摘要
目前的研究旨在调查瑞士结节病的发病率、流行率和区域分布与环境暴露的关系。
2002年至2005年期间住院的所有结节病患者均来自瑞士联邦统计局的瑞士医院统计数据(Neuchâtel,瑞士)。区域暴露特征包括不同工业部门、农业和空气质量的区域分布。应用了共惯性分析和广义线性模型。
“不断在生活”诊断结节病,当前活动的结节病和结节病,需要住院治疗的患病率为121(95%CI 93-149),44(95%CI 34-54)和16(95%CI 10-22)每10万名居民,分别。结节病的平均年发病率为7(95%CI 5-11)每10万个居民。在金属行业,供水,航空运输的工厂和马铃薯生产的面积区域的劳动力,人工草地(草)和面包谷物均与结节病的频率有关。
基于前国际估计的结节病的患病率高于假设。在具有金属工业和强烈农业的地区发现较高的频率,特别是土豆生产,面包谷物和人造草甸。
不同国家和不同研究报告的结节病患病率差异很大。通常,据估计每10万居民中有1-40人患有结节病1,2.目前没有关于该病年发病率的可靠数据,该病在成年期更常见,通常在50岁之前发病。结节病在世界各地都可以观察到,并影响所有种族和年龄,以及男女。
不同的流行病学研究调查了结节病发生的环境危险因素。ACCESS(结节病病例对照病原学研究)研究表明,接触生物气溶胶、霉菌/霉菌接触和接触杀虫剂与较高的结节病发病率相关3..沿着这些线,暴露于高湿度,模/防霉,水损坏或霉味用结节病在非洲裔美国兄弟姐妹更高的频率相关联的4.纽约(NY, USA)的消防员似乎比其他人群有更高的患结节病的风险5.然而,据我们所知,目前还没有针对特定行业、农业类型或气象和空气质量措施的全国范围内的结节病频率进行调查的研究。
结节病是一种多系统疾病,以非干酪样肉芽肿和t淋巴细胞和巨噬细胞在多个器官的聚集为特征6.结节病的核心谜,即。其病因,仍然是一个尚未解决的问题。该病的许多特征表明结节病是一种抗原驱动的疾病。其他具有已知抗原的肉芽肿性疾病,如铍中毒,具有非常相似的免疫病理和临床表现,这一事实也支持了这一点。可以想象,结节病患者对一种或多种可能的、许多尚未鉴定的抗原过敏。最近,Müller Quernheimet al。7采用不同浓度硫酸铍淋巴细胞增殖试验筛选有接触铍史的结节病患者对铍的过敏反应;铍铍的一种可溶形式他们发现,这些有结节病和铍接触史的患者中,高达40%的人对铍有过敏反应。这些人都不是受雇于直接接触铍或铍合金的工厂;然而,他们都有一个可识别的“下游”接触源。下游接触铍等物质的重要性尚不清楚7,8.
结节病的患病率和发病率因民族而异9,10. 在美国,结节病与非裔美国人更严重的表型相关的频率是前者的三到四倍11.结节病的发生和表现在不同种族之间的差异强调了遗传背景的重要性。在欧洲国家,与地中海国家相比,结节病在北部地区更为普遍10,12,13.有家族聚集和病例聚集的报道14,15.基因背景的差异以及环境暴露的差异可能是造成这种观察结果的原因10.
目前研究的目的是调查瑞士结节病的发病率、流行率和区域分布。此外,我们的假设是,金属加工业的分布可能与结节病的发生频率有关。因此,我们研究了结节病的区域发病率与金属相关及其他工业职业的区域分布之间的相关性。我们还研究了与人口密度、不同类型的农业、医疗资源的可获得性以及空气质量的测量的潜在关联。
材料和方法
结节病病例的区域分布
图1⇓总结了计算结节病区域发病率和频率的患者选择流程。结节病患者是根据瑞士联邦统计局(Neuchâtel,瑞士)获得的瑞士医院统计数据确定的,自1998年以来,瑞士联邦统计局覆盖了全国所有住院患者。对于瑞士的每个州,在编码专家的帮助下,通过绘制每年的诊断数字,对编码准确性进行了特定的验证。从开始编码到达到满意的编码质量通常需要3-5年的时间。为了一致性和数据质量,在每个州的早期“学习曲线”被删除,并使用2002-2005年的数据作进一步分析。
患者的诊断列表包含单词“结节”(疾病代码D86的国际分类)中选择。该匿名数据集包括多达八个最终诊断为每个病人的列表,居住(“医学-Stat的”地区)的病人的区域在一起。将患者根据自己居住的区域编码到612地中海-Stat的地区之一。因此,在他们的诊断记录的医院是不相关的。
总的来说,所列的第一个诊断描述了住院的主要原因。以结节病为主要诊断的患者被认为是活动性结节病。进一步的诊断是指正在发生但事先诊断和/或在门诊基础上处理的健康问题。因此,诊断清单,即使不是一贯全面的,一般代表了相关和积极的健康问题的总结,独立于诊断时间或是否是一个在院或门诊问题。观察期间多次住院的患者可通过唯一标识符识别,且仅计数一次。
2004年,审查了在巴塞尔大学医院(瑞士巴塞尔)住院的所有病人的医疗记录,以验证联邦统计局提供的统计数据的质量。这样我们就可以验证结节病的诊断是否符合一般建议6.
