文摘
目标。间质性肺病(ILD)的生物标记的发展需要,允许患者早期治疗干预scleroderma-associated疾病(SSc-ILD)。
方法。小组8血清细胞因子(白介素6 (il - 6),引发,il - 10, CCL2, CXCL10,血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子2,和CX3CL1]被Luminex珠评估技术在勘探群74 SSc患者和58例特发性肺纤维化(IPF)。死亡率和严重肺功能下降[用力肺活量(FVC)≥10%;DLCO≥15%)血清收集日期被比例风险分析评估。基于这些发现,血清il - 6的预后价值,评估ELISA,在一个大型的测试评估SSc-ILD患者群212。
结果。在探索性队列,只有血清il - 6是一个独立的预测IPF和SSc-ILD DLCO下降。il - 6的阈值水平最有预测力的DLCO在一年内下降为7.67 pg / ml。在更大的测试组,血清il - 6 > 7.67 pg / ml的预测下降FVC (HR 2.58±0.98, p = 0.01)和DLCO (HR 3.2±1.7, p = 0.02)在第一年和预测死亡的前30个月内(HR 2.69±0.96, p = 0.005)。当根据严重程度分层(FVC < 70%),血清il - 6 > 7.67 pg / ml功能衰退或死亡的预测在第一年温和的疾病患者(或3.1,95%可信区间1.4 - -7.2,p = 0.007),而不是那些严重ILD。
结论。似乎在SSc-ILD,血清il - 6水平预测的早期患者的疾病进展ILD温和,并可用于目标治疗在这一组,如果通过前瞻性研究证实。
系统性硬化症(SSc)是一种自身免疫状态,其特征是皮肤组织纤维化和内部器官。间质性肺病与SSc (SSc-ILD)约占死亡人数的三分之一1,2,3。临床变量相关的风险更高SSc-ILD的进展包括严重肺参与和诊断SSc在之前的4年4。最近,吴作栋和同事提出了一个简单的两级“温和”/“广泛”系统来识别SSc-ILD患者预后差,基于快速评估疾病程度的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)有追索权,在“不确定”情况下,肺功能数据5。此外,标记上皮损伤最近观察到预测SSc-ILD肺功能下降的可能性,独立的疾病严重程度,在大量的SSc患者6。
尽管这些研究信号显著进步的能力预测行为的肺病SSc的背景下,额外的非侵入性标记物的患者疾病进展的可能性需要目标SSc-ILD进展的风险。特别是,在轻微的疾病需要确定病人的风险更高发展广泛的疾病,早期保护治疗。在SSc血清生物标志物与肺纤维化中,研究最多的上皮细胞损伤的标志,包括KL-6和表面活性剂7,8。然而,据我们所知,只有一个大型研究专门调查血清生物标志物识别是否进步的疾病,一旦考虑肺部疾病严重程度9。
我们进行了一次探索性分析小组74年8使用multianalyte测定血清细胞因子系统SSc患者。作为额外的疾病群体,我们也研究了58例特发性肺纤维化(IPF),最常见的特发性ILD,比SSc-ILD特点是一个十分糟糕的预后10。细胞因子选择的基础上发表的数据显示与肺纤维化和先前的调查在我们的实验室11,12。然后我们选择血清白介素6 (il - 6)测试的进一步进展的预测肺部疾病和死亡率在212年更大群SSc-ILD患者。
材料和方法
病人
患者SSc遇到美国风湿病协会SSc的初步诊断标准13以“重叠”,排斥那些结缔组织疾病。IPF患者会见了美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS /人)诊断标准188bet官网地址14。在这两种疾病组,患者被排除在外,如果他们有明显的并发恶性疾病,严重的心脏病,严重肺动脉高压与右心衰。
探索队列
发现队列由74 SSc患者和58 IPF患者评估单位间质性肺病,皇家主管布朗普顿医院地铁站,伦敦人血清样本收集了起初表示,1991年1月至2006年8月。控制样本来自20个不吸烟的健康志愿者。血清水平的8细胞因子评估如下所述。
