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毒蕈碱的受体信号在哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学

呼吸系统的研究体积7文章编号:73年(2006年)引用这篇文章

文摘

抗胆碱能类被广泛用于治疗慢性阻塞性肺病、哮喘和一定程度上的。主要用作支气管扩张剂,反向迷走神经的派生的乙酰胆碱的作用在气管平滑肌收缩。最近的小说《他乡的研究表明,抗胆碱能类的影响可能远远超出诱导bronchodilation,作为新型抗胆碱能药物tiotropium溴化可以有效地抑制加速下降的COPD患者的肺功能。迷走神经的基调是增加气道炎症与哮喘和慢性阻塞性肺病;这个结果从夸张的乙酰胆碱释放和增强表达气管平滑肌的下游信号组件。迷走神经也派生乙酰胆碱调节气道粘液生产。一些最近的研究报告也表明,乙酰胆碱作用通过毒蕈碱的受体,可能在一定程度上调节病理变化与气道重塑。毒蕈碱的受体信号调节气道平滑肌增厚和分化,两者兼而有之在体外和在活的有机体内。此外,乙酰胆碱及其合成的酶、胆碱乙酰转移酶(聊天),无所不在地表达整个航空公司。最值得注意的是上皮细胞和炎症细胞产生乙酰胆碱,和表达功能毒蕈碱的受体。有趣的是,最近的研究表明毒蕈碱的受体的表达和功能在慢性阻塞性肺病的中性粒细胞增加。考虑到气道生物学潜在的广阔的内源性乙酰胆碱的作用,本文总结了毒蕈碱的受体信号的建立和小说方面的病理生理学和治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。

介绍

乙酰胆碱是主要的航空公司副交感神经递质,并且是传统与诱导气管平滑肌收缩和粘液分泌有关。副交感神经活动增加气道炎症,这是使用抗胆碱能的基础治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD) (1]。抗胆碱能类构成特别重要的支气管扩张剂治疗在慢性阻塞性肺病,迷走神经的语气似乎是唯一可逆气流的限制在这个条件1]。最近的证据表明,乙酰胆碱生产航空公司并不局限于副交感神经系统:乙酰胆碱也释放non-neuronal起源如支气管上皮细胞和炎症细胞(2]。此外,越来越多的证据表明,乙酰胆碱(神经元或non-neuronal)可能发挥重要的监管作用机制,推动航空结构变化,称为气道重塑,与慢性气道炎症相关(3,4]。这些最新发现表明,乙酰胆碱,作用于毒蕈碱的受体,可能导致哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学和发病机制在更大程度上比目前感激。这个概念强调了通过发现最近推出了长效抗胆碱能代理,tiotropium溴化(5),明显抑制加速COPD患者肺功能下降(6]。本文将回顾建立和小说毒蕈碱的受体信号在气道生理机制,并讨论他们的参与哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学。尽管烟碱胆碱能受体存在整个航空公司(见[7]审查),其功能将不会被讨论的毒蕈碱的受体特异性目前临床使用的抗胆碱能类。

毒蕈碱的受体调节气道平滑肌的基调

气道平滑肌表达丰富的毒蕈碱的M2和M3受体,大约在4:1的比例8]。尽管它的表达水平较低,G问耦合的毒蕈碱的米3是主要的亚型受体负责支气管和气管平滑肌收缩;这是明显的功能多种亚型选择性拮抗剂的亲和力气道组织来自不同物种,包括人类[8- - - - - -11)(表1)。此外,毒蕈碱的M3受体,而不是M2receptor-knockout老鼠缺乏乙酰甲胆碱和迷走神经引起的支气管收缩在活的有机体内(12]。尽管如此,一些药理研究表明G的一个小角色我-耦合的米2受体在介导气道平滑肌收缩在外围航空公司(13,14]。毒蕈碱的受体调节气道平滑肌语气增强哮喘和慢性阻塞性肺病的两个主要机制:首先,提高表达和增强的信号分子的功能必不可少的毒蕈碱的受体介导气道平滑肌收缩;第二,夸张的神经乙酰胆碱的释放由于神经机制与炎症有关。

表1亲和力的选择性和非选择性毒蕈碱的毒蕈碱的M受体拮抗剂2和M3受体。
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在气道平滑肌细胞内信号

