醇）新的哮喘治疗药物（例如，孟鲁司特）不加全身性类固醇的。

玄武岩试验是用2个主比较的平行，3组试验：PABA VS SBA和PABA VS BBA。根据提出的注册，我们有87％的功率，以检测在治疗失败率减少了60％（30％比12％），如先前所观察到的，⁵为0.05的总α水平（0.025为每个主比较），和15％的随机化后退出率。SBA和BBA之间的比较是探索性的。

为了评估到首次治疗失败，产生Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验。Cox比例风险回归模型进行比较的时间与调整中心的协变量第一治疗失败和基线FEV₁。以容纳多个治疗失败，重复测量比例风险回归模型拟合至治疗失败时间，以调整中心和基线FEV₁。对于二次分析方法在玄武岩协议进行说明。

所有分析遵循意向性治疗原则，整合了所有可用的数据。统计模型和分析主要和次要终点假定丢失的数据进行了随机缺失。因为2个伯比较是感兴趣的，PABA VS BBA和PABA VS SBA外，比较用于在0.025水平统计学显着性进行评估，因为是BBA的VS SBA二次比较，主要和次要的结果。统计测试是双面和使用SAS版本9.3（SAS研究所公司）进行所有统计分析。

随机分配114 PABA，115 BBA，和113到SBA，在基线组间无重要区别。参与者特性是轻，中度持续性哮喘是一致的：平均FEV₁为86％的预测，乙酰甲胆碱的激发浓度（<3毫克/毫升）引起FEV下降20％₁和平均哮喘控制问卷得分为0.75（表1)。关于吸入皮质激素剂量调整的详细信息见表2。在试验期间丢包率没有组间差异显著（20％BBA对11％为PABA VS 14％SBA）。在各组中位数坚持超过95％。

治疗失败时间，我们的主要结果，在三种治疗策略中没有显著差异。9个月Kaplan-Meier失败率为22% (97.5% CI, 14% - 33%;对于PABA, 20% (97.5% CI, 13% - 30%;工商管理学士学位及15%(97.5%持续专业进修、9%至25%;为SBA)的16个事件。PABA与BBA的危险比(HR)为1.2 (97.5% CI, 0.6至2.3;log-rankP= 0.68）;PABA VS SBA，1.6（97.5％CI，0.8〜3.3;P= 0.18）;和BBA VS SBA，1.4（97.5％CI，0.6〜2.9;P= 0.35）（图2)。9个月的Kaplan-Meier治疗失败率导致的2平均差异（范围：-10〜14）为PABA VS BBA和7个百分点（范围：-5到19），用于PABA VS SBA（百分点即，更多对于PABA事件）。

当被列入治疗失败的多次发作治疗失败率无组间差异（0.43 [97.5％CI，0.23-0.64]事件/人年为PABA VS 0.27 [97.5％CI，0.14-0.39]事件/人年为BBA和0.25 [97.5％CI，0.10-0.39]事件/人年为SBA;P= 0.21）。为PABA VS BBA HR为1.5（97.5％CI，0.8-2.9）;PABA VS SBA，1.7（97.5％CI，0.9-3.3）;和BBA VS SBA，1.2（97.5％CI，0.6-2.3）。

月平均倍氯米松使用更高的PABA(1610μg)和BBA(1617μg)组比SBA组(832μg;P= .01为两个比较)。PABA组和BBA组之间处方吸入皮质类固醇剂量的频率分布没有差异(P= 0.99;图3)。在研究期间，参与者往往需要较少的吸入皮质类固醇，大约40%的参与者在1次或1次以上的访问中表现出可接受的哮喘控制，而不服用贝氯米松。次要结果出现在eTable 1。

在我们的试验中，很少有天数缺勤(PABA为0.25 [97.5% CI, 0.03-0.47]天/年，BBA为0.46 [97.5% CI, 0.08-0.84]天/年，SBA为0.11 [97.5% CI, 0-0.23]天/年)。然而，与PABA相比，BBA缺失天数的比值比(OR)更大(OR, 2.0 [97.5% CI, 1.1-3.8];P= 0.01）或SBA（OR，4.3 [97.5％CI，1.9-9.6];P<0.001）。

