文摘
哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病,是一个主要的全球负担个人和医疗保健系统。尽管guideline-directed治疗,很大一部分患者的哮喘不实现控制。本文关注的潜在使用长效抗胆碱能类作为支气管扩张剂治疗哮喘,从胃长宁的临床试验结果发表,umeclidinium tiotropium。tiotropium临床试验项目是最先进的,数据可以从许多II和III期研究tiotropium作为附加吸入激素维持治疗,有或没有一个长效β2受体激动剂,在哮喘患者的严重性。最近的研究使用Respimat软雾吸入器已经确定5µg每天一次作为首选药物剂量,已显示出不错的效果在成人中,青少年和儿童哮喘。Tiotropium Respimat最近被纳入全球倡议2015哮喘治疗策略作为推荐的另类疗法在步骤4和5成人患者急性加重的历史。增加可用性的证据从正在进行的和未来的临床试验将是有益的决定,长效抗胆碱能药物适合在不同的患者群体未来的治疗指南和疾病严重程度。
文摘
抗胆碱能类作为一个附加到当前在哮喘治疗方案可能解决目前未满足的需要管理http://ow.ly/TTi1E
作品简介:哮喘管理的未满足的需求
哮喘是一种多因子的呼吸道发炎的疾病影响全世界约2.35亿人(1),估计有4亿人将在2025年受到影响(2]。据报道,目前,哮喘是儿童最常见的慢性疾病2,在美国,10%的12 - 18岁儿童哮喘(3]。
首选的治疗策略提出的全球倡议对哮喘(吉娜)建议最初的治疗与吸入激素(ICS)其次是增加ICS剂量或添加长效β2受体激动剂(腊八粥)来实现控制。更严重的疾病患者,推荐专家调查和考虑附加治疗方案建议如果没有实现,控制提供依从性差,吸入器技术不足,持续暴露和并发症处理(4]。根据指南,尽管治疗哮喘患者疾病的一个重要部分仍不足(控制5- - - - - -9]。哮喘的见解和现实研究和哮喘控制研究的现实表明,49%和53%,分别的成年人接受治疗哮喘控制不足(10,11),和64%的青少年患者哮喘,是目前治疗控制的不足12]。因为很大一部分患者有症状的哮喘控制不好,尽管治疗根据当前的指导方针,重要的是欣赏这对患者的生活方式的影响以及医疗资源和成本。
控制不佳的哮喘的影响
控制不佳的哮喘患者和社会的负担。在世界范围内,控制哮喘不足每年导致近1400万年的生活在不到理想的健康与残疾(住)13]。研究表明,哮喘也控制不好的地方一个医疗系统和家庭经济负担14]。例如,在美国,2007年有140万与哮喘有关的病人入院治疗门诊访问的成人患者(060万和080万年的儿科患者)和175万年与哮喘有关的急诊的成人患者(111万和064万年的儿科患者)(15]。此外,医疗成本与增加哮喘严重程度更大。甚至更高,与哮喘有关的医疗成本是由于哮喘急性加重(16],它可以发生在任何哮喘病人,可能危及生命和可能影响发病的17,18]。估计只有20%的哮喘患者发作经验需要紧急治疗或住院治疗,这些事件占到总数的80%直接成本与哮喘相关(19]。因此,有一个持续的需要维护和改善哮喘的管理。此外,重叠哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)越来越多的认可(4),患者体现伴随这两种疾病的特色体验更频繁的发作(20.,21),因此需要特别注意,以优化治疗。
实现哮喘控制
有效地管理哮喘并确定需要额外的治疗,重要的是,医生确定病人的疾病控制的水平(22),包括症状控制和未来风险的评估的不良结果4]。测定哮喘控制水平还包括救援药物的使用和活动水平的限制4]。验证评估量表,包括哮喘控制问卷(ACQ) [23),哮喘控制测试(RI QualityMetric合并,林肯,美国)和哮喘生活质量问卷(24),可以用来识别控制不佳的患者哮喘和跟踪病人的进步。不良结果包括:未来发作的风险,这可能是预测和可能影响前发作的发生率;持续的气流限制;可怜的吸入器技术;不依从治疗方案;药物副作用;和吸烟等因素并发4,25]。
考虑到高比例的哮喘患者不能达到控制尽管guideline-directed保健、新治疗方案需要解决当前哮喘管理的未满足的需求。溴化的长效抗胆碱能支气管扩张剂tiotropium最近被纳入修订后的吉娜2015战略作为替代附加疗法在步骤4和5成人患者急性加重的历史(4),这表明长效抗胆碱能类提供一个重要的治疗选择。
