摘要
新的全球慢性阻塞性肺病倡议更新通过将症状和风险的概念纳入治疗决策,将稳定型慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗原则向前推进。然而,没有提及临床表型的概念包括在内。众所周知,慢性阻塞性肺病是一种异质性很强的疾病,并非所有患者对所有可用于治疗的药物都有反应。识别对治疗有反应的人对于提供最适当的治疗和避免不必要的药物治疗至关重要。慢性支气管炎和肺气肿的经典表型,以及新近描述的重叠copd -哮喘和频繁加重症的表型,允许对具有共同临床特征和结果的患者进行简单分类,更重要的是,对现有治疗的相似反应。
这些临床表型可以帮助临床医生识别对特定药物干预有反应的患者。例如,频繁加重者是COPD患者中唯一有抗炎治疗指征的对象。其中,慢性支气管炎患者是唯一接受磷酸二酯酶-4抑制剂的候选人。重叠copd -哮喘表型的患者对吸入皮质类固醇反应增强,不常使用的加重剂应仅接受支气管扩张剂。这些明确的临床表型可能被纳入治疗指南。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗指南的历史是对复杂现实进行简化的一个例子。1995年美国胸科学会(ATS)关于COPD治疗的声明中包含的Venn图反映了该疾病的复杂性及其不同的临床表现[1].然而,当时可供选择的药物治疗方法有限,没有必要在临床实践中识别不同类型的患者。“一刀切”概念的演变导致药物治疗的选择几乎完全基于2001年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)文件中引入的气流阻塞的严重程度[2]以及2013年现行文件的后续修订[3.].最近对GOLD倡议的修订向前推进并改变了提出以症状强度(由经修订的医学研究委员会呼吸困难量表和/或COPD评估测试测量)和不良结局风险(由气流阻塞程度和/或恶化频率确定)为指导的治疗模式[3.]在一个三维的评估,如先前建议的Lopez- campos[4].这显然是一个显著的改进,考虑到病人作为一个整体,而不仅仅是气流阻塞的程度;然而,文献中没有提到根据患者的临床特征进行区别治疗。
在过去的十年中,COPD领域的研究呈指数级增长,并且已经成功开发出治疗该疾病的新选择[5],以及在某些类型的慢性阻塞性肺病患者中使用旧药物的新证据[6].越来越明显的是,并非所有患者对所有药物的反应都一样(无论症状的严重程度和/或风险程度如何),确定“反应者”的必要性至关重要[7,8].在这种背景下,慢性阻塞性肺病临床表型的概念已经出现为“[…]那些单独或联合描述慢性阻塞性肺病个体之间与具有临床意义的参数(症状、恶化、对治疗的反应、疾病进展率或死亡)相关的差异的疾病属性”[9].因此,表型应该能够将患者分为具有预后价值的亚组,并从临床角度确定最合适的治疗方法以获得更好的结果。
有多少临床表型?
许多先前的研究试图通过使用不同来源、严重程度和特殊性的人群来确定和量化COPD不同表型的患病率[10].然而,对于不同COPD表型的数量和定义仍未达成共识,从200万到3.28亿不等(全球患者的估计数量)[11].然而,将COPD作为一个包含主要由吸烟引起的不完全可逆气流阻塞的所有患者的定义过于简单化,与将每个患者单独视为孤儿病的复杂性之间必须折衷[12].这个中间步骤可能来自于对某些表型的识别和描述,这些表型不仅具有生物学或流行病学意义,而且具有预后和治疗价值,特别是在个体患者水平上。
哪些是相关的临床表型?