测试组
检测血清il - 6和ILD发展和生存之间的关联,我们评估第二组212例SSc-ILD看到皇家主管布朗普顿医院地铁站和/或皇家自由医院,伦敦。从这些患者血清收集从1982年2月到2004年10月。
血液(10毫升)是来自所有的病人使用标准化的放血过程。血清被离心分离,和所有标本都立即整除,储存在-80°C。
临床数据
的74患者SSc(第一组),20没有或微不足道的ILD(平均程度CT < 5%)。调查进行了常规临床协议的一部分。知情同意和伦理批准皇家主管布朗普顿和皇家自由医院伦理委员会地铁站得到两组。
肺功能测试,HRCT、超声心动图99米Tc-technetium-labeled diethylene-triamine-pentacetate(二乙三胺五醋酸)间隙进行了报道15,16,17。Ever-smokers被定义为的人> 1吸烟每天至少1年。被定义为治疗皮质类固醇激素(强的松≥1毫克/天)和/或免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸治疗。肺动脉高压是指估计右心室收缩压≥40毫米汞柱超声心动图。红细胞沉降率(ESR)血清收集6个月内可用于35 IPF患者(60%)和54 SSc病人探索性组(73%),和168年SSc病人在测试组(79%)。
三个月内执行最初的肺功能评估所有患者的血清收集探索性集。在测试组212例,肺功能评估在6个月内的血清收集可供172名患者,并在12个月内。复合生理指数(CPI),函数索引的肺纤维化严重程度,计算如下:CPI = 91.0−0.65×DLCO % pred)−(0.53×FVC % pred) + (0.34×FEV1 % pred)的18,可用于所有的病人。虽然在IPF最初发达,CPI随后被用作索引SSc-ILD的严重性6和其他ILD19。CPI是作为连续变量的多元变量分析来调整ILD的严重性。此外,患者分为轻度和严重ILD FVC的70%取决于一个阈值,选为功能严重SSc-ILD阈值大多数预测疾病进展5。在测试组患者,二乙三胺五醋酸间隙措施可用6个月内110名患者的血清收集。
功能恶化(“时间下降”)被确定使用at /人标准(FVC下降≥10%,DLCO下降≥15%)20.和量化的描述16。时,这被认为是临床上重要的观察至少连续2次。与功能恶化跟踪结束时在一个场合,仅接受明显下降如果有症状和/或HRCT恶化的证据。“下降”是评估仅在患者肺功能测试在6个月内收集血清和肺功能来说,纵向数据是可用的(n = 116探索性组;在测试集n = 172)。无进展生存定义为时间,功能下降(FVC和/或DLCO)或死亡,也被评估。两个病人的临床特点设置所示表1。
检测血清蛋白质
在探索性,il - 6的8-plex试验进行,引发,趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2 / MCP-1), il - 10,趋化因子(C-X-C主题)配体10 (CXCL10 / IP-10),血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子2,趋化因子(C-X3-C主题)配体1 (CX3CL1 / fractalkine)。化验进行使用荧光bead-based技术(Luminex corp .) 96孔酶标格式,按照设备制造商的指令,所述11。荧光珠从微孔中获得。Antibody-conjugated珠子也准备和整除为96 - prewetted滤板,前100μl 100年指定井或标准溶液μl血清,测定稀释剂稀释1:2。添加生物素化的后续步骤洗点缀的探测器抗体,后来streptavidin-RPE解决方案。最后,板放置于100年的XY平台Luminex仪器进行分析。StarStation软件被用于数据采集和分析。标准曲线是为每个分析物生成,每个分析物的平均荧光强度值在每个被转化成一种浓度使用标准的线性部分的所有检测到的值。这个值被乘以稀释系数2给原始血清中的分析物的浓度。
