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肺部并发症bosutinib治疗和潜在cross-intolerance达沙替尼http://ow.ly/UKWu303KGhx
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针对BCR / ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如伊马替尼,达沙替尼,bosutinib nilotinib和ponatinib已经彻底改变了管理的慢性粒细胞白血病(CML)患者(1]。胸膜积液和肺动脉高血压患者(PAH)已报告在这些代理(2- - - - - -4]。这些副作用更经常观察到的达沙替尼使用,部分或完全可逆性后停药(3]。Bosutinib是第二代TKI规定不耐受或抗伊马替尼,nilotinib或达沙替尼。在本报告中,我们描述两种情况的恶化dasatinib-induced PAH和两例严重胸膜腔积液,显示重叠的肺毒性bosutinib和达沙替尼。
与CML患者1,一个44岁的白人女人,先后接受羟基尿素,nilotinib伊马替尼,达沙替尼。3年后达沙替尼,她抱怨劳力性呼吸困难,纽约心脏协会(NYHA FC)功能类。超声心动图显示右心室扩张,估计收缩期肺动脉压(PAP) 80毫米汞柱。右心catheterisation证明pre-capillary肺动脉高压(意思是人民行动党34毫米汞柱,肺毛细血管楔压(PCWP) 9毫米汞柱,心脏指数(CI) 3.8 L·分钟−1·米−2木头和肺血管阻力(PVR) 3.7单位(吴))。多环芳烃的诊断成立达沙替尼和病人转向bosutinib(500毫克每日一次)。在最初的临床改善,病人的病情迅速恶化后2个月bosutinib (NYHA FC静脉与右心衰和心包积液)。右心catheterisation证实血液动力学的恶化(意思是巴氏50毫米汞柱,可信区间3.1 L·分钟−1·米−2吴,PCWP 6毫米汞柱,PVR 8.45)。Bosutinib中断,应用波生坦发起快速改进(NYHA FC I)。在6个月,6分钟步行距离是474米,右心catheterisation显示血液动力学的改善(意思是人民行动党27毫米汞柱,PCWP 5毫米汞柱,CI 3 L·分钟−1·米−2和吴PVR 4.1)。
与CML患者2,48岁的白人女性,2年期间接受伊马替尼达沙替尼紧随其后。2年后达沙替尼,她开始抱怨劳力性呼吸困难,肺高血压被怀疑在超声心动图。结合预处理和post-capillary被诊断为肺动脉高压(意思是人民行动党45毫米汞柱,收缩期PAP 75毫米汞柱,舒张压PAP 32毫米汞柱,右心房压力9毫米汞柱,PCWP 19毫米汞柱,可信区间3.1 L·分钟−1·米−2和吴PVR 4.6)。达沙替尼是转向nilotinib然后伊马替尼。2012年10月,7个月后达沙替尼撤军,对心脏catheterisation显示持久的多环芳烃,他达拉非发起。2013年6月,病人有轻度pre-capillary肺动脉高压(意思是人民行动党30毫米汞柱,PCWP 8毫米汞柱,可信区间3.9 L·分钟−1·米−2和吴PVR 2.7)。2013年11月,伊马替尼是转向bosutinib(500毫克每日一次),因为不满意血液学的反应。bosutinib 4个月后,病人恶化(NYHA FC III)和右心catheterisation记录明显血流动力学恶化(PAP 47毫米汞柱,PCWP 15毫米汞柱,可信区间3.4 L·分钟−1·米−2和吴PVR 4.8)。有有限的治疗选择,bosutinib继续减少剂量为300毫克每日一次。持续血流动力学恶化被证实在2016年3月(意思是人民行动党53毫米汞柱,PCWP 13毫米汞柱,可信区间2.6 L·分钟−1·米−2和吴PVR 7.7)。Ambrisentan结合他达拉非,bosutinib停了下来。