旧的ATS维恩图包括了COPD患者的所有临床类型及其重叠部分[1].如果我们想要定义“临床相关”表型,我们需要确定那些表型,除了决定临床结果外,还可以表征对特定治疗有不同或选择性反应的患者,并进行前瞻性验证。例如,从Burrowset al。[13很明显,患者可以表现为主要的肺气肿或慢性支气管炎,这现在对治疗有影响,因为已经证明只有慢性支气管炎(及其恶化)患者对新的磷酸二酯酶-4 (PDE)有反应4)抑制剂罗氟司特[5].因此,识别患者的表型频繁恶化和慢性支气管炎是相关的临床实践。其他具有临床或治疗意义的表型包括频繁加重和重叠copd -哮喘。
COPD加重者表型是指每年两次或两次以上加重的患者[14,15].这种表型基于临床记录和/或患者回忆,并且已经证明基于患者报告其恶化史的诊断是可靠的[16].慢性阻塞性肺病加重者的表型意味着更差的预后[17],强调了在临床记录中询问和记录病情恶化史的重要性,并确定了可能需要在支气管扩张剂的基础上进行抗炎治疗的患者。
相反,COPD发病率的流行病学研究表明,吸烟并出现不完全可逆气流阻塞的年轻哮喘患者(即。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种与慢性气流阻塞但无哮喘史的患者具有不同特征的疾病。在第一种情况下,变应性鼻炎、支气管高反应性和喘息的存在,以及较高的血浆IgE浓度,明显更频繁,表明这是哮喘和COPD之间的重叠表型[18].重叠copd -哮喘表型被定义为不完全可逆的气流阻塞,并伴有阻塞可逆性增加的症状或信号[19,20.],或在40岁以前有哮喘病史的患者诊断为慢性阻塞性肺病[21].这些患者具有这两种疾病的共同特征,对鉴别诊断构成挑战,特别是在初级保健方面[22].这种混合表型的患病率尚不清楚,但对其在COPD背景下的重要性有不同的估计。13%的COPDGene队列报告了这一情况[21].年代orianoet al。[10估计50-59岁的COPD患者中约有23%可能具有混合表型,这一比例随着年龄的增长而增加。这种表型的相关性已经在加拿大的[23]和日语[24指南,是其对吸入皮质类固醇的增强反应[23- - - - - -26].
这些表型确定了对现有治疗有不同反应的患者,并允许根据COPD严重程度进行更个性化的治疗方法。
其他COPD表型已被提出,但其在指导治疗时的重要性尚未确定。例如,快速下降者是指用力呼气量在1秒内(FEV)下降幅度大于平均水平的患者1).一个实际问题是,如果不密切监测肺功能至少3年,这种表型是不可能识别的[27],目前还没有针对这些患者的专门治疗方法。类似地,在血清炎症标志物浓度持续升高的患者中也出现了“炎症表型”[28].它们与较差的临床结果有关,但到目前为止,还没有确定针对这些患者的具体治疗方法。当前吸烟者也可能代表不同的表型,其结果更差,对治疗的反应更差,但我们认为当前吸烟者必须在所有表型中进行识别,并且必须在这些个体中采用强化戒烟策略。此外,已经确定了一种被称为“系统性”或具有显著合并症的表型,如心血管、代谢或其他[29].然而,我们认为合并症应始终被视为所有患者和所有阶段或级别的特征,可能伴随或复杂化任何临床表型。除此之外,对于有或没有合并症的慢性阻塞性肺病,没有特定的或有区别的治疗方法。
我们如何根据临床表型治疗copd ?
根据对药物治疗的不同反应,最近的西班牙COPD治疗指南(Guía Española de la EPOC (GesEPOC))提出了四种不同的表型,其特征是肺气肿、慢性支气管炎、加重者和重叠COPD-哮喘患者的经典类型相结合[30.].在GesEPOC中提出的表型如下:1)慢性支气管炎或肺气肿的罕见加重;2)重叠copd -哮喘;3)以肺气肿为主的频繁加重者;4)以慢性支气管炎为主的频繁加重者[31].