门诊病例的基础是巴塞尔大学医院病理科2002-2005年的活检登记。本登记册搜索术语“结节病”。52%的潜在结节病患者的诊断可以通过临床记录进行验证。在其他48%的病例中,诊断为saroidosis无法得到证实,患者最终患有其他肉芽肿性疾病,如肺结核。临床验证的结节病患者根据其居住区域进行筛选。对于巴塞尔施塔特州的门诊病例,研究了2002-2005年间居住在该州但从未住院的患者。根据这些患者计算门诊校正系数,即。门诊病例数除以住院病例数。根据全国现有的住院病人数据,使用这个校正因子来估计每个州的门诊结节病病例数。因此,我们能够估计出瑞士各地诊断为结节病的住院和门诊病例的数量。
特定行业、农业和空气质量的区域分布
地理分辨率由Med-Stat区域决定,该区域代表邮政编码区域的集合。瑞士被划分为612个医学统计区域(图2)⇓).2002年,在464个产业部门和17个农业部门(名称Générale des Activités économiques(农协))中,确定了各地区的劳动者人数16.作为空气质量的衡量标准,每年的平均PM水平最高2.5(空气动力直径<2.5 μm的颗粒物)在每个区域的浓度从一个分散模型获得(参考年2002)。此外,使用特定源PM的估计来重复分析2.5水平(如。颗粒物2.5交通、农业、工业和家庭)17.
统计分析
整个研究过程中的编码质量和门诊病例的比例修正后的住院率作为真实发病率和结节病的频率的估计。结节病的频率是根据由Gutzwiller描述的方法估计et al。18.我们推测,结节病会不会导致显著缩短使用寿命。在通过Viskum和Vestbo研究19,20.他们发现结节病患者与普通人群的生存时间相同。我们使用了三种不同的结节病患病率定义:1)在生活中被诊断为结节病的患病率;2)目前活动性结节病的患病率;3)需要住院治疗的活动性结节病患病率。在2002年至2005年期间,瑞士所有新结节病患者的预期寿命之和除以平均居民人口规模,估计终生确诊结节病的患病率21.结节病的患病率估计目前活跃,所有患者诊断为结节病了,假设两个三分之一的情况下进入后缓解意味着疾病的持续时间12个月,三分之一的情况下将遭受慢性活动性疾病。对于需要住院治疗的活动性结节病的流行率,只将主要诊断为结节病的住院患者纳入分析。
使用SPSS软件包(15.0版本;SPSS Inc., Chicago, IL, USA),以及R-project version 2.9.0(开源软件程序)。结节病患者的地理分布与工业、农业和空气质量之间的关系首先采用共惯性分析;一种无监督的生成假设的多元技术22.惯性分析与偏最小二乘法的方法密切相关。它提供了两个数据集的共结构的全局衡量标准。让我们定义X和Y,两个具有相同数量行的数据矩阵,相同的行权重(DR是行权重的对角线矩阵)。Q和R分别是X和Y的列重的对角线矩阵。表X和Y的共惯性分析由统计三重蛋白的特征值分解给出(Y.tDrX,Q,R)。两个数据集之间的一致性是由RV-系数,Pearson相关系数的多元扩展,其意义是由蒙特卡洛置换试验得到给出。共惯性分析能够总结图形高度复杂的数据。表示结节病和表示特定区域因子矢量的频率区域的向量之间的接近程度指示相应的统计相关性的强度。的相关因素的矢量近似结节病的矢量的方向:越长向量,越强相应的关联。
为了评估结节病的区域的频率和不同的区域协变量之间的关联,泊松回归模型与各区域的人口尺寸偏移变量的自然对数进行了计算。从464工业,农业17和11度空气污染的因素单因素分析所有显著共同变量共同审议的子类别行业内的相互作用和相互依赖,农业,空气污染,医疗资源和人口密度。甲向后变量选择步骤,用于最终模型。在端部只与p的显着性水平共变量<0.1残留。
结果
结节病的人口特征、频率和发病率
2002年至2005年期间,瑞士各医院共对5 590 962例住院病例进行了编码。其中,2925例(0.05%)患者因结节病而住院。在899例(31%)病例中,结节病是第一个诊断。结节病患者平均住院年龄55±16岁,男性52±15岁,女性58±17岁(p<0.01)。初次诊断时的平均年龄为45±15岁(男性41±14岁,女性48±15岁);p = 0.025)。年平均发病率和患病率为每10万居民7 (95% CI 5-11)和121 (95% CI 93-149)(表1)⇓).性别特异性疾病发生率男性为130 (95% CI 89-172),女性为112 (95% CI 74-149)。目前活动性结节病的流行率为每年44 (95% CI 34-54),每10万居民。需要住院治疗的活动性结节病患病率为16 (95% CI 10-22)。结节病的年龄特异性住院率在25-35岁时开始增加,男性在40-45岁和女性在50-60岁时达到高峰(图3)⇓).