在测试设置中,定量夹心酶免疫分析法对人类il - 6进行推荐的制造商(研发系统)在212年从SSc患者血清样本。
统计分析
所有数据显示为中位数或几何手段,除非另有指示。血清细胞因子水平对数转换改善正常数据分布和方差齐性的差异。的Wilcoxon rank-sum测试或使用卡方检验比较不同临床团体之间的临床特点和细胞因子水平,是合适的。斯皮尔曼等级相关,φ相关,或点二列相关系数,适当的,被用来分析之间的关系之间的细胞因子水平和细胞因子水平和严重程度指数。血清生物标志物检测对死亡率和使用Cox比例风险分析功能下降。Aalen线性风险模型被用来估计时间变化的回归系数21。年龄、性别、吸烟情况、肺部疾病严重程度(CPI)都包括在所有的模型中。二乙三胺五醋酸数据被认为只有当可用6个月内的血清样本。确定最优阈值预测疾病进展,点-操作者曲线(ROC)最大Youden指数(Youden指数=敏感性+特异性- 1)计算。分析使用占据10.1和p值≤0.05被认为是具有统计学意义。在探索性集,考虑到多个测试,p值纠正细胞因子检测的数量(pc= Bonferroni-corrected p值)。
结果
血清细胞因子的探索性
SSc和IPF患者血清细胞因子水平和控制所示表2。Bonferroni调整多个测试后,血清il - 6水平和CXCL10仍明显高于SSc和IPF患者相比,控制(il - 6: SSc和控制,pc= 0.01;IPF vs控制、pc= 0.02;CXCL10: SSc和控制,pc= 0.01;IPF vs控制、pc< 0.0008)。CCL2明显高于IPF (pc= 0.002),而在SSc近乎意义(pc= 0.054),而控制(表2,附录1)。观察其他细胞因子水平差异SSc, IPF,对照组不具备统计学意义Bonferroni调整后(未修正的p值表2)。细节血清细胞因子和细胞因子之间的相关性,ESR,和肺功能的措施附录2。
血清细胞因子水平和疾病之间的关系恶化,在这两种疾病的评估。在单变量分析,只Bonferroni调整后,血清il - 6的显著预测DLCO恶化IPF和SSc (pc= 0.02;表3)。CCL2与无进展生存只有IPF患者(pc= 0.008;表3)。虽然重要的协会之间的观察其他细胞因子和疾病进展(表3Bonferroni调整后),失去了统计显著性。没有见过协会之间的ESR水平和疾病进展或生存。
在多变量分析,调整了年龄、性别、吸烟史、肺动脉高压,和肺部疾病的严重程度指数(CPI), il - 6仍是一个独立的预测因子不可逆下降DLCO在IPF (HR = 1.38, p = 0.05)和SSc (HR = 2.0, p = 0.002)和无进展生存(HR = 1.69, p = 0.003)在IPF患者。CCL2是一个独立的预测无进展生存(HR = 2.4, p = 0.003), IPF患者而不是SSc。
血清il - 6与短时间在SSc和IPF DLCO下降,阈值分析进行合并后的集团(ROC分析)。阈值水平的血清il - 6的最有预测力的DLCO在一年内下降为7.67 pg / ml(曲线下的面积= 0.6,敏感性53%,特异性71%,Youden指数10.24)。
测试集在一个更大的患者群SSc
针对观察il - 6和SSc和IPF肺功能下降,血清il - 6被选中作进一步测试在测试与SSc-ILD组212例。人口统计学和临床资料总结了测试集表1。年龄、性别、吸烟状态和功能状态没有探索性SSc组相比明显不同。60的212患者死亡(28.3%)在平均60.5个月的跟踪;5年存活率为79.7%。FVC被认为在84年下降172例(48.8%),下降的平均时间为39.5个月。DLCO下降是在90年172例(52.3%),下降的平均时间为41.3个月。无进展生存时间定义为,直到死亡或恶化FVC和/或DLCO,观察132例(71.4%),中位无进展生存的40.3个月。
血清il - 6分析作为一个连续变量:与生存和肺功能下降