抗胆碱能类治疗哮喘
最近有关注神经递质乙酰胆碱的作用在哮喘的病理生理学。乙酰胆碱从副交感神经释放的增加气道语气,合同支气管平滑肌,并导致粘液分泌和血管舒张,为主通过与M3毒蕈碱的受体,它位于人类肺气道ganglia,神经,平滑肌,粘液腺和肺血管内皮细胞(26- - - - - -29日]。呼吸道的炎症反应在哮喘也有一个重要的病理生理作用,乙酰胆碱诱发炎性介质的释放和支气管上皮细胞和细胞的免疫系统,包括巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞、粒细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞(27,30.- - - - - -32]。
毒蕈碱的拮抗剂与乙酰胆碱的毒蕈碱的气管平滑肌受体诱导bronchodilation [28),同时也被假定具有抗炎行动通过抑制促炎细胞因子的释放从上皮细胞和免疫细胞30.,31日]。鉴于这些行动,有一个机械的理由使用毒蕈碱的拮抗剂治疗控制不佳的哮喘。
短效抗胆碱能类
溴化的短效抗胆碱能药物ipratropium和溴化氧托已经用于治疗哮喘好几年了,虽然他们比短效β被认为是更有效2受体激动剂(普利)实现急性bronchodilation,连同他们的行动的时间短,限制了他们的使用控制器在哮喘的治疗28,33- - - - - -35]。然而,有数据表明,治疗与短效抗胆碱能和萨巴联合治疗可能比普利治疗提供更有效的选择,特别是在急性设置(36- - - - - -41]。
长效抗胆碱能类
承认短效制剂的缺点,增加兴趣longer-acting的使用抗胆碱能药物治疗哮喘支气管扩张剂作为控制器。他们行动的长期持续时间相对于普利可以提供一个额外的选择治疗哮喘作为一个附加ICS单独或ICS +腊八维持治疗。许多出版物相关的随机临床试验的长效抗胆碱能药物格隆溴铵、溴化溴化umeclidinium和tiotropium哮喘患者从近期的文献发现,上市与正在进行的试验www.ClinicalTrials.gov。
胃长宁是批准的支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病在全世界很多国家,包括在欧盟。在一个小交叉研究在10个病人测试胃长宁的潜在效用(交付通过的DeVilbiss nebuliser;美国DeVilbiss医疗、萨默塞特、PA)治疗哮喘、胃长宁被发现显著延长bronchodilation和bronchoprotection ipratropium与安慰剂比较(42]。病人招聘目前正在进行第二阶段交叉研究胃长宁的附加治疗成人轻度或中度哮喘患者(www.ClinicalTrials.gov标识符NCT02296411),这将有助于确定胃长宁可能提供一个额外的选项用于治疗哮喘。
Umeclidinium是一个批准维修支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病作为单一疗法和结合腊八vilanterol。最近的二期临床试验评估umeclidinium作为单药治疗和联合治疗的疗效与ICS在成人哮喘患者。双盲交叉研究350年umeclidinium单药治疗哮喘患者没有发现确凿的疗效与药物治疗后的病人没有得到ICS(改善槽用力呼气量在1 s (FEV1)与安慰剂比较:11 - 88毫升),没有dose-ordered响应或每天定量的证据提供额外的好处在每日一次给药43]。然而,双盲交叉研究的结果在421名哮喘患者表明ICS + umeclidinium联合治疗提供了一个潜在的治疗选择。在所有治疗时间,提高槽FEV1(相比之下,ICS: 26-55毫升)和改进在早上高峰呼气流量(PEF)(相比之下,ICS: 15.9 - -22.9 L·分钟−1),晚上PEF(相比之下,ICS: 16.2 - -28.8 L·分钟−1)联合治疗后观察。事后分析表明,ICS的影响加上umeclidinium在固定气流梗阻患者最大的(44]。这些初步结果后,未来,长期研究umeclidinium联合疗法治疗哮喘与更长的冲刷期或替代研究设计将是有益的。