毒蕈碱的受体诱导气道平滑肌收缩通过许多细胞内信号传导机制;这些很好地描述和广泛了4,15,16]。这些包括一些最近发现瀑布,感兴趣的特定气道炎症在哮喘和慢性阻塞性肺病(图1)。一些研究人员推测,增强的Ca2 +信号支撑阻塞性气道疾病的起源与气道相关代(17,18]。在某种程度上,这是基于从动物模型观察,例如Fisher反应大鼠气道平滑肌细胞获得显示Ca升高2 +反应相比,减少响应刘易斯老鼠(19]。一些研究也表明,从哮喘和慢性阻塞性肺病患者分离出气管平滑肌准备增加最大的反应力代收缩刺激在体外(20.- - - - - -24]。因此,内在可能存在异常导致胆碱能代至少部分哮喘患者和慢性阻塞性肺病患者。

图1
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通路的中心毒蕈碱的受体介导气道平滑肌收缩。毒蕈碱的受体(MR)受体激动剂诱导的气道平滑肌收缩2 +依赖、Ca2 +独立的途径。通过G相关问α亚基,毒蕈碱的M3受体激活磷脂酶C (PLC)释放肌醇1,4,5-trisphosphate (IP3)和甘油二酯(DAG)水解phosphatidylinositol-4转换后,5-bisphosphate (PIP)2)。知识产权3诱发Ca的释放2 +从内部肌质的网(SR)商店。M的耦合3受体CD38通过还未定义的机制导致的生产循环ADP核糖(cADPR)和Ca的释放2 +老Ca通过阿诺定受体途径2 +释放增加免费的胞质钙离子和促进calmodulin-dependent激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)。MLCK介导的磷酸化20 kDa监管肌球蛋白轻链(多层陶瓷)收缩装置是一个必须参加的活动引起平滑肌收缩。多层陶瓷磷酸化水平也是由通路抑制肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP),从而提高Ca2 +敏感度。PLC-derived DAG激活蛋白激酶C (PKC),导致CPI-17磷酸化和下游MLCP抑制。Rho-kinase,由单体的激活G蛋白RhoA,磷酸化CPI-17和直接抑制MLCP。RhoA的表达和功能,CPI-17和CD38增加了促炎细胞因子在体外在动物模型的哮喘和慢性阻塞性肺病体外(参见文本)。

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尽管改变的表达postjunctional毒蕈碱的M3气道平滑肌细胞上受体不是呼吸道吸入乙酰胆碱后,代答的特性从这些受体下游信号的变化可能是一个因素(16]。除了激活磷脂酶Cβ1 (PLC),导致肌醇1,4,5-trisphosphate (IP3)生产所需触发细胞内钙释放2 +商店、毒蕈碱的受体也涉及CD38的调节信号通路,循环ADP核糖(cADPR)和阿诺定受体通道,可以发挥重要的作用在气道平滑肌Ca2 +体内平衡(25)(图1)。CD38 / cADPR途径很大程度上有助于毒蕈碱的受体介导肺合规和阻力的变化,明显在CD38基因敲除小鼠(26]。初步研究表明,这个途径可以选择性地激活毒蕈碱的M2受体(27),尽管其他的研究表明,毒蕈碱的M3,而不是米2受体结合cADPR生产(28]。多种促炎细胞因子,包括IL-1β[29日],IL-13 [30.],TNF-α[31日]和IFN-γ[32)可以增加CD38表达式,ADP-ribosyl环化酶活动,和Ca2 +对胆碱能受体激动剂在气道平滑肌。TNF-αIL-1β也增加G我和G问在气管平滑肌α蛋白表达,这可能增加Ca2 +反应和收缩33,34]。此外,治疗气道平滑肌条IL-13或长时间TNF-α,诱发高反应性胆碱能受体激动剂(35,36]。

气道平滑肌的收缩是由Ca2 +依赖、Ca2 +独立的机制。Ca2 +独立机制以增强收缩在一个固定的Ca2 +浓度;这种现象被称为Ca2 +敏化(37]。Ca的监管2 +灵敏度的胆碱能受体激动剂是重要的一步气管平滑肌收缩(图1)。RhoA / Rho-kinase级联,Ca的主要监管途径2 +灵敏度在气管平滑肌,都可以激活毒蕈碱的M2和毒蕈碱的米3受体(38,39]。RhoA主要由灭活和Rho-kinase增强agonist-induced收缩肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP),虽然直接作用于肌球蛋白轻链磷酸化和肌动蛋白细胞骨架动力学[也描述了40]。MLCP被直接抑制了其监管肌凝蛋白的磷酸化绑定ρ激酶亚基。MLCP也被绑定到磷蛋白质CPI-17,这是针对磷酸化ρ激酶和PKC(见[37]详细审查Rho-kinase气道高反应性)的作用。Rho-kinase anti-spasmogenic效应的抑制作用明显小于其松弛剂对预先设定的胆碱能收缩的影响,表明RhoA / Rho-kinase途径尤为重要,在维护持续收缩胆碱能受体激动剂(41- - - - - -43]。