哮喘急性发作（包括多次发作）率没有治疗组间差异（0.23 [97.5％CI，0.10-0.37]事件/人年为PABA VS 0.21 97.5％CI，0.10-0.32]事件/人，年BBA和0.12 [97.5％CI，0.03-0.21]事件/人年为SBA）（PABA VS BBA，P= 0.89;PABA vs SBA,P=厚;BBA vs SBA，P= 0.13）。HR为1.1（97.5％CI，0.4-2.8），用于PABA VS BBA;2.0（97.5％CI，0.8-5.4），用于PABA VS SBA;和1.9（97.5％CI，0.7-4.9），用于BBA VS SBA。

; BBA 0.58 [SD，0.46]：该进展到加重的治疗失败的平均比例没有治疗组（PABA之间显著不同0.79 [SD，0.41];和SBA：0.48 [SD，0.47];P= 0.13）。PABA和BBA之间的比较产生了成对P的价值。08;PABA vs SBA,P=主板市场;BBA vs SBA，P= . 05。

肺功能和哮喘症状的措施没有组间显著不同（图4,eTable 1)。该PABA组中恶化气道反应性与BBA组相比（P< .006;eTable 1），但是当SBA组与其他2组比较没有差异。

在基线时，三组患者呼出的一氧化氮和痰中嗜酸性粒细胞无差异。呼气一氧化氮的增加在SBA组明显大于BBA组(P= 0.007），但与BBA PABA组之间或SBA和PABA基（间没有差异图4)。严重不良事件少见（eTable 2)。

时间预测治疗失败是种族（P= 0.001）和沙丁胺醇可逆性（P= 0.004）。西班牙裔（OR，3.6; 95％CI，1.8-7.0）和黑色（OR，2.1; 95％CI，1.2-4.0），参与者有比没有非西班牙裔白人参与者第一次治疗失败显著更大的风险（P<0.02对于两个比较）。多变量模型证实了多次治疗失败这些相同的预测。值得注意的是，基线FEV₁，峰值流量，症状，呼出的一氧化氮，和痰嗜酸粒细胞没有预测治疗失败。

种族和疗效与SBA和PABA组(eFigure)。在西班牙裔参与者中，与非西班牙裔白人相比，PABA组比SBA组能更好地预防治疗失败。在非西班牙裔白人中，PABA与SBA治疗失败的HR为4.50 (95% CI, 1.42-14.30)，在西班牙裔中为0.30 (95% CI, 0.04-1.80)(与HRs相比，HRs治疗成功)P= 0.01）。

我们观察了PABA参与者在季节与治疗失败之间的相互作用，其中治疗失败在秋季增加了4倍，显著高于BBA和SBA组(P= .02点;图5)。

这个盲的主要发现，随机对照试验是哮喘恶化的临床发作率（即，治疗失败）与指示参与者相关联采取2喷低剂量的倍氯米松每次耗时2喷的沙丁胺醇救济时间的症状（SBA组）不高于调整基于症状的医师评估，救援用沙丁胺醇，和在第6周的时间间隔（PABA组）肺功能吸入皮质类固醇的剂量相关联的速率降低。类似地，基于呼出的一氧化氮的测量在6周的时间间隔（BBA组）吸入糖皮质激素的剂量的调整并没有与PABA相比治疗失败率较低相关联。间的18分仲或探索的结果，从学校或工作和累积剂量吸入皮质类固醇的漏天的结果均与PABA组比较SBA组显著更低。

控制器调整策略在哮喘评估的特征和这些特征的变化与吸入皮质类固醇剂量调整之间的时间耦合上存在差异。PABA管理是事实上的护理标准。其缺点是其复杂性和哮喘控制的变化与吸入皮质激素剂量调整之间的松散的时间关系。基于痰嗜酸性粒细胞的调整也是如此，^7,8呼出的一氧化氮或甲胆碱反应性，⁹它取得了有限的渗透到实践中。可用的生物标志物，呼出气一氧化氮是最容易实现的，但基于呼出气一氧化氮的调整并不比其他战略更加有效。