Tiotropium已经暗示治疗慢性阻塞性肺病的10多年了,最近被批准用于治疗成人哮喘在全世界很多国家,包括欧盟、日本和美国,目前在许多国家接受监管审查。Tiotropium建议作为替代附加治疗选择吉娜步骤4和5的成年患者急性加重的历史(4]。临床试验项目的长效抗胆碱能类,tiotropium计划目前最先进的,结果发表的第二和第三阶段的研究tiotropium作为附加ICS维持治疗,有或没有一个腊八,患者在哮喘的严重程度。
Tiotropium治疗哮喘
我们报告的概述目前数据在哮喘在PubMed tiotropium搜索(2015年4月)使用搜索词“tiotropium”和“哮喘”没有日期限制。这个搜索仅限于人类临床试验结果发表在英语。
第一个双盲,安慰剂对照,交叉研究在12个男性轻度过敏性哮喘患者评估单剂量tiotropium(40或80µg)干粉吸入器(勃林格殷格翰集团、殷格翰集团莱茵、德国),发现轻度bronchodilation和乙酰甲胆碱的保护的挑战,这是保持长达24小时(45]。后来的研究被执行使用Spiriva HandiHaler设备(勃林格殷格翰集团制药公司,里奇CT,美国),与最近的试验评估tiotropium交付的疗效和安全性通过Respimat软雾吸入器(勃林格殷格翰集团)。
Tiotropium附加疗法通过Spiriva HandiHaler设备在成人患者
tiotropium在哮喘的早期概念验证研究,交付通过的Spiriva HandiHaler设备,表明tiotropium提供持续bronchodilation和防止醋甲胆碱引起的支气管收缩的挑战。在研究10轻度或中度哮喘患者气道高反应性,tiotropium 18µg提供重要的防止吸入乙酰甲胆碱挑战30分钟后(46]。每天换一次tiotropium 18µg,作为附加氟替卡松加沙美特罗治疗和结合ICS剂量减半,显著改善肺功能提供四周研究26严重哮喘患者;然而,mini-Asthma生活质量问卷得分无显著变化是观察到的47]。相比,氧托在44哮喘患者的一项研究中,tiotropium 18µg提供更大保护methacholine-induced支气管狭窄吸入后60分钟(48]。
tiotropium交付的进一步研究通过的Spiriva HandiHaler装置随后在选定的患者群体。17日本严重持续性哮喘患者的研究表明,tiotropium附加高剂量ICS,有或没有一个腊八,FEV最终显著提高1(p = 0.001),与痰中性粒细胞水平和与痰嗜酸性粒细胞水平负相关(49]。每日一次的研究中tiotropium 18µg附加高剂量ICS +腊八超过12周138年韩国严重持久的哮喘患者,30%的患者(对增强噻托溴铵治疗FEV的增加1≥15%或≥200毫升连续≥8周)和遗传分析表明,Arg16Gly多态性的存在ADRB2可能会预测响应tiotropium (50]。
第一well-powered临床试验在一个更大的患者群Tiotropium溴铵代替增加吸入激素的病人控制不足的低剂量吸入激素(滑石)研究(NCT00565266相比),它的功效tiotropium 18µg交付通过的Spiriva HandiHaler设备的附加与双倍剂量ICS ICS(每天160倍氯米松µg)和每天50µg氟替卡松加沙美特罗在210年作为一个附加ICS患者哮喘症状。数据显示,当添加到ICS治疗,tiotropium改善肺功能和症状控制与ICS剂量加倍(意味着tiotropium和加倍的区别在清晨PEF ICS剂量:25.8 L·分钟−1(p < 0.001);晚上PEF: 35.3 L·分钟−1(p < 0.001);pre-bronchodilator FEV1:100毫升,p = 0.004;seven-question ACQ (ACQ-7):−0.18, p = 0.02),一系列氟替卡松加沙美特罗(51]。滑石的后续分析研究数据表明,改善肺功能,FEV而言1清晨PEF, tiotropium治疗后患者尤为明显更高的胆碱能的基调,由低静息心率,增加气道阻塞,可能有助于为未来治疗决策(52]。