在实验模型气道炎症疾病,毒蕈碱的receptor-linked信号通路调节Ca2 +气道平滑肌细胞的敏感性增强。RhoA和CPI-17表达式都是增加大鼠暴露于过敏原重复挑战[44,45]。此外,敏本身,没有后续的过敏原,似乎足以诱导增加RhoA表达式(46]。细胞因子,包括TNFα,已经被确认为贡献者RhoA丰度增加(47]。符合这些观察,胆碱能agonist-induced RhoA膜易位,RhoA-mediated Ca2 +敏化,在支气管平滑肌收缩增加大鼠和小鼠暴露于过敏原重复挑战[45,48,49]。最近的观察表明,这同样适用于香烟烟雾诱发大鼠支气管平滑肌(气道高反应50),这可能是慢性阻塞性肺病的病理生理学的重要。影响脂多糖(LPS)对气管平滑肌的胆碱能活性也被描述(51];然而,它是尚未建立机制调解这一变化。

神经机制

除了postjunctional机制涉及毒蕈碱的受体信号在气道平滑肌细胞,神经机制很重要,他们也似乎在炎症气道疾病(图的影响2)。神经乙酰胆碱合成的酶胆碱乙酰基转移酶(聊天),存储在囊泡,并发布在膜去极化。一旦释放,乙酰胆碱的功能影响终止,主要是由乙酰胆碱酯酶(疼痛)突触间隙。疼痛活动减少气管平滑肌匀浆从花粉致敏狗(52];这代表了一种机制来增加乙酰胆碱的作用,延长postjunctional靶细胞,如气道平滑肌细胞,在过敏性气道疾病。此外,炎症介质可以增强迷走神经的神经末梢释放乙酰胆碱,影响介导通过prejunctional facilitatory受体。例子包括速激肽、前列腺素和血栓素2(53]。此外,autoinhibitory prejunctional毒蕈碱的M2乙酰胆碱受体,限制释放在正常情况下(图2),在一些呼吸道疾病的实验模型包括过敏原接触,病毒感染,和臭氧接触54,55]。米2受体也已报道在一些功能失调,但并不是所有哮喘患者(56,57]。此外,与活跃的病毒感染哮喘患者表现出更大支气管扩张剂反应吸入抗胆碱能类,建议增加迷走神经的语气(58]。尽管如此,在稳定的慢性阻塞性肺病患者2自受体似乎正常(59]。不同的机制构成2自受体功能障碍。在几内亚猪,臭氧和allergen-induced M2障碍是由嗜酸性粒细胞招募气道神经分泌主要碱性蛋白,作为变构毒蕈碱的M2受体拮抗剂(55]。病毒感染,这可能发挥作用在哮喘和慢性阻塞性肺病,诱发M2通过神经氨酸苷酶功能障碍,裂开的部分2受体,通过还不完全具有机制包括巨噬细胞、CD8+淋巴细胞,并可能IFN-γ[60]。

图2
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胆碱能受体参与神经乙酰胆碱释放和功能。神经乙酰胆碱释放是由网络传入和传出气道神经与周围的细胞。传入c fibers项目牙龈地区,在那里他们可以被激活的炎症介质和非特异性刺激。在哮喘气道上皮损伤可以使感觉神经末梢内腔,其余激活。激活c fibers分泌神经激肽(NK),起到局部作用,促进神经节的神经传递(外围反射弧)。此外,激活C-fiber增加迷走神经神经的输出通过监管在中枢神经系统(CNS)(中央反射弧)。副交感神经节的神经传递气道是由通过烟碱乙酰胆碱(N)和毒蕈碱的M1可以明显促进受体和炎症介质(见文本)。突触前毒蕈碱的米2受体抑制乙酰胆碱释放和在气道炎症失调。节后的神经元主要项目粘液产生细胞和气管平滑肌,在神经传递由毒蕈碱的M1,米2和M3受体,如表示。ganglia, prejunctional乙酰胆碱释放是autoinhibited毒蕈碱的M2受体功能失调在气道炎症。乙酰胆碱的释放是通过直接影响进一步增强facilitatory突触前炎症介质的受体。看到文本为进一步的细节。

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副交感神经中枢胆碱能神经传递是由烟碱受体结合毒蕈碱的M1乙酰胆碱的受体,而神经节释放节前神经受到的监管2受体(61年,62年)(图2)。虽然米2自受体可以在过敏性气道炎症失调,如上所述,目前没有证据表明神经节毒蕈碱的M1受体表达改变(63年]。然而,一些炎症介质促进神经节神经传递,包括速激肽、组胺、缓激肽、前列腺素(64年]。气道神经节功能快速过滤信号的发射节前神经元;因此faciliation神经节炎症介质可能传播的意义在气道基调的规定53]。