地理分布和协会具有区域特色
共惯性分析显示了结节病的区域频率与面包、谷物和土豆的生产之间的关联(图4)⇓)和金属工业,供水工业和机械生产的区域重要性(图5⇓).这些结果在很大程度上是由Noga类别的主要分支的多变量分析,其中马铃薯生产面积,人造草甸和面包粒,以及供水行业和空气运输工厂的密度与区域有关结节病的频率(表2⇓).结节病患者的人群并不是随机分布的(p<0.001)。这种区域异质性不能用当地医疗服务的差异来解释(p = 0.43)。在空气质量之间没有发现显著的关联(图6)⇓)和结节病的发病频率。结节病地区发病率与人口密度呈负相关(p = 0.03)。与金属工业的联系代表了趋势。表3⇓显示了所有464个工业分支机构的多变量分析结果,这些结果与结节病的地区频率呈正相关。不同的金属行业分支与较高的结节病发病率相关。
讨论
借助全国医院数据库,我们能够估计瑞士结节病的区域发病率和流行率。我们能够对一生中诊断出的结节病、当前活动性结节病和当前需要住院治疗的活动性结节病进行评估。在德国,根据临床记录计算的患病率报告为每100000居民40-50例,与我们目前活动性结节病的患病率相当。在法国和瑞士,估计每10万居民中有10-20例感染14.然而,不同研究报告的患病率高度依赖于研究方法。里德的研究24在美国的表演带来了一个有趣的对比。考虑到全面的尸检结果,里德24估计患病率为每100000居民333例,而考虑到临床记录中的病例,其患病率估计仅为每100000居民8.3例。我们利用了全国性的登记和临床记录,以及来自活检登记的数据。包括活检数据有被高估的风险。肉芽肿性病变见于不同的器官,不一定导致结节病的临床诊断。在我们的研究中,我们验证了有临床记录的活检病例,发现只有52%与结节病相关的活检确实是临床定义的结节病病例。另外48%的患者被发现患有药物性肉芽肿性肝炎、分枝杆菌感染或过敏性肺炎等疾病。在Reid的研究中,将这种校正系数应用于100000例中的333例24根据以往诊断的结节病定义,将提供与我们的患病率非常接近的患病率估计。我们的发病率与丹麦报告的结果相当(每年每100000居民中有8例)25.芬兰每年每10万居民中有11例病例,是唯一一个报告发病率高于瑞士的国家26.
在我们的研究中报道的发病率和流行率可能还被低估了。我们只纳入经临床验证的活检登记的门诊病例。有可能一些被排除的患者有结节病,但尚未达到必要的临床诊断标准。此外,我们只能确定门诊病人是否有结节病,如果他们接受了活检。很有可能,一定比例的结节病患者是在门诊诊断的基础上没有组织病理学验证。然而,我们假设结节病不会显著缩短患者的寿命20.,这可能会导致对活结节病患者人数的轻微高估。
在我们的研究中,初次诊断时的平均年龄为45±15岁 年。文献中存在显著差异,然而,最初诊断时报告的年龄在<40岁之间 年27,28至40岁29,30.48岁31. ACCESS研究中大约三分之一的患者≥50 诊断时的年数32.可能是研究方法的不同导致了观察到的年龄差异。
在流行病学研究中确定了几个与结节病发生频率相关的环境危险因素3.- - - - - -5,33,34主要从事金属工业、摩托车制造、木材燃烧和机械加工。在一些研究中,与结节病相关的进一步接触与航空运输、美发、木材粉尘、人口密度、牙科技术员(铍中毒)、医疗和卫生部门工作和家具制造有关。我们发现结节病在瑞士分布不均,这与两个主要信号有关:1)农业的区域重要性,2)金属工业的不同分支。
和其他研究一样35,36,农村地区的人均病例数最高。这种关联支持了一种假说,即来自农业环境的抗原可能参与结节病的发病机制。农业和结节病之间的关联已经在其他研究中得到证实,但与特定农业部门的关联是新的。迄今为止,只有与蔬菜粉尘、高湿度、杀虫剂、植物养殖和工作场所的动物有关的报道4,37.与谷物碾磨生产的联系特别有趣,与谷物种植面积的显著关系也是如此。库希拉et al。4提出接触粉尘或涉及霉菌/发霉的工作可能是一个危险因素。在我们的研究中发现,与农业部门的关联包括面包谷物生产、土豆和人工草地(草地)。在瑞士,这些作物的生产地点在肥沃的土壤上,这些农场通常没有牛。这导致人们接触到矿物肥料,因为这些肥料是用来弥补自然产生的肥料的缺乏。