Tiotropium附加疗法通过Respimat软雾吸入器在成人患者
在Respimat TIOSPIR (Tiotropium安全性和性能)试验(NCT01126437)17 135例COPD患者确认tiotropium 5µg的安全性配置文件和2.5µg交付通过Respimat吸入器(以下简称tiotropium Respimat)是类似与tiotropium 18μg交付通过的Spiriva HandiHaler设备(53]。许多研究已经评估的有效性tiotropium Respimat与安慰剂相比,每个作为一个附加与至少ICS常规治疗有症状的哮喘患者。发表的临床试验的概述tiotropium Respimat哮喘患者肺功能结果,和相关的关键是提供的表1;不良事件的发生率、严重不良事件和与毒品有关的不良事件,这是治疗方案之间的比较在每个试验中,提出了表2。在任何哮喘研究没有死亡报告。
两个同伴概念验证研究检查的作用tiotropium附加治疗中度或重度哮喘患者。Kerstjens等。(54)比较了每日一次的疗效和安全性tiotropium 10µg 5μg安慰剂,每个作为一个附加至少高剂量ICS +腊八(NCT00365560107年),患者严重的哮喘症状。Tiotropium显著提高FEV的所有措施1(表1),与安慰剂比较,用力肺活量。这些改进是持续超过24小时,改进也观察到在PEF (表1),mini-Asthma生活质量问卷分数和救援药物的使用。子群分析表明tiotropium附加疗法的影响独立于性,FEV1每分钱预测或可逆性筛查、吸烟状态或哮喘持续时间。不良事件的发生率治疗组之间的比较(表2),尽管口干患者发生在更高的发病率在tiotropium 10µg [54]。研究B16-Arg非劣性/ Arg患者中度哮喘症状(NCT00350207),腊八粥的疗效和安全性一直受到质疑,发现每日一次tiotropium 5µg比安慰剂更有效的维护改善肺功能作为一个附加ICS治疗(表1)。Tiotropium 5µg还发现每天一样有效氟替卡松加沙美特罗50µg;B16-Arg / Arg表型被证明对反应没有影响氟替卡松加沙美特罗附加治疗哮喘病人。有轻微数值减少救援药物的使用(与安慰剂比较:−0.368泡芙每天24 h, p = 0.146)和轻微的数值增加哮喘无症状天数(与安慰剂比较:0.108天,p = 0.639) tiotropium。此外,不良事件的频率在治疗组相似,尽管鼻咽炎的发生率高于安慰剂组(55]。
最优tiotropium哮喘患者的治疗方案是二期的两项研究检查。dose-ranging第一个研究,每日一次的交叉研究tiotropium 5, 2.5和1.25μg作为附加中等剂量ICS 149年成人中度哮喘(NCT01233284),确定5µg最佳治疗剂量。在大多数的肺功能指标显著改善之后tiotropium附加治疗与安慰剂比较(表1),5-µg剂量持续与最大的改进。显著改善ACQ-7分数也观察到(与安慰剂比较:5µg−0.235 (p < 0.0001);2.5µg−0.158 (p = 0.0043);1.25µg−0.190 (p = 0.0006),治疗组间可比性和不良事件(表2)[56]。第二项研究是一个交叉,dose-determination研究182年成人中度哮喘(NCT01152450每日一次),确认5µg作为一个适当的给药方案。每天换一次5µg和每天2.5µg提供重要和可比24小时bronchodilation(与安慰剂比较:每日一次5µg, 158毫升;每天2.5µg, 149毫升(p < 0.01),改善FEV峰值1槽,FEV1早上和晚上PEF,与给药方案也具有统计学意义(表1)。Tiotropium附加疗法显著提高意味着ACQ-7评分(与安慰剂比较:每日一次5µg−0.274 (p < 0.01);每天2.5µg−0.190 (p < 0.01))和不良事件是所有治疗方案之间的比较(表2)[57]。