作为一个连续变量,分析il - 6水平明显缩短生存相关(HR = 1.32, 95% CI 1.08 - -1.62, p = 0.007)和减少时间下降FVC (HR = 1.34, 95% CI 1.12 - -1.61, p = 0.001),而无意义的趋势被DLCO (HR = 1.14, 95% CI 0.96 - -1.36, p = 0.1;表4)。调整后的相关协变量(表4),血清il - 6和时间之间的联系DLCO被发现显著下降(调整HR = 1.5, 95% CI 1.002 - -2.1, p = 0.048)。多元分析中可以找到的细节附录2。
血清il - 6的阈值对功能下降和生存
我们开始测试7.67 pg / ml的血清il - 6的阈值是否观察到被关联到一个第一年探索集DLCO下降(见上图)也预测功能下降较大的测试组。分析了使用Aalen线性风险模型(附录2)。总之,血清浓度> 7.67 pg / ml, FVC下降(HR = 2.58±0.98, p = 0.013),减少在第一年内DLCO (HR = 3.2±1.7, p = 0.02),但后来没有时间点,前30个月内死亡率增加(HR = 2.58±0.62, p < 0.0001),即使调整,包括年龄、性别、吸烟史、CPI, ESR,肺动脉高压,弥漫性皮肤疾病,和二乙三胺五醋酸间隙。
探讨血清il - 6的预后效用是否适用于轻微的疾病,严重的疾病,或两者,我们执行一个探索性分析血清il - 6和结果之间的关系,根据FVC阈值的70%,成为功能严重阈值SSc-ILD大多数预测死亡率5。针对相对较小的子群号码,时间功能下降(FVC和/或DLCO)或死亡被合并为一个单一的结果变量。所示图1、血清il - 6 > 7.67 pg / ml与功能下降和/或死亡在第一年温和的疾病患者(FVC > 70%;即。,functional deterioration or death in 36% vs 15% in those with IL-6 levels above or below 7.67 pg/ml, respectively; HR = 3.5, 95% CI 1.6–7.6, p = 0.002), but not in those with severe disease (FVC < 70%; i.e., disease progression or death in 39% vs 47% in those with IL-6 levels above or below 7.67 pg/ml, respectively; p = 0.7). These associations and their effect size did not change after adjustment for sex, age, smoking status, CPI, ESR, and pulmonary hypertension. Progression was seen in 15% in those with mild ILD and low serum IL-6, in contrast to progression observed in about 40% of patients with mild ILD/high IL-6, and of those with severe ILD regardless of serum IL-6.
讨论
信息的发现,非侵入性生物标记在SSc-ILD尤其相关,有必要检测在疾病的早期ILD进展的可能性。通过调查各种血清细胞因子的生物标志物,我们发现一个重要的血清il - 6水平之间的联系和ILD进展/死亡率在一个大群特征SSc-ILD患者长期功能跟踪。
许多细胞因子、肺泡上皮标记和急性期反应物有被认为是肺纤维化的SSc的标志4,9,22,23,24,25。血清上皮标记KL-6和表面活性剂蛋白D,以及CCL18肺泡巨噬细胞活化的标志,有着各种各样的发现与ILD严重程度和疾病进展9,22,24,25,而表面活性剂蛋白质a (SP-A)在IPF患者早期死亡率的预测26。同样,c反应蛋白和/或ESR与肺参与SSc4,23,27。然而,只有少数研究评估血清生物标志物是否可以预测纵向行为,和预测价值是否对肺部疾病严重程度,调整后保持一个众所周知的预后标记27。