我们首次报道了结节病的地理分布与不同类型金属加工业的区域重要性之间的联系。其他研究也在寻找与金属行业特定工作和工作场所的联系3.,5,37.接触金属加工工厂,无论是住宅附近或专业接触,都可能是结节病发展的一个危险因素。此外,居住在金属工厂附近可能是在这个行业工作的可能性和暴露于特定污染物,包括微量的铍和其他抗原的金属的替代标记38.对于我们的观察,一个可能的,或者至少是可能的解释是,对铍或其他金属的过敏没有被诊断出来7.最近,麦尔et al。39报告了一系列8例慢性铍病,这些慢性铍病可归因于雷丁(PA,美国)铍制造设施周围社区的工业相关环境暴露。其中一些病例以前曾被误诊为其他疾病,如结节病。与铍接触有关的危害已经众所周知很多年了,第一次描述是由Hardy发表的et al。401948年,马克尔又作了补充报告et al。41.然而,预防措施主要集中在直接使用铍金属或合金的工厂。问题是,铍的“下游”扩散可能导致大量非常不同的工作场所使用铍。有些工作场所只在一些时间使用它,许多公司没有意识到风险。因此,下游暴露的患者不评估是否存在对铍中毒的超敏反应。在Müller-Quernheim的研究之前,情况就是这样et al。7研究发现,在德国一组被诊断为结节病的受试者中,由于可能接触铍而被转诊,实际上有~ 40%的患者对铍的淋巴细胞增殖试验呈阳性,因此,可能患有铍病7.我们的数据似乎支持这样一种假设,即特定金属加工业负荷增加的地区发生结节病的频率更高。这种现象是否与铍的使用有关仍不清楚,因为对其他金属的超敏反应也可能起作用。瑞士每年进口未加工的铍或铍粉约60公斤,中间产品和成品中含有的铍约1.3吨。在废物和废料中结合的铍的年产量估计增加到2吨42.就实际重量而言,在瑞士处理的铍数量似乎并不令人印象深刻;然而,极低的剂量和浓度也会引起过敏反应。铍的真正危险方面可能是它在处理金属的不同工业部门的广泛应用,如工程、电气工业、手表制造和航空运输。在预防工作和教育方面需要作出更多的努力。
本研究所用的编码系统既没有提供有关人士的完整居住地址,也没有提供有关人士的专业及工作地点。也没有提供居住期限和居住变更。因此,在个人水平上评估环境暴露是不可能的。也不可能获得关于个人职业接触的信息。由于瑞士编码系统采用匿名格式,因此无法联系个人进行更详细的评估。然而,瑞士的编码系统提供了全国性的覆盖和高质量的区域指标信息,可以进行有效的区域比较。
总之,我们根据三个临床相关定义估计了瑞士结节病的患病率,这高于以前从其他国家得出的一些估计。结节病的患病率表现出明显的区域异质性。密集的农业生产以及居住区附近金属加工业的特定分支与结节病的发生率呈正相关,因此被确定为环境风险因素。不同的研究,包括我们的研究,发现了来自金属加工业和一些农业部门的“信号”。观察到的关联并不直接暗示因果关系。进一步研究以阐明与不同类型接触相关的真正危险34来确定这种暴露与结节病之间的真实关系。
感兴趣的语句
没有宣布。
致谢
我们要感谢U. Althaus(大学医院巴塞尔,瑞士)为她的帮助,了解编码系统的特定问题,L.Bumendorf(病理学,大学医院巴塞尔),P.Schwab(项目总监:统计;联邦统计办公室,Neuchâtel,瑞士),D. Bohnenblust(农业;联邦统计办公室),J. Wiser(Noga Industry;统计联邦办公室),T.Künzle(空气污染; Meteo Swiss,瑞士苏黎世,瑞士),D. Tesar(科学助理;联邦统计办公室)和D. Pellet(农学家; Acw Research Center,Changins-Wädenswil,瑞士)为他们非常有价值的建议。此外,谢谢去参加S. Kalra(Mayo Clinic,Rochester,Mn,USA)阅读稿件。
- 收到2008年12月31日。
- 接受2009年10月6日。
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