大部分的传入神经纤维在航空公司c fibers,现在整个航空公司,从喉肺实质。c fibers应对冷热等刺激,但也可以由炎症介质激活,导致反射支气管狭窄,粘液生产和咳嗽65年]。反射机制的定位可以是中央和地方,并可能造成了相当一部分增加迷走神经在慢性阻塞性肺病,和在哮喘和COPD气道代65年,66年]。多种炎症介质,包括组胺、前列腺素类凝血恶烷2、缓激肽、5 -羟色胺和速激肽是已知的刺激感觉神经纤维(67年]。传入感觉神经末梢的牙龈层项目健康的航空公司,但可能暴露在气道腔上皮损伤等介质的感应eosinophil-derived主要碱性蛋白(68年]。这被认为是一个重要的迷走神经介导气道hyperrresponsiveness的监管机制。

毒蕈碱的受体调节粘液分泌过多

气道粘液在中央航空公司的生产是胆碱能控制,并扮演着重要的角色在哮喘和慢性阻塞性肺病(69年,70年]。气道粘液是一个保护膜,防止吸入粒子损伤气道上皮细胞。它由电解质、水和含有大量黏蛋白(69年]。黏蛋白是负责糖蛋白粘液的高粘度;的主要气道粘液中的黏蛋白MUC5AC和MUC5B亚型。粘液分泌细胞在中央航空公司包括杯状细胞,嵌入在上皮,粘膜下腺体在连接到气道腔。乙酰胆碱是主要neurotransmiter参与粘液分泌在中央航空公司(71年)(图2)。因此,电场刺激增加支气管粘液生产准备工作,这是对阿托品和河豚毒素敏感72年]。气道黏膜下腺体的主要来源可能迷走神经的调节粘液生产。粘膜下腺体控制,和表达功能毒蕈碱的M1和M3受体,大约在1:2的比例73年,74年]。毒蕈碱的米3受体是主要的受体介导粘液分泌,而电解质和水的分泌可能是由毒蕈碱的M3与M受体在合作1受体(72年,75年]。杯状细胞毒蕈碱的受体刺激也可以产生粘液,尽管相对高浓度的受体激动剂(71年]。

粘液分泌过多是一个病态特性在哮喘和慢性阻塞性肺病,很大程度上有助于气流限制阻碍了航空公司(76年]。粘液哮喘和慢性阻塞性肺病的成分通常是改变,高表达的低电荷同种型MUC5B,尤其是在慢性阻塞性肺病,和少量的不溶性MUC2的表达;在慢性阻塞性肺病的比率粘液细胞浆液性细胞黏膜下腺体也增加(69年]。自中央气道粘液生产在很大程度上,迷走神经介导,急性呼吸道炎症可以调节粘液分泌过多增加乙酰胆碱释放在前一节中描述的一样。此外,胆碱能受体刺激相互作用协同与表皮生长因子(EGF)在气道黏膜下腺体(粘液细胞的激活77年]。由于表皮生长因子被认为是调节杯状细胞增生,粘液腺肥大在哮喘和慢性阻塞性肺病78年,79年),这可能对毒蕈碱的受体的影响产生额外的影响在这个病理。的确,毒蕈碱的受体刺激transactivates EGF受体在结膜杯状细胞,这些细胞参与粘蛋白生产的(80年]。此外,根据实验动物模型,观察毒蕈碱的受体激动剂的重复管理毛果芸香碱和乙酰甲胆碱可以促进杯状细胞增生,粘液腺肥大(81年]。这就提出了一个真正的可能性,过度释放内源性乙酰胆碱可以促进粘液分泌细胞在哮喘和慢性阻塞性肺病的重塑,但这仍然需要评估在人类主题。

毒蕈碱的受体调节气道炎症

传统上,乙酰胆碱是不认为调节气道炎症。招募炎症细胞分布在整个肺部,并不主要是局部迷走神经的神经。早期的研究表明,血液淋巴细胞多形核白细胞不表达功能和外围毒蕈碱的受体(82年]。然而,这种观点正在改变。越来越多的证据表明,乙酰胆碱酶及其合成胆碱乙酰转移酶(聊天)存在不仅在气道神经,但本地化上皮和内皮细胞,平滑肌细胞,淋巴细胞,巨噬细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞、中性粒细胞(2,62年]。此外,严格的调查已经显示大部分炎性细胞表达功能毒蕈碱的受体(表2)。这些发现表明,乙酰胆碱可以通过旁分泌或自分泌调节炎症过程机制(83年- - - - - -86年]。值得注意的是,乙酰胆碱水平升高已经指出在特应性皮炎患者的皮肤活检,通常与支气管哮喘相关条件(87年]。