根据GOLD的建议,频繁恶化定义为每年有两次或两次以上的恶化[3.],基于ECLIPSE (COPD纵向评估以确定预测替代终点)研究的结果[14].慢性阻塞性肺病加重者经常表现为慢性支气管炎,定义为每年3个月和连续2年出现生产性咳嗽或咳痰[32,33].慢性阻塞性肺病患者的支气管高分泌与气道炎症增加、支气管定植和呼吸道感染的风险增加有关,这可以解释为什么慢性支气管炎患者病情加重的频率增加[32- - - - - -34].这些患者可以用支气管扩张剂或吸入皮质类固醇治疗,并对PDE治疗有反应4抑制剂罗氟司特[5].一些频繁发作的病例可能对大环内酯类药物的长期治疗有反应[6]和喹诺酮类药物(特别是如果它们产生深色痰)[35],并且,当吸入皮质类固醇不能使用时,黏液溶解剂可能有效地减少恶化[36- - - - - -38].
当频繁加重者不表现为慢性咳嗽和咳痰,并且可以识别肺气肿的典型临床和影像学征象时,这就建立了具有肺气肿表型的加重者[39].这些患者的药物治疗基础是长效支气管扩张剂,在某些情况下,吸入皮质类固醇。
新的研究已经确定了包括细菌性、病毒性、嗜酸性粒细胞和囊性炎症在内的恶化表型。这些表型相当稳定,与处于稳定状态的临床表型相关[40,41].例如,嗜酸性粒细胞加重的个体,即使在稳定状态下,外周血嗜酸性粒细胞浓度也会升高[40],他们的病情加重对全身性糖皮质激素有反应,这与非嗜酸性粒细胞加重相反,与安慰剂相比,全身性糖皮质激素可能有较差的演变[42].人们很容易将感染性加重与慢性支气管炎表型的加重因子、嗜酸性粒细胞加重与重叠copd -哮喘表型的加重因子、缺乏性炎症加重与肺气肿表型的加重因子联系起来,但还需要进一步的确证研究。
相反,罕见加重者被定义为任何患者每年经历少于两次加重。识别这种表型的重要性在于,目前没有抗炎治疗指征或许可用于罕见的加剧,无论是否有主要的肺气肿或慢性支气管炎。这种表型的治疗是基于长效支气管扩张剂,单独或联合使用,在更严重的情况下可能添加茶碱[43].
最后,由于嗜酸性支气管炎症占主导地位,重叠的copd -哮喘表型与吸入皮质类固醇反应增强有关[44,45].因此,如先前的一些指南所认可的,无论气流阻塞的严重程度如何,这些患者都应同时服用吸入性皮质类固醇和长效支气管扩张剂[23,24].西班牙指南也承认这种表型[31]并形成了一份共识文件,提供了识别重叠copd -哮喘患者的诊断标准[46].在这些标准中,最重要的是40岁以前的哮喘史,痰中嗜酸性粒细胞炎症或外周嗜酸性粒细胞增多,支气管扩张剂试验后气流阻塞可逆性增强。由于支气管扩张剂反应重现性差,FEV反应明显(> 400ml)1)或至少两次支气管扩张剂试验呈阳性[46].由临床表型指导的药物治疗的简化示意图如图所示图1.
这篇文章的重点是药物治疗,但我们不应该忘记慢性阻塞性肺病的综合治疗必须包括戒烟策略、肺康复、运动、合并症的管理和对选定患者的手术选择。
我们从这里往哪里走?
很明显,根据临床表型进行治疗的方法代表了COPD治疗的重大变化,从关注气流限制的严重程度到根据临床特征进行更个性化的治疗。大型药理学临床试验包括未选择的COPD患者群体,并分析结果作为治疗组之间平均值的比较,而不考虑对给定药物存在不同人群的反应和无反应的可能性[47].新的研究需要纳入临床特征反应的亚组分析[5,6],甚至局限于特定的表型,以研究一组具有共同特征的患者对治疗的反应[48].这些试验的结果将有助于针对这种复杂疾病的个性化治疗。同时,我们可以使用这里描述的经典表型来轻松识别对不同治疗有反应的患者亚组。我们相信,在管理指南中包括这些快速识别的临床表型将有助于临床医生为患者选择最有效的治疗方法。尽管如此,这种方法应该在未来的临床研究中得到验证。
脚注
利益声明书
利益冲突信息可与本文的在线版本一起在www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年7月31日。
- 接受2012年10月1日。
- ©2013人队