随后的第三阶段,随机,双盲,安慰剂对照,每日一次的与这些相应平行的组织试验tiotropium附加至少已经完成了ICS维持治疗成年患者在所有严重性的哮喘症状。在两个复制试验(NCT00772538和NCT00776984),912名患者患有严重哮喘症状收到tiotropium 5µg或安慰剂作为附加高剂量ICS +腊八超过48周。Tiotropium显著改善肺功能(表1和图1),增加了时间第一严重哮喘恶化(风险比0.79,p = 0.03)和哮喘恶化的第一集(风险比0.69,p < 0.001)。改善哮喘控制和生活质量也观察到,和不良事件的发生率表2治疗组间可比性),只有过敏性鼻炎发生更频繁tiotropium治疗组;哮喘事件和失眠在安慰剂组更常见58]。结果从两个复制,double-dummy试验2103例中度哮喘症状尽管中等剂量ICS治疗(NCT01172808和NCT01172821)最近被出版。患者接受每天换一次tiotropiumµg 5到2.5,每天50µg氟替卡松加沙美特罗(交付通过一个hydrofluoroalkane metered-dose吸入器)或匹配的安慰剂为24周。Tiotropium提供显著改善肺功能(表1和图2)与安慰剂相比,峰值FEV的改善1保持在24小时病人额外的肺活量的评估的一个子集。显著改善哮喘控制观察,评估ACQ-7应答率(5μg:或1.32,p = 0.035;μg: 2.5或1.33,p = 0.031),减少风险的严重哮喘恶化或第一集tiotropium附加治疗后哮喘恶化。响应模式与tiotropium剂量都是类似与氟替卡松加沙美特罗,和不良事件的发生率相当之间的所有治疗组(表2)[59]。
Tiotropium附加疗法通过Respimat软雾儿科患者的吸入器
第一个研究的结果tiotropium附加疗法在儿科患者中度哮喘现在可用。在第一阶段II,随机,双盲,不完整的交叉研究105年12 - 17岁的青少年患者中度哮喘症状,患者接受每天换一次tiotropium 5, 2.5或1.25µg,或安慰剂,每个作为中等剂量ICS的插件,有或没有一个白三烯修饰符(NCT01122680)。每天换一次tiotropium附加疗法改善肺功能,与安慰剂相比,5-µg剂量提供最大的改进的最终端,包括FEV峰值1(与安慰剂比较:113毫升,p = 0.004),槽FEV1(与安慰剂比较:151毫升,p < 0.0001),清晨PEF(与安慰剂比较:13.2 L·分钟−1晚上,p < 0.05)和PEF(与安慰剂比较:17.1 L·分钟−1,p = 0.0031)。探索性分析调整意味着ACQ-7分数证明类似在所有治疗组改善哮喘控制。有不良事件率略高tiotropium 5μg组(22.5%),这一比例为13.3%,17.3%和13.3%的tiotropium 2.5µg tiotropium 1.25µg和安慰剂治疗组,分别由于轻微哮喘患者数量的增加、鼻炎、鼻窦炎和肠胃炎60]。第二个第二阶段研究具有相同的研究设计进行101年11岁儿童中度哮喘症状。显著改善FEV的所有措施1并强迫呼气流量25%至75%的用力肺活量观察tiotropium剂量。改善清晨PEF也显著的剂量,同时改善晚上PEF只与5-µg显著剂量(L·17分钟−1,p = 0.0024)。趋势改善哮喘控制和生活质量都观察到tiotropium附加疗法后,虽然这些并不重要。不良事件的发生率相当所有治疗组(61年]。正在进一步II和III期研究tiotropium青少年和儿童哮喘症状的严重程度不同,确定tiotropium附加疗法也可能有助于解决当前儿科哮喘患者的未满足的需求。
真实的证据tiotropium附加治疗哮喘
当前的临床试验证据表明tiotropium至少提供了一个有效的附加ICS维持治疗在哮喘患者,与安慰剂比较,与平衡的安全性和耐受性。同样重要的是要确定新的治疗方案的治疗效果在现实生活中的人群,设置和时间来补充临床试验数据。现实的研究虽然已建立的标准尚未公布,研究设计的合理性和质量,分析和报告,并讨论结果,是重要的考虑在数据的解释62年]。