表2毒蕈碱的调节气道炎症。
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轻度哮喘和慢性阻塞性肺病稳定显示在气道炎症的性质截然不同的模式。稳定的慢性阻塞性肺病的特征是肺中性粒细胞的浸润,细胞毒性(CD8+)T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞,而在轻度哮喘,Th2 (CD4细胞+淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显增加。气道炎症的性质和范围,然而,取决于疾病的严重程度,如慢性阻塞性肺病和急性严重哮喘中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞是关键贡献者疾病病理学(88年]。

有相当多的证据表明,non-neuronal胆碱能系统在淋巴细胞中发挥作用,尽管其相对重要性气道生理尚未建立。单核白细胞,淋巴细胞为主,表达聊天信使rna和蛋白质,含有和表达毒蕈碱的烟碱受体。毒蕈碱的受体的表达谱显示个体变异性高,尽管所有的5类(M1- m5)发现毒蕈碱的受体83年]。毒蕈碱的受体受体激动剂增加胞质Ca2 +在人类T - b细胞行atropine-sensitive地,并增加c-fos mRNA表达的毒蕈碱的受体激动剂oxotremorine [89年]。后者效果敏感4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methobromide (4-DAMP),但不是pirenzepine或AF-DX 116,这与毒蕈碱的M的参与是一致的3受体(表1)。此外,植物凝集素(一种t细胞激活剂)增加聊天信使rna (90年)和毒蕈碱的米5受体表达(91年在刺激单核白细胞。这些观察的意义是,毒蕈碱的受体和non-neuronal乙酰胆碱可以促进淋巴细胞增殖和细胞因子释放,明显对气道炎症的影响在哮喘和慢性阻塞性肺病。此外,它建立了毒蕈碱的受体发挥重要作用在调节细胞毒性T淋巴细胞(92年]。然而,未来的研究需要描述的表达和功能non-neuronal胆碱能系统在淋巴细胞渗透到肺部,采用特定的CD8 T淋巴细胞中,+或CD4+表型

最近的一项研究Profita et al。93年]调查毒蕈碱的M的表达1,米2和M3受体在痰液细胞获得健康对照组,吸烟和慢性阻塞性肺病患者。在这项研究中,所有三个并观察毒蕈碱的受体亚型在巨噬细胞和中性粒细胞的患者团体。米1受体低表达丰富的嗜酸性粒细胞COPD患者,但不是从健康控制。重要的是,毒蕈碱的M的表达3巨噬细胞受体在慢性阻塞性肺病患者显著增加,而毒蕈碱的M2受体表达减少。毒蕈碱的M的表达1巨噬细胞受体和M的表达1和M3中性粒细胞往往受体增加,尽管这没有达到统计学意义。功能研究表明,乙酰胆碱诱导的释放大量的白三烯B4和激活页/ p44 MAP激酶通路在COPD患者痰液细胞(93年]。乙酰胆碱引起的中性粒细胞趋化现象的活动也增加了慢性阻塞性肺病。这些结果是完全符合的一项研究表明牛肺泡巨噬细胞释放嗜酸性粒细胞,单核细胞和中性粒细胞趋化现象的活动针对乙酰胆碱,可能主要参与的白三烯B4(94年]。这些观察结果清楚地表明,监管毒蕈碱的受体亚型的表达是一个特性的炎症细胞迁移到航空公司,虽然动态的精确功能影响受体表达在这些细胞需要阐明。

除了其直接作用于炎症细胞,乙酰胆碱也可能引发结构细胞的趋化因子和细胞因子释放。支气管上皮细胞释放嗜酸性粒细胞、单核细胞和中性粒细胞趋化现象的活动反应乙酰胆碱(95年,96年]。与前面提到的一致结果,似乎有一个重要的角色对白三烯B4在这些影响。乙酰胆碱也是诱发释放gm - csf从人类支气管上皮细胞的机制,包括烟碱受体(97年]。由于non-neuronal乙酰胆碱的表达是相对较高的支气管上皮细胞(98年),这些结果可能表明上皮乙酰胆碱的作用在启动炎症反应。

5月气道平滑肌细胞毒蕈碱的受体发挥深远的作用在调节气道炎症:最近的一项研究表明,毒蕈碱的受体激动剂氯化氨甲酰胆碱增加炎症基因转录牛气管平滑肌条(99年];定量rt - pcr分析表明,碳酰胆碱可以调节许多基因的表达,包括引发,cyclo-oxygenase 1和2 (COX)和尿激酶型纤溶酶原激活物(PLAU);,卡巴可显著增加正弦振荡,引起的炎性基因表达与协同对il - 6的影响、引发和COX 2在较小程度上PLAU和CCL-299年]。这些研究表明,乙酰胆碱是一种集体自分泌或旁分泌激素,可能参与调节炎症细胞的数量在航空公司网站(表2)。在这一点上,却缺乏证据表明直接参与non-neuronal乙酰胆碱在哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学和在这一领域未来的研究显然是必要的。