基于症状的调整策略是吸引人的，因为它们易于使用和授权的患者。这些功能是否会提高治疗依从性是不是在这个严密监测试验测试。要求所有参与者使用2个吸入器（A和B），每天两次和第三（吸入器C）的症状可以很容易地掩盖了从保健与SBA办法较小负担生活质量效益。

其他研究显示与吸入糖皮质激素进行以及每日治疗症状行处理。在改善哮喘控制试验（IMPACT），¹¹参与者有轻度持续性哮喘接受每日吸入糖皮质激素，扎鲁司特，或安慰剂，加上一个基于症状的行动计划引发大剂量吸入糖皮质激素的10天。哮喘结果，包括治疗失败，没有被处理有所不同。玄武岩参与者有显著更严重的哮喘比IMPACT参与者。¹¹尽管玄武岩磨合期期间，每天倍氯米松治疗（对比与仅按需在IMPACT沙丁胺醇），平均值FEV₁（2.96 L [86％]）和我随机选择玄武岩组时，呼气流量峰值(447 L/m)显著降低(对FEV的影响:3.19 L [89%]₁和我呼气流量峰值465 L/m(玄武岩vs影响:P= 0.049对于我呼气流量峰值;P<0.001对于FEV₁)。

丙酸倍氯米松加沙丁胺醇治疗（BEST）¹²研究表明，视需要与倍氯米松和沙丁胺醇联合治疗优于单独沙丁胺醇按照需要，与每日两次倍氯米松可比加上按需沙丁胺醇。BEST酷似玄武岩中示出了按照需要联合疗法减少了吸入糖皮质激素的累积剂量。在最佳的参与者，其哮喘用玄武岩媲美，使用倍氯米松的剂量为250微克/粉扑，这是6次在玄武岩中使用的剂量。

奥伯等¹³表明组合福莫特罗和布地奈德的症状维护和救济导致比单独在预定的治疗更好的哮喘控制。参与者有更严重的哮喘，并获得与吸入糖皮质激素的日常维持治疗。对于美国从业者，应该注意的是，使用单一的组合吸入器维护和抢救治疗的不符合当前美国食品和药物管理局的政策保持一致。玄武岩创新是情侣使用的是由食品和药物管理局在症状驱动的调整策略各自的适应症批准救济和控制器的处理。

我们观察到在呼出的一氧化氮的SBA组中稍微增加（14 ppb的VS 5ppb的在BBA; 10ppb的在PABA），这并不奇怪，因为吸入糖皮质激素的BBA组中的剂量通过呼出的一氧化氮的分数调整。呼出的一氧化氮类似的小升高的患者中的哮喘被认为太温和，以保证日常控制器被观察¹⁷在患者的哮喘是临床缓解。¹⁸

在轻到中度哮喘患者中，吸入皮质激素的基于症状的调节完成了控制性治疗的时间个性化，并提供了一些优势。只要哮喘引起气道炎症(如过敏原、病毒)加剧，及时增加抗炎药物可以抵消炎症性刺激。我们观察到，PABA参与者在秋季期间病情明显加重，这是一个病毒感染和过敏原暴露增加的时期，而SBA参与者则没有，这与这个概念是一致的。早期干预可能防止哮喘恶化，这是由于发现在症状开始时吸入皮质类固醇的剂量增加四倍降低了需要口服皮质类固醇的风险。¹⁹

我们的发现提供保证，即吸入糖皮质激素的剂量SBA可能是大多数患者有轻度至中度哮喘为宜。哮喘患者谁不好察觉他们的症状可能与预期SBA有不太有利的结果，但我们无法直接评估这种可能性。此外，谁是差的粘附处方治疗的患者预计将模仿我们集团SBA的参与者，用他们的治疗，只有当症状决定。有可能是在与研究成果调整战略协会的种族差异，因为在我们的研究参与者拉美裔的少数没有为SBA相对稳健的响应，以PABA（eFigure)。这一发现似乎不大可能一直是差获得医疗保健或药物的功能，但可以反映语言，社会文化，^20,21或特定的民族环境或遗传药理学影响到触发反应的差异。^22,23