早期发现,il - 6预测结果有选择地在温和的疾病是非常重要的。然而,这种观察将在一个独立的群体,需要进一步测试,因为它是来自一个探索性,posthoc分析。吴作栋分期系统识别约40%的患者死亡率显著增加5。在这个组,治疗稳定疾病可能是合理的,不管生物标记数据,因为肺纤维化可能进步无论血清il - 6的地位。相比之下,剩下的60%的“轻微病”患者临床医生的一个主要难题。不可避免的是,有些病人必须在时间和更广泛的疾病进展的结果,尤其是那些谎言接近阈值识别广泛的疾病。这类患者应早期治疗,防止发展为广泛的疾病,而温和的疾病患者应仔细观察发展的低风险。我们的研究结果表明,il - 6可能作为一种有价值的预后生物标志物在这个上下文。
测试组的分析表明,升高il - 6的预测下降FVC和/或DLCO在第一年和前30个月内死亡。缺乏与发展协会后时间点信号表明il - 6可能出现疾病进展的阶段,而不是马克不同疾病的表型结构上表现为不同的预后。有趣的是,在早期的时间点,因为更大的预测效果测量也被描述在IPF SP-A蛋白质26和支气管肺泡灌洗在SSc-ILD嗜中性16。
其他急性期反应物,包括ESR、CRP,已被证明是穷人生存在SSc的预测23,28,29日。事实上,在我们的研究中,我们证实了ESR死亡率的预测更大的测试集而不是SSc-ILD进展。有趣的是,il - 6保持早期死亡率的预测即使调整ESR,表明血清il - 6可能会增加有用的预后信息之外的其他常见急性期反应物。
探索性的设置中,我们发现了一个数量的阳性血清细胞因子之间的关联和肺纤维化的进展,在一定程度上证实了先前的报告22,30.,尽管许多协会不再重要的修正后为多个比较。主要是炎症生物标记物的发现,许多疾病严重程度显著相关,基线IPF很有趣,并强调炎症反应的潜在作用。血清il - 6与DLCO下降甚至疾病严重程度和校正调整后的多个比较,没有SSc和IPF之间的差异,因此被认为是一个好的候选生物标志物进一步追究。
IPF的血清il - 6预测功能下降表明,还应该进一步评估一个潜在的有价值的生物标志物在IPF患者。羽衣甘蓝,等一起报道增加的血清il - 6水平,血清标志物的II型上皮细胞和其他细胞因子,在IPF急性加重31日。研究表明il - 6在促进纤维化的作用和提高血清il - 6水平的报告,支气管肺泡灌洗,和皮肤活检的患者SSc32,33,34,35,36。辐照引起的肺纤维化或博来霉素治疗减毒在il - 6基因敲除小鼠37。
我们的观察,血清il - 6依然预测功能下降甚至二乙三胺五醋酸调整间隙后,肺上皮损伤的一个标志最近描述为一个强大的预测时间FVC SSc下降的病人6表明,il - 6水平可能识别nonepithelial事件。这些可能与lympho-monocytic血统、肺成纤维细胞,和/或两者之间的串扰。值得注意的是,il - 6的变化从监管应对致病性Th17 T细胞反应38,并促进CD4 +细胞的分化profibrotic Th2型,同时抑制Th1分化39。肺成纤维细胞il - 6生产的增强和SSc lung-derived B细胞共培养40。il - 6刺激诱发真皮成纤维细胞胶原蛋白产量增加40,41和肝脏中42。il - 6抑制细胞凋亡在IPF而不是控制肺成纤维细胞,表明il - 6信号通路在肺纤维化改变43。
一定数量的限制时,应该考虑解释我们的发现。血清生物标志物提供了一个“快照”评估,可以受到多种肺外的因素,包括年龄,每天的时间,中途发生的病毒感染或其他炎症条件。特别是,血清il - 6也是一个急性期蛋白,至少在某些情况下,可能会升高,因为急性并发事件的独立的SSc及其进展。此外,硬皮病的上下文中,血清生物标志物可以很容易地反映肺外疾病活动。组织il - 6水平增加了严重的皮肤疾病34引起的,B细胞耗竭利妥昔单抗与降低血清il - 6与改善皮肤疾病,表明il - 6在硬皮病皮肤纤维化的作用44。之间的联系患者血清il - 6和早期死亡率SSc因此可以与更严重的全身性疾病,除了ILD的进展。