回顾性研究的数据来自一个真实的英国人口哮喘2042例,显示添加的增强噻托溴铵治疗18µg通过的Spiriva HandiHaler设备(93%)或5µg通过Respimat软雾吸入器(7%),显著减少发作的发病率和下呼吸道感染的抗生素处方,并显著增加哮喘控制后的一年里订阅。研究结果表明,初级保健医生在英国已经处方长效抗胆碱能类治疗哮喘的自2002年以来,主要作为添加治疗在老年患者哮喘控制不佳,尽管治疗依从性好,特别是在那些现任或前任吸烟者(63年]。同样,在第二个回顾性研究现实生活中的数据从64年严重哮喘患者在土耳其,tiotropium附加高剂量ICS +腊八疗法被发现显著提高的百分比不受控制的哮喘患者,急诊的数量,数量的人住院,肺功能,除了ICS剂量明显减少,使用口服类固醇和抗生素治疗上呼吸道疾病(64年]。研究都是精心设计的,结果一致与随机临床试验的tiotropium哮喘。进一步真实的研究持续时间更长,在较大的病人数量和在更广泛的患者群体,将有利于提供有价值的数据tiotropium在哮喘患者的疗效和安全性。
成本效益是一个重要的考虑与合并新的治疗方案付诸实践和确定它们的相对位置在治疗策略。第一个模仿tiotropium附加治疗的成本效益分析,从英国国民健康服务的角度来看,是由Willson等。(65年)使用数据从两个试验在成人严重哮喘患者(NCT00772538和NCT00776984);tiotropium Respimat被发现为患者提供一个具有成本效益的治疗选择严重哮喘症状尽管治疗高剂量ICS +腊八疗法。进一步的成本效益分析在不同的年龄段和哮喘的严重程度可能有助于确定程度tiotropium附加疗法提供了一个负担得起的治疗选项来帮助解决目前未满足的需要在哮喘治疗。
摘要和结论
很大一部分的哮喘患者不能达到控制尽管ICS治疗单独或结合腊八。长效抗胆碱能的研究支气管扩张剂作为控制器药物治疗哮喘目前正在进行,胃长宁发表的临床试验的结果,umeclidinium和tiotropium哮喘。还需要进一步的数据来提供更多证据和胃长宁umeclidinium作为潜在的治疗方案。数据现在可以从许多研究tiotropium作为附加至少ICS维持治疗在哮喘症状的严重程度成人和儿科患者。
长效抗胆碱能类并不包括在直到2015年哮喘治疗指南推荐;然而,tiotropium Respimat最近被纳入吉娜策略作为替代附加治疗选择在步骤4和5成人患者急性加重的历史(4]。ICS治疗的获益/风险比已被证明会降低在高ICS剂量(66年,67年)和添加tiotropium因此可能会提供一个替代增加ICS剂量在吉娜步骤4,在引入更复杂的和昂贵的替代品在吉娜步骤5中,如ige或支气管热成型术。在不太严重的疾病患者,tiotropium可能还提供了另一种附加在病人治疗腊八不耐受良好,构成不良事件或无效的风险更高(68年]。
更进一步的研究,也可能有助于确定比较tiotropium的功效与其他附加的治疗方案。虽然它已经表明,抗胆碱能类可以提供最大的好处在老年患者,患者的过敏性哮喘或夜间哮喘,或在吸烟或肥胖患者corticosteroid-resistant,这需要进一步的调查(28,69年- - - - - -73年]。
总之,持续和进一步研究tiotropium附加疗法,尤其是在儿童和青少年,以及出版II和III期研究胃长宁和umeclidinium等新兴的治疗选项,将提供方向的使用抗胆碱能类治疗哮喘。额外的现实研究涉及患者不同年龄的一系列的人口统计数据,包括不同的种族,伴随诊断和并发吸烟,也有助于提高个别病人管理(74年]。
确认
作者充分的责任范围、方向、内容和编辑的决定有关的手稿,都在开发的所有阶段,并批准提交的手稿。斯蒂芬·彼得斯(温斯顿塞勒姆的维克森林浸信会医疗中心、数控、美国),虽然不是特约作者,本文回顾了这手稿的部分相关研究进行的,他51,52]。医疗援助,写作形式的准备和修改的手稿,勃林格殷格翰集团财务支持,并提供了由丽芬妮年轻(完成HealthVizion)作者的概念方向,基于作者的反馈。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本err.ersjournals.com
出处:出版同行评议的这篇文章是由勃林格殷格翰集团制药GmbH Co .公斤,殷格翰集团莱茵、德国(文章赞助商,欧洲呼吸审查问题139)。
- 收到了2015年6月23日。
- 接受2015年8月10日。
- 版权©2016人队。
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