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病人有严重恶化的预先存在的多环芳烃与bosutinib改善治疗后停止http://ow.ly/gJy7302uXL7
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我们从问饶有兴趣地读最近的信件uilotet al。(1描述一个可能的ponatinib-associated肺动脉高血压(PAH)。作者提出,酪氨酸激酶抑制剂的机理(TKIs)达沙替尼和ponatinib等,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML),诱导多环芳烃可能涉及共同non-receptor酪氨酸激酶的抑制,Src (1]。在这里,我们提出一个病人出现明显恶化已有TKI-associated PAH bosutinib毕业典礼后,第三代TKI也抑制Src (2]。显著改善后撤出bosutinib,病人经历了多环芳烃在开始ponatinib进一步显著恶化。我们相信这是首次报道的情况下连接bosutinib和多环芳烃。它还支持ponatinib PAH和代表之间的关系第一次多环芳烃与多个相关的发展或恶化TKIs在同一病人已被报道。
一名39岁男子在2001年被诊断出患有CML。他没有其他病史的注意。下列疾病控制与伊马替尼(2004年3月- 2009年10月),他转向达沙替尼,因为损失的细胞遗传学反应。12个月的治疗后,他逐渐变得气喘吁吁,发达的胸膜腔积液。他被给予利尿剂和达沙替尼在2011年1月停止。尽管解决胸膜积液和首次改善症状,他后来变得更加扣人心弦和评估肺动脉高压(PH)单位在2011年3月。右心catheterisation (RHC)证实了严重的多环芳烃(意思是右心房压力15毫米汞柱;平均肺动脉压力55毫米汞柱;肺动脉楔压11毫米汞柱;心脏指数2.5 L·分钟−1·米−2;肺血管阻力17.6木单位;和混合静脉氧饱和度58%)。肺灌注扫描排除血栓栓塞疾病和没有实质肺病或胸膜腔积液计算机断层扫描。他的运动能力评估增量航天飞机步行距离(ISWD), 180,他在世界卫生组织(世卫组织)功能类(FC) III (图1)。他被诊断出患有多环芳烃与达沙替尼治疗和开始西地那非25毫克每天三次。
到2011年5月,他展示了一个良好的响应与ISWD增加到680米西地那非和他的性能状态改善了FC II。他随后开始nilotinib 400毫克,一天两次在2011年6月。2011年10月,他抱怨恶化的症状和西地那非是增加到50毫克每天三次。他的症状稳定在接下来的9个月,但在2012年7月,他抱怨的进一步恶化症状和西地那非是改变他达拉非40毫克每天一次,以防遵从性是一个问题。2013年2月,他已经恶化到FC三世和重复RHC演示了一个平均肺动脉压力57毫米汞柱,心脏指数2.4 L·分钟−1·米−2和肺血管阻力12.7木单位。Ambrisentan添加到2013年8月的时候,他已经从症状改善回到FC II。
2013年12月,他的CML治疗转向bosutinib每天500毫克一次,因为失去响应。2014年2月,他向世卫组织临床恶化FC IV,周边水肿的证据。心脏磁共振成像(CMR)符合他FC IV,证明严重右心室(RV)功能障碍与射血分数为23%。没有证据表明他胸腔积液而保存左心室射血分数为63%。Ambrisentan是转向nebulised iloprost(5μg;每天七次),利尿剂但bosutinib持续增加。由于缺乏临床改善,他被转换到住处的静脉iloprost 2014年3月。2014年6月,他承认在失代偿右心衰急性照护外围水肿,一个新的右侧积液和严重的右心腔扩张没有左心房增大成像。他得到了进一步利尿剂和需要胸部流失。Bosutinib停止。 His PAH therapy was unchanged.
3个月后停止bosutinib,他明显好转在FC II和6个月他ISWD已增至600;注射。iloprost因此中断,他在他达拉非的组合和ambrisentan重启。CMR在2015年12月反映他FC II,证明只有轻度房车障碍右心室射血分数(RVEF)的48%。
2016年3月,他在ponatinib开始。治疗6周后他了因为他抱怨恶化呼吸困难。他的多环芳烃治疗不变。他ISWD持平于460;然而,他在症状FC三世。CMR符合他FC的恶化,说明严重恶化与2015年12月相比,与RV舒张末容积增加157至220毫升,RVEF下降到22%,明显矛盾的隔膜运动的发展。没有证据表明胸膜腔积液。Ponatinib停了下来,他等待着进一步的审查。
虽然1 - 3期研究确定可能的PH值作为不良反应患者870年四bosutinib [3),据我们所知这是第一个病例报告发表连接bosutinib和多环芳烃。不同的TKIs对肺部血管的影响在体外、动物模型和人类已经描述。伊马替尼被证明在多环芳烃在人类虽然可能有益,因为高速率的副作用,尤其是硬膜下血肿,它没有被授权。尽管nilotinib-associated PAH没有描述,随机对照试验的PAH暂停nilotinib因为风险增加的严重影响4]。达沙替尼已表现出反向多环芳烃在动物模型;然而,矛盾的是dasatinib-associated PAH已经在文献中报道至少41例(5,6]。大多数病例描述dasatinib-associated PAH解决或显著退化停止暗示vasoconstrictive病理生理学的多环芳烃;然而,病人在当前的研究中有严重的多环芳烃在诊断尽管之前停止达沙替尼。一定程度的临床恶化也观察到当接收nilotinib,虽然他反应良好的第二个PAH治疗尽管nilotinib延续。这种恶化可能是dasatinib-induced血管病变与持久性,尽管nilotinib不能打折的不利影响。当然,我们观察到严重恶化bosutinib开始后,明显改善其临床戒烟更引人注目。
每个TKI的激酶抑制概要文件可能会扮演一个关键的角色在决定净肺血管反应。Nagarajet al。(7]提出Src抑制介导的发展多环芳烃与达沙替尼治疗后或ponatinib bosutinib有趣的是,与伊马替尼和nilotinib不同,也是一个Src的抑制剂。尽管Src与肺血管张力的控制(7),在体外数据显示,Src变弱抑制肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移和逆转肺动脉重塑野百合碱鼠和缺氧小鼠模型(8),而本构Src激活内皮功能障碍中扮演重要角色的背景下,遗传多环芳烃(9]。的矛盾影响TKIs在动物模型和人类观察表明,动物模型的可靠预测的结果TKI治疗在PAH患者使用。进一步研究探索这些因素,阐明特定激酶的机制改变肺血管细胞表型是必要的。然而,我们强烈呼应了Q的建议uilotet al。(1]在TKI治疗,监测患者的临床医生应该有一个低阈值为研究多环芳烃在发展进步的呼吸困难的病人。
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年5月19日。
- 接受2016年7月12日。
- 版权©2016人队