我们研究的一些局限性值得注意。我们的样本量太小，无法确定民族和种族的协会与响应，以调整策略对于大多数的结果。这可能是一些不显着的结果差异可能实现与大样本意义。然而，在大多数这些成果的点估计青睐SBA在BBA或PABA，所以错过了我们的可能性的重要不利的关联很小。此外，在控制良好的临床试验结果可能不能直接转化到临床实践中。

根据我们的利益群体有一定的治疗失败率的假设在BBA进行功率计算，并率下降，我们认为是有临床意义的（60％治疗失败减少30％的PABA组中12％以上SBA组）。这些估计是基于公开的文献。如果我们观察到了这种尺寸的减小，但无统计学意义，我们的研究就已经动力不足。然而，我们观察到在9％和32％（为PABA VS为SBA 15％22％）（为PABA VS为BBA 20％22％）治疗失败率降低，表明治疗方法是在防止治疗失败更类似于比预期的。可能需要一个非常大的研究证明了在可疑的临床意义的治疗失败率的差异有统计学意义。

总之，用温和的成年参与者之间的中度持续性哮喘，无论是SBA还是BBA战略吸入糖皮质激素治疗优于治疗失败的结局标准PABA策略。

通讯作者：威廉·J·卡尔霍恩，医学博士，德克萨斯医学科，JSA 4.118，301大学大道，加尔维斯顿，TX 77555大学（william.calhoun@utmb.edu)。

作者投稿：卡尔霍恩博士曾访问所有的研究数据，并采取了数据的完整性和数据分析的准确性承担责任。卡尔霍恩博士和Ameredes同等贡献的工作。

研究理念和设计:卡尔霍恩，阿梅德斯，金，西托维克，卡斯特罗，切尼亚克，钦奇利，克雷格，登林格，迪芒戈，法希，格兰特，以色列，贾尔朱，卡扎尼，克拉夫特，昆塞尔曼，拉撒路，莱曼斯克，马丁，迈耶斯，彼得斯，拉姆斯代尔，索尔克内斯，萨瑟兰，斯泽弗勒，沃瑟曼，沃尔特，韦奇斯勒，布希。

数据采集：卡尔霍恩，Ameredes，卡斯特罗，Chinchilli，Denlinger，DiMango，法伊，以色列，Kazani，Kunselman，拉撒路，Lemanske，Lugogo，马丁，摩尔，帕斯夸尔，彼得斯，RAMSDELL，Sorkness，萨瑟兰，沃瑟曼，沃尔特，韦氏，Boushey。

分析和解释数据：卡尔霍恩，Ameredes，国王，Icitovic，卡斯特罗，Chinchilli，Denlinger，DiMango，恩格尔，费伊，以色列，卡夫，拉撒路，Lemanske，马丁，迈尔斯，彼得斯，RAMSDELL，Szefler，沃瑟曼，韦氏，Boushey。

手稿的起草：卡尔霍恩，Ameredes，国王，Chinchilli，DiMango，恩格尔，以色列，Lemanske，马丁，彼得斯，沃瑟曼，韦氏，Boushey。

手稿的关键修订的重要知识内容:卡尔霍恩、阿梅德斯、金、西托维克、卡斯特罗、切尼亚克、克雷格、登林格、迪芒戈、法希、格兰特、以色列、耶尔乔、卡扎尼、克拉夫特、拉撒路、勒曼斯克、卢戈戈、马丁、迈耶斯、摩尔、帕斯夸尔、彼得斯、拉姆斯代尔、索尔克内斯、萨瑟兰、斯泽弗勒、沃瑟曼、沃尔特、韦奇斯勒、布希。