然而,il - 6和ILD之间的联系发展的持久性即使调整为肺动脉高压和弥漫性皮肤疾病,2强大的死亡率的危险因素SSc,和确认2组独立协会的建议,尽管固有的可变性的血清标志物,血清il - 6与肺部疾病活动。最后,敏感性和特异性识别il - 6的阈值作为预测早期DLCO下降是次优的。有许多可能的解释。il - 6可能是唯一的变量导致肺纤维化的进展,病人可能有SSc子集il - 6在疾病进展中扮演更重要的角色。此外,其他变量如并发感染也会导致海拔在血清il - 6,从而提高测量的噪声,减少其特异性。
重要的il - 6和死亡率之间的联系被认为只有在我们的测试集;缺乏一个重要协会探索性组可能与较小的病人数量,只有8例死亡发生在SSc组和IPF 19组在探索性集中在第一个三年。
测量血清il - 6可能是一种无创性早期ILD进展和死亡率的独立预测指标SSc ILD较轻的患者,使患者早期疾病的治疗目标最有可能进步。需要前瞻性研究证实这些结论,探讨il - 6在肺纤维化中的作用,以评估是否有可能在SSc-ILD anti-IL-6治疗的作用。
承认
作者感谢安娜·l·洛根提供多路复用包和雅典娜Gogali后勤支持。
附录1
附录2补充结果
血清细胞因子的探索性
CXCL10和血清il - 6水平明显高于SSc和IPF患者控制相比,即使Bonferroni调整为多个测试(il - 6: SSc和控制,pc= 0.01;IPF vs控制、pc= 0.02;CXCL10: SSc和控制,pc= 0.01;IPF vs控制、pc< 0.0008)。CCL2明显高于IPF (pc= 0.002),而在SSc近乎意义(pc= 0.054),而控制(表2,附录1)。
重要的大多数血清细胞因子之间的相关性观察,如图所示的相关矩阵附录3。最强的相关性(r > 0.45)被il - 6和il - 10 (r = 0.59)之间,CCL2 (r = 0.47), VEGF (r = 0.49)。ESR相关性弱,在所有细胞因子,只有与il - 6 (r = 0.2, pc= 0.16;附录3)。
SSc和IPF、血清il - 6水平负相关预测FVC百分比(pc= 0.006,pc分别为= 0.02)。il - 6也与CPI (pcp = 0.006,c分别在IPF和SSc = 0.08;附录4)。CCL2之间的相关性和观察到的趋势,il - 10, CXCL10, FGF2 FVC和/或DLCO及/或CPI SSc和IPF也被观察到。引发血清水平与所有在IPF功能严重程度指数显著相关,但不是在SSc (附录4)。
值得注意的是,ESR没有与肺功能测量(附录4)。
测试集:血清il - 6作为连续变量对生存分析
在单变量分析,较短的生存与血清il - 6水平显著相关(HR 1.32, 95%可信区间1.08 - -1.62,p = 0.007;表4)。其他因素包括年龄、肺部疾病的严重程度(评估CPI、肺容积或DLCO),存在anticentromere抗体(ACA)、ESR、肺动脉高压(表4)。协变量调整后与生存相关的单变量分析(年龄、CPI、肺动脉高压、ESR和ACA积极性),血清il - 6和死亡率之间的关联接壤的意义(调整人力资源1.24,95%可信区间0.98 - -1.58,p = 0.077)。然而,血清il - 6和早期死亡率之间的联系仍然重要,即使调整年龄、CPI,肺动脉高压,ESR, ACA积极性是否按12个月计算(调整人力资源1.9,95%可信区间1.13 - -3.3,p = 0.02;或在30个月(调整人力资源1.79,95%可信区间1.3 - -2.5,p = 0.001)。
测试集:血清il - 6分析作为连续变量与时间肺功能下降的措施