毒蕈碱的受体调节气道重塑

慢性炎性疾病相关的航空公司通常的发展航空公司的结构变化;这种现象通常被称为气道重塑。气道重塑是哮喘和慢性阻塞性肺病,尽管大自然,本地化和重构的变量(表程度3)。气道重塑是进步的,在哮喘和慢性阻塞性肺病,和结构变化的程度与疾病严重程度(One hundred.- - - - - -102年]。基于这些考虑,相信大多数结构性变化,如增加气道平滑肌质量和粘液腺肥大,导致进步增加疾病严重程度随着时间的推移和不可逆的肺功能下降患者的慢性疾病。一些结构性变化,另一方面,包括矩阵在气道壁沉积,不一定是有害的,但是实际上可能保护气道病变的气道关闭通过增加气道壁刚度(103年,104年]。显然气道结构和功能之间存在复杂的关系。事实上,目前有相当大的持续使用体外研究,体外和体内系统阐明气道和肺功能的关键结构决定因素在健康和疾病。

表3在哮喘和COPD气道重塑。毒蕈碱的受体和乙酰胆碱在气管平滑肌重塑发挥重要作用,并可能在杯状细胞增生,粘液腺肥大。他们参与探讨气道重塑的其他方面不太好。
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收缩受体激动剂作用于受体g蛋白耦合越来越被认为是关键贡献者在哮喘气道重塑。半胱氨酰白三烯等得到了显著的关注在这方面:能力anti-leukotrienes防止allergen-induced气道炎症,粘液生产和闭塞,杯状细胞增生,尤其是气道纤维化和描述了气管平滑肌增厚(105年- - - - - -109年]。乙酰胆碱,另一方面,没有一般被认为是一个航空结构变化的重要因素。然而,最近发现正在改变这一观点。事实上,可能会有一位著名的监管角色内源性乙酰胆碱在促进allergen-induced气道重塑(4,110年]。在下面几节中乙酰胆碱的潜在贡献气道重构正在讨论的特定组件。

间充质细胞增殖

毒蕈碱的受体刺激引发深刻的扩散主要培养人类的肺成纤维细胞(111年]。此外,尽管毒蕈碱的受体刺激不足以引起气道平滑肌细胞增殖;毒蕈碱的受体受体激动剂增强应对表皮生长因子(EGF)和血小板源生长因子(PDGF)在人类和牛呼吸道平滑肌(112年,113年]。这种增加是相当大的:PDGF的剂量反应曲线是向上和左倾,转移表明毒蕈碱的受体增加促有丝分裂的应对任何PDGF浓度。此外,毒蕈碱的受体激动剂可以加强细胞的促有丝分裂的响应在低浓度的PDGF,否则不足以刺激细胞生长。的抑制一系列subtype-selective拮抗剂(4-DAMP DAU5884,但不是加拉)演示了独家的参与毒蕈碱的M3受体在这种效果113年)(表1)。这种增效效应的重要性在活的有机体内:反复接触致敏豚鼠卵白蛋白增加气道平滑肌质量小,non-cartilaginous航空公司,这主要是由治疗与抗胆碱能抑制代理tiotropium溴化(3]。相比之下,tiotropium溴对气管平滑肌质量本身没有影响,在软骨或non-cartilaginous航空公司,这证实了在体外发现毒蕈碱的受体刺激本身并不足以诱导促有丝分裂的反应。

的pro-mitogenic背后机制影响毒蕈碱的受体刺激尚未详细研究。然而,一些细胞内信号通路已确定调节其他GPCR的协同促有丝分裂的交互与生长因子受体激动剂在气道平滑肌(图3)。这些途径不一定是相同的每GPCR受体激动剂;然而,这些研究提供一些重要的线索。GPCR的受体激动剂凝血酶增强EGF-induced扩散通过途径涉及Gβγphosphatidylinositol-3-kinase, Akt p70S6kinase [114年]。尽管凝血酶促有丝分裂的本身,因此可能从毒蕈碱的受体受体激动剂在不同信号配置文件,这个途径是感兴趣的协同激活p70S6kinase碳酰胆碱和EGF已经指出人类气管平滑肌细胞(112年]。这促有丝分裂的合作也可能涉及PKC;这种酶负责GPCR的增效作用与EGF受体激动剂缓激肽气管平滑肌(115年),和调节p70S6kinase活动(116年,117年]。PKC还调节第42页/ p44 MAP激酶激活毒蕈碱的受体受体激动剂在气道平滑肌(4]。小G蛋白的参与合作RhoA诱导GPCR受体激动剂和增长因素也应该考虑(118年),这很有趣,因为RhoA表达增加哮喘和COPD动物模型,如前所述。显然,还需要进一步的研究来解开详细信号通路参与了其余毒蕈碱的受体受体激动剂对增长的影响因素气道平滑肌细胞增殖。