患者3,79岁高龄的白人女人CML接受伊马替尼自2014年以来,是转向达沙替尼(100毫克每日一次)在2014年8月因皮疹。在这个时候,超声心动图是正常的。2015年3月,病人开始抱怨劳力性呼吸困难露出温和的双边胸膜腔积液。达沙替尼继续在同一剂量,最后转向bosutinib 2015年7月因为持久性的最小胸腔积液尽管利尿剂。一个月后,呼吸困难恶化由于丰富双边lymphocyte-rich胸膜渗出物。管理包括bosutinib撤军,利尿剂和强的松(30毫克)。病人的病情迅速改善,皮质类固醇逐渐停止没有复发。
患者4,81岁高龄的白人妇女在2005年与CML诊断,与伊马替尼治疗2年达沙替尼紧随其后。2009年3月,达沙替尼转向nilotinib是因为胸膜、心包积液,达沙替尼撤军后迅速消失了。2014年10月,治疗改为bosutinib(400毫克每日一次)。六个月后,劳累型呼吸困难显示轻度胸膜积液。Bosutinib继续和6个月后临床条件严重恶化双边胸膜、心包积液。胸膜液的分析显示lymphocyte-rich胸膜渗出物。Bosutinib停止,胸腔积液迅速退化。
我们报告四例肺血管和胸膜bosutinib并发症,小说TKI批准CML患者。由于磷酸腺苷的结构保护袋之间不同的蛋白激酶,TKI选择性往往是这些化合物的发展的一个关键问题,解释了为什么大多数TKIs对各种激酶抑制操作。由于涉及多个信号通路在大多数肿瘤,同时可能抑制多个激酶有时代表一个优势。然而,总体毒性TKIs也可能与非选择性抑制几种激酶。直到现在,肺的副作用,包括胸腔积液和PAH,更频繁的报告比与其他TKIs达沙替尼。事实上,dasatinib-induced渗出性胸腔积液是一种常见不良事件(从15%到35%不等2,3,5- - - - - -7]。尽管已知bosutinib-induced胸腔积液发生率被认为是罕见的(8,9],我们报告两例渗出性淋巴细胞性胸膜腔积液后迅速退化bosutinib撤军。达沙替尼也可能诱发PAH估计最低的PAH的发生率为0.45% (3]。我们最近表明,达沙替尼通过线粒体活性氧导致肺血管损伤剂量依赖性的方式生产,导致增加易感性开发多环芳烃(10]。dasatinib-associated独有的多环芳烃(如。而厌食的代理),肺血管疾病改善大多数病人在撤军的达沙替尼(3]。作为我们两例bosutinib-associated PAH患者发生在dasatinib-induced PAH之前,我们不能排除这些病例疗效或促进前达沙替尼的使用。这个假说是根据我们最近的研究结果显示,达沙替尼可能增加的风险发展中肺动脉高压动物模型的第二个“打击”(野百合碱或慢性缺氧)[10]。
ponatinib-induced PAH最近报道,表明肺血管毒性可能由几个TKIs [11]。达沙替尼,ponatinib bosutinib也是已知的Src酪氨酸激酶抑制剂,可以想见,这一途径可能是涉及TKI-induced多环芳烃。然而,dasatinib-mediated细胞凋亡在肺动脉内皮细胞不依赖Src激酶抑制(10]。此外,bosutinib是一个已知的有效的抑制增殖作用的蛋白质和纤维母细胞生长因子受体激酶已知信号通路参与内皮细胞存活率(12,13),因此我们假设一个潜在的机制可能是内皮细胞的凋亡。只有少数病人接触TKIs将开发PAH,很可能需要其他代数余子式的发展pleuro-pulmonary并发症(14]。在提出病例报告应该强调开发的年轻患者多环芳烃而开发的老年患者胸腔积液。尽管本系列有限情况下不足以得出一个年龄效应,它是按照以前发表的报道dasatinib-induced PAH,平均年龄50岁(3]。
总之,医生应该意识到肺bosutinib治疗和并发症的潜在cross-intolerance达沙替尼。TKIs患者不明原因的呼吸困难发生时,应该执行超音波检查发现胸部x线摄影,以识别可能的胸膜或肺血管并发症(15]。
确认
我们承认法国肺动脉高压药物警戒网络,VIGIAPATH,国家支持的安全范围du药剂et des的德桑特(ANSM)。
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年7月14日。
- 接受2016年8月25日。
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