统计分析：特大，Icitovic，Chinchilli，恩格尔，Kunselman，拉撒路，迈尔斯。

获得资助：卡尔霍恩，Ameredes，卡斯特罗，Chinchilli，法伊，以色列，卡夫，Lemanske，马丁，彼得斯，萨瑟兰，瑟曼，Boushey。

行政、技术或物质支持：卡尔霍恩，Ameredes，卡斯特罗，Cherniak，Chinchilli，克雷格，DiMango，法伊，格兰特，以色列，Jarjour，Kazani，Kunselman，摩尔，彼得斯，RAMSDELL，Sorkness，萨瑟兰，沃瑟曼，沃尔特，韦氏，Boushey。

监管研究：卡尔霍恩，卡斯特罗，Chinchilli，Denlinger，DiMango，以色列，拉撒路，Lemanske，彼得斯，马丁，摩尔，帕斯夸尔，RAMSDELL，Szefler，沃瑟曼，沃尔特，韦氏，Boushey。

资金/技术支持：这项研究的支持在得克萨斯医学科大学研究所的转化科学，部分地由临床和转化科学奖UL1TR000071从中心向全国推进转化科学，美国国立卫生研究院资助进行。这项研究也由健康以下国家研究院的支持授予U10 HL074225，U10 HL074227，U10 HL074231，U10 HL074204，U10 HL074212，U10 HL074073，U10 HL074206，U10 HL074208和U10 HL074218由国家心脏，肺被授予的是，和血液研究所。梯瓦制药提供的研究药物和安慰剂匹配。

赞助商角色:国家心脏，肺和血液研究所曾在设计和研究的行为没有任何作用;在收集，分析和解释数据;或者在编制，审查，或者手稿的批准。

数据和安全监测委员会：安德烈J.阿普特，医学博士，硕士，Serpil埃尔祖鲁姆，MD，芭芭拉外行，杨希菲利普斯，MD，MACP，布鲁斯·M. Psaty，博士和詹姆斯剥壳机，MD。

数据协调中心：凯利比克斯勒，劳伦Leshak，珍妮弗·Lucier，艾梅Merchlinski，梅兰妮佩顿和罗纳德·齐默尔曼。

企业协调和研究经理：德克萨斯州加尔维斯顿：丽莎·斯威尼，RN，CTC，黛布拉Altemus，RN和阿利森Clayborn，BS。马萨诸塞州波士顿：穆罕默德·扎希德，MD，MPH，凯西郑，MPH，和Suzanne沃格特，MS。科罗拉多州丹佛市：珍妮弗Brandorff，玛丽·吉尔，朱诺白，和艾伦·史蒂文斯。北卡罗来纳州达勒姆:丹尼斯比弗和朗达韦伯。威斯康星州麦迪逊市：安妮·塞克斯顿，蒂芙尼维尔特和巴布·米勒。纽约，纽约: Erin Simpson和Surinder Narula。圣迭戈，加利福尼亚州：梅利莎思拉舍，凯蒂Kinninger，和保罗·弗格森。加利福尼亚州旧金山：佩吉吉百利，RN，刘佳，MS，和Jean Schenkkan。密苏里州圣路易斯：帕梅拉·坎普，RMA，蒂娜·韦伯，RN和凡妮莎·柯蒂斯，RRT。温斯顿 - 塞勒姆，北卡罗来纳：谢丽尔Wilmoth和Bob Hmieleski。

网上只材质：作者视频采访，请这里。

额外的捐款：我们非常感谢设计，执行，此次试验的分析过程中，勤劳的数据安全监督委员会负责监督;这些人是由国家心脏，肺和血液研究所为他们的工作提供了一个小的酬金。亚伦Deykin，MD，试验的设计过程中提供了实验设计和结果的措施有用的建议，但他的工作没有得到补偿。我们感谢谁在数据中心协调为他们精心审判监督和研究资料的领导工作的人;这些人被补偿作为各自机构的雇员。哮喘临床研究网络指导委员会表示深切感谢在每个站点，他们勤奋，细致的努力协调员和研究经理，并坚决致力于使这个研究可能的行为;他们为自己作为各自机构的雇员工作进行了补偿。