图3
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通路参与G蛋白耦合引起的间充质细胞增殖和分化受体(GPCRs)。G蛋白耦合毒蕈碱的受体激活信号级联导致页/ p44 MAP激酶(MAPK) Rho-kinase和phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K)活动。此外,受体酪氨酸激酶的信号输出(rtk)增强。PI3K通路的激活似乎特别重要的间充质细胞增殖和分化。一种蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号中间体,PI3K激活p70S6K,参与核糖体蛋白介导的翻译。第42页/ p44 MAPK,激活的顺序激活Ras,英国皇家空军和MEK激活p70S6K和发挥着重要作用诱导转录因子参与了细胞周期进程。Rho-kinase激活转录因子在平滑肌也发挥核心作用的特定基因转录,最终调节收缩和收缩调节蛋白的积累。看到文本为进一步的细节。

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间充质细胞分化

介质驱动收缩蛋白表达(例如TGF-β)被认为发挥重要作用在增殖间充质细胞的分化成成熟的气管平滑肌细胞,在气道平滑肌细胞肥大,myofibroblast积累(119年,120年]。这些反应和平滑肌细胞增殖,导致哮喘气道平滑肌质量增加,并可能在慢性阻塞性肺病101年,119年,121年,122年]。增加收缩装置相关蛋白的表达可能扮演重要的角色在决定气管支气管收缩的响应能力和气道重塑的程度哮喘和慢性阻塞性肺病(表3)[110年]。

间充质细胞的所有单个气道壁隔间(外膜成纤维细胞、气道平滑肌细胞、粘膜成纤维细胞)可以诱导得到一个更加收缩表型,以增加平滑肌特定的蛋白表达,如平滑肌(sm) -α-actin sm-myosin重链(MHC)和肌间线蛋白(123年- - - - - -125年]。感应的收缩蛋白基因转录和蛋白质翻译在气道平滑肌细胞和成纤维细胞是由至少两个途径:RhoA / Rho-kinase通路和phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) /哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) / p70S6kinase通路(122年,126年)(图3)。也似乎是一个平行的和重要的角色PKC的调制器的贡献这些通路的平滑肌控制特定基因转录,和蛋白质积累(110年,127年]。RhoA和PI3K通路可以被毒蕈碱的受体激活受体激动剂(43,112年,可能参与调停毒蕈碱的受体受体激动剂对SM22和sm-MHC推广活动(128年]。毒蕈碱的受体刺激也会导致增加完整的sm-α-actin和sm-MHC mRNA水平牛气管平滑肌条的影响,也与机械应变应用于带(129年]。抑制PKC导致增加RhoA-dependent SM22转录和smMHC推动者127年]。自从PKC强烈激活毒蕈碱的受体受体激动剂,因此这个信号通路的贡献在平滑肌的控制基因转录需要建立更清楚。此外,钙2 +依赖的途径,由高浓度的毒蕈碱的受体受体激动剂,具体调节平滑肌收缩蛋白表达和organ-cultured牛气管平滑肌条收缩性(130年]。这表明毒蕈碱的受体的影响受到严格控制的多种途径。在这一领域未来的研究显然是必要的,以便更好地理解之间的相互作用引起的多种途径毒蕈碱的受体,和它们的重要性因素气管平滑肌分化和细胞肥大。

重复接触致敏豚鼠卵白蛋白引起肺~ 4倍增加sm-MHC表达式没有影响sm-α-actin表达式(3]。由于sm-MHC是一个更严格的比sm-α-actin气道平滑肌细胞成熟的标志,这是一个更一般的间充质来源的肺细胞的标志(125年),这些结果表明,成熟分化的间充质细胞可能发生在这个模型。的确,气管平滑肌条收缩反应的过敏原的醋甲胆碱增加挑战的动物,而肌肉在大型航空公司没有改变。治疗这些动物与溴化tiotropium显著抑制ovalbumin-induced sm-MHC表达式和增加气管收缩,表明内源性乙酰胆碱有助于这些效应(3]。总的来说,这些研究都指向一个重要的角色对乙酰胆碱和毒蕈碱的受体在间充质细胞重建过敏性气道疾病。毒蕈碱的受体拮抗剂墙上气道重塑的影响在COPD动物模型尚未研究。