在单变量分析、血清il - 6与短时间下降FVC (HR 1.34, 95%可信区间1.12 - -1.61,p = 0.001;表4)。这一趋势对血清il - 6水平之间的联系和时间下降DLCO也观察到,尽管这没有达到统计学意义(表4)。其他预测时间下降的FVC和/或DLCO包括基线严重程度标记(CPI、FVC、FEV1、肺活量和DLCO),二乙三胺五醋酸间隙,肺动脉高压,弥漫性皮肤疾病(表4)。血清ESR不是预测DLCO或FVC的下降。血清il - 6水平仍显著预测时间FVC下降后调整年龄、性别、吸烟情况、治疗、二乙三胺五醋酸间隙、肺动脉高压、肺弥漫性皮肤疾病,疾病严重程度(衡量消费物价指数;调整人力资源1.4,95%可信区间1.08 - -1.86,p = 0.01)。调整后同样的协变量,血清il - 6和时间之间的联系DLCO下降还发现达到意义(调整人力资源1.5,95%可信区间1.002 - -2.1,p = 0.048)。
测试集:血清il - 6的阈值对ILD发展和生存时间趋势分析
我们开始测试7.67 pg / ml的血清il - 6的阈值是否观察到被关联到一个第一年探索集DLCO下降也预测功能下降较大的测试组。正式评估血清il - 6水平和时间之间的关系是否疾病恶化或死亡率变化根据血清的时间间隔测量,我们检查的时间趋势之间的关系水平的il - 6 > 7.67 pg / ml和功能下降死亡率使用Aalen线性风险模型。块累积回归系数的检验该方法建议增加血清il - 6水平与另外,DLCO (附录5,面板)或FVC下降(附录5面板B),确实是限于大约12个月。DLCO下降发生在一年之内,21%的患者血清il - 6水平高于7.67 pg / ml和8%的人低于阈值。
因此,下降DLCO Cox回归模型使用2变化(≤12个月和> 12个月)证实这些结果第一12个月(HR 3.2±1.7, p = 0.02)和显示无意义的效果在以后时间点(HR 1.29±0.37, p = 0.4)。影响后的头12个月仍显著调整年龄、性别、吸烟史、CPI,肺动脉高压,ESR,弥漫性皮肤疾病和二乙三胺五醋酸间隙。
也获得了类似的结果FVC下降,累积回归系数的情节还建议增加血清il - 6水平与FVC下降,仅限于第一12个月左右。FVC在一年内下降发生在25%的患者il - 6水平高于阈值,在11%的下面。考克斯在一个模型中,血清il - 6水平> 7.67 pg / ml FVC下降在随后的12个月内显著相关(HR 2.58±0.98, p = 0.013),但不是在稍后时间点(HR 1.45±0.40, p = 0.18)。调整后,再一次,效果依然显著的人口变量、吸烟史、CPI,肺动脉高压,ESR,弥漫性皮肤疾病,和二乙三胺五醋酸间隙。
我们还检测了血清il - 6水平升高和生存之间的联系使用相同的方法如上。检查的情节Aalen累积回归系数估计的线性危害模型表明,升高血清il - 6水平与死亡率增加有关(约前30个月内附录5面板C)。考克斯回归使用3变化(< 12个月,12到30个月,> 30个月)显示显著升高血清il - 6与死亡之间的联系发生在头12个月(HR 2.49±0.81, p = 0.005)和12到30个月(HR 2.69±0.96, p = 0.005),而相比之下没有观察到显著的影响之后的时间点(HR 1.16±0.29, p = 0.544)。总体而言,人力资源对于死亡的风险前30个月为2.58±0.62 (p < 0.0001);这对人口统计学变量调整后仍有意义,吸烟史、CPI, ESR,肺动脉高压。
最后,重复ROC分析中执行确认设置检测机体功能衰退的风险(DLCO下降和/或FVC)在一年内和早期死亡率产生最优阈值的8.42 pg / ml和7.72 pg / ml,分别都非常相似,在探索性集。估计kaplan meier曲线说明时间下降FVC和/或DLCO根据这些阈值和生存所示附录6和附录7。
附录5
附录6
附录7
脚注
欧洲呼吸协会支持的短期研究奖学金授188bet官网地址予ERS-STRF 595和雷诺氏和硬皮病协会;和NIHR呼吸道疾病的生物医学研究单位在皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会和伦敦帝国理工学院。博士Sestini MIUR支持的项目没有。2008 w7xp29。
- 发表2012年12月4日。