其他方面的气道重塑

参与的证据毒蕈碱的受体刺激在哮喘和COPD气道重塑的其他方面是稀缺的,主要是因为这迄今为止尚未受到足够的关注。g蛋白耦合受体信号以来与细胞外基质生产(131年和肺血管平滑肌细胞增殖132年),毒蕈碱的受体受体激动剂对细胞外基质重塑的影响和肺血管重建可以设想,尽管完全投机在这一点上。此外,角色毒蕈碱的受体在杯状细胞增生,粘液腺肥大一直假设(见部分粘液分泌过多)。未来的研究显然是需要调查毒蕈碱的受体的影响这些方面的气道重塑。

治疗的影响

集体,观察我们已经讨论了综述表明迄今意想不到的治疗意义重大。因此,抗胆碱能治疗可以取得深远和重大的控制器影响慢性哮喘和慢性阻塞性肺病,释放药物促进bronchodilation扩展其能力。根据上面提出的发现和注意事项,可以设想,抗胆碱能类抑制气道炎症和气道重塑限制,阻碍进步的哮喘和COPD患者的肺功能下降。

虽然以前的研究使用溴化ipratropium表明没有改善在年度阻塞性气道疾病患者肺功能下降(132年),这些治疗效果可能与这种药物的局限性。溴化Ipratropium是短效的,而最近推出了抗胆碱能代理tiotropium溴化长效和更有效。另外,溴化tiotropium半衰期很长时间相对分离的毒蕈碱的M3和M1比毒蕈碱的M受体2受体,使药物的选择性活动3和M1受体(5,133年,134年]。它仍然是有争议的是否这个动能是临床上重要的选择性;然而,由于米2自受体封锁与增强乙酰胆碱流出迷走神经的神经,而毒蕈碱的M3乙酰胆碱受体抑制封锁大部分postjunctional的影响(如上所述)这个属性可以设想的一些有利影响。

事实上,最近的一项研究表明,tiotropium溴化诱发显著降低COPD患者的肺功能下降(6]。虽然这个研究是回顾性的,这项研究的结果是惊人的:FEV均值下降1在一年内58毫升在安慰剂组和12毫升tiotropium组。减少与溴化ipratropium尚未观察到在慢性阻塞性肺病患者133年]。Tiotropium溴化溴化也优于ipratropium在其他方面,都对肺量测定法,健康相关的生活质量和数量的COPD患者急性加重(134年]。鉴于我们最近发现的使用正在进行的过敏性哮喘豚鼠模型[3溴化),表明tiotropium防止allergen-induced气管平滑肌增厚的增加,收缩蛋白积累和气管hypercontractility,药物tiotropium溴化也可以有效地减缓或防止慢性哮喘气道重塑。未来的研究需要翻译这些发现哮喘病人,然而。

结论

副交感神经系统乙酰胆碱是一种神经递质,自分泌或旁分泌激素,调节气道平滑肌收缩,粘液生产、气道炎症和气道重塑。乙酰胆碱的释放,和几个效应的表达系统中央毒蕈碱的监管在哮喘和COPD气道功能增强,表明乙酰胆碱能显著贡献的影响这些阻塞性气道疾病的病理生理学。最近的临床和实验研究结果支持这一假设,表明抗胆碱能类,尤其是长效tiotropium溴化,可以达到减少气道重塑和肺功能下降除了它的影响作为支气管扩张剂。

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下载参考

确认

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作者信息

从属关系

  1. 分子药理学、格罗宁根,荷兰格罗宁根大学

    Reinoud Gosens Johan Zaagsma &赫尔曼·穆尔

  2. 部门生理&内科,温尼伯,MB,加拿大曼尼托巴大学

    Reinoud Gosens &安德鲁J Halayko

  3. 生物呼吸的集团,马尼托巴省儿童健康研究所温尼伯,加拿大MB

    Reinoud Gosens &安德鲁J Halayko

作者
  1. Reinoud Gosens
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  2. 约翰Zaagsma
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  3. 赫尔曼·穆尔
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  4. 安德鲁J Halayko
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相应的作者

对应到Reinoud Gosens。

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RG参与本文的设计和起草了手稿。AJH、生理和HM参与本文的设计,协助起草修订手稿和它至关重要的知识内容。所有作者同意最后的手稿。

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Gosens, R。,Zaagsma, J., Meurs, H.et al。毒蕈碱的受体信号在哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学。和物7,73 (2006)。https://doi.org/10.1186/1465 - 9921 - 7 - 73

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关键字

  • 慢性阻塞性肺疾病
  • 慢性阻塞性肺疾病病人
  • 毒蕈碱的受体
  • 气道平滑肌
  • 气道重塑

呼吸系统的研究

石头:1465 - 993 x

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