摘要
法国肺动脉高压网络(FPHN)注册中心和评估早期和长期肺动脉高压疾病管理注册中心(REVEAL)已经开发了肺动脉高压(PAH)生存预测模型。在这次合作中,我们评估了FPHN ItinérAIR-HTAP预测方程和REVEAL风险评分计算器的外部有效性(或可推广性)。
验证队列近似为每个模型定义的合格标准。REVEAL队列包括292例treatment-naïve,入组前1年诊断为特发性、家族性或厌食症诱导的PAH的成年患者。FPHN队列包括1737例1组PAH患者。
将FPHN参数应用于REVEAL,并将REVEAL风险评分应用于FPHN,结果显示,估计的风险比在各研究之间是一致的,并且具有很高的一致性(风险比分别为0.72,95% CI 0.64-0.80, 0.73, 95% CI 0.70-0.77)。
REVEAL风险评分计算器和FPHN ItinérAIR-HTAP预测方程分别对FPHN和REVEAL队列的生存预测具有良好的鉴别和校正能力,提示在地理上不同的PAH人群中具有预后通用性。一旦前瞻性验证,这些可能成为临床实践中有价值的工具。
摘要
揭示风险评分和ItinérAIR-HTAP方程显示不同PAH人群的地理效度(通用性)http://ow.ly/INyx8
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的进行性疾病,其特征是肺动脉压力增加和肺血管阻力的进行性增加,导致右心室衰竭和死亡[1-5.].多环芳烃可能是特发性的、遗传性的(与遗传缺陷相关),或与其他疾病或接触毒素或药物有关(如。抑制食欲的药物(anorexigens))。尽管我们在过去十年中对PAH的管理取得了进展,而且有了新的治疗方法,但患者的预后虽然有所改善,但仍然很差[3.那6.-10].及时和准确的死亡率风险估计可能提示早期启动干预措施来改善生存[11].
患者登记提供了重要的观察数据,以确定肺动脉高压患者的生存情况[2那3.那6.那7.那12-17].在过去的十年中,我们进行了多项登记,以收集肺动脉高压患者的数据,并分析当前治疗时期肺动脉高压的病程[6.那7.那16那18-20.].目前有两个这样的PAH登记处,其中包括总部位于美国的PAH疾病早期和长期管理评估登记处(REVEAL) [12那20.]及法国肺动脉高压网络(FPHN)注册中心[6.那21].REVEAL招募了符合世界卫生组织1组PAH广泛定义并接受任何当前治疗的成人和儿童患者。FPHN登记纳入了所有形式的PAH患者,包括以前FPHN登记的患者。
两者的一个预先指定目标[12那20.]及FPHN登记处[6.那21]是在治疗前鉴定衍生自基线评估的短期和长期存活的预测因素。揭示和FPHN调查人员基于多个参数衍生出生存的预测模型,并报告了当代预后方程[2那14].这些方程中的每一个都已在来自各自注册中心的人群中进行了统计验证,但对模型的构建没有贡献。这些分析的结果表明,与美国国立卫生研究院原发性肺动脉高压登记时的报告相比,PAH患者的生存率有所提高[13那14那18那22-24].
验证在不同患者群体中的一个队列中开发的模型,评估其通用性[25那26].在本报告中,我们描述了旨在评估REVEAL和法国风险预测模型的外部有效性(或泛化性)的合作结果。
材料和方法
患者来源
REVEAL和FPHN是对美国(REVEAL)和法国(FPHN)诊断为肺动脉高压的患者进行的观察性、前瞻性登记,它们是在疾病知识、患者管理和治疗的同一时期进行的。REVEAL的方法和入组患者的基线特征已在前面进行了描述[12那20.].简单地说,REVEAL的登记包括从2006年至2009年55个参与中心(大学附属医院和社区医院)登记的3515例诊断为1组PAH的患者(图E1) [25].FPHN是由法国一个推荐中心协调的大学医院专门的肺动脉高压单位的全国集中网络。FPHN在2002 - 2003年进行了第一PAH登记处(以下简称FPHNItinérair-htap),其中包括674名患者至少3年(图E1)[6.那14那15].2006年11月,FPHN启动了所有肺动脉高血压组(图E1)的新的国家注册表(以下称为FPHN注册表)[21].在2006年11月或之后诊断为肺动脉高压的患者被前瞻性地纳入FPHN登记。对早期诊断的患者进行回顾性登记。FPHN注册仍然开放,目前包括6000多名肺动脉高压患者。
研究设计
REVEAL和FPHN合作包括两个模块:1)使用REVEAL验证队列评估FPHN ItinérAIR-HTAP预测方程;2)使用FPHN注册验证队列评估REVEAL预后风险评分计算器。
揭示,FPHNItinérair-htap,以后的FPHN注册表是独立于不同的注册标准,数据收集和随访时间进行开发的。对于这种学习间分析,建立了验证群组,以估计最初由每个注册表定义的包含和排除标准来开发其预测模型。用于构建群组的参数不是用于预测死亡率的参数。注册管理资助的生存分析的研究时间点在下面的每个模块的描述中进行了解决。对于研究模块,在最初基于的目标随访时间被审查存活率(为FPHNItinérair-htap方程的FPHNItinérair-htap方程的透露验证队列[14那15], REVEAL风险评分FPHN验证队列1年[2那13])。预测模型中所有变量的患者值均不可用。丢失的数据没有对法语登记处对REVEAL方程的验证构成挑战,因为在计算REVEAL风险评分时,丢失的数据明确地作为参考类别的一部分包括进来,并被赋零分。然而,对于FPHN ItinérAIR-HTAP方程的REVEAL验证,没有为缺失数据制定规则,因此对FPHN ItinérAIR-HTAP方程变量的所有三个参数的数据都没有缺失的患者进行分析。遵循这两条规则,就可以对拟使用方程的人群中的每个队列进行验证,因为REVEAL评分的目的是在数据缺失时提供预测,而FPHN ItinerAIR-HTAP方程的目的是在6分钟步行距离(6MWD)和心输出量可用时提供综合预后评估。
模块1:在REVEAL验证队列中评估FPHN ItinérAIR-HTAP预测方程
FPHN ItinérAIR-HTAP是一个三项方程(包括女性、更大的6MWD和更高的心输出量)预测诊断后3年生存率[14那15].等式的内核是: t年生存率计算为exp(−0.02−0.28×t)a(x,y,z).它来自于2002年10月至2003年10月FPHN ItinérAIR-HTAP注册表中纳入的研究入组3年内确诊的事件患者(n=56)和额外病例(n=134)的生存分析[14那15].近似FPHNITINÉRAIR-HTAP方程资格标准[15[揭示该分析的展示验证队列最近诊断出来(诊断右心导管<1年前招生前),治疗≥18岁的患者≥18岁,具有特发性PAH(IPAH),家族性PAH(FPAH)或厌氧相关的PAH(APAH),与在开发FPHNItinérair-htap方程时选择的事件人口相当。然后将该验证研究队列分为患者的子组,而不缺少所有FPHNItinérair-htap方程参数的数据与那些有任何缺失数据的人。
对于FPHN ItinérAIR-HTAP方程发展队列,在事件和流行患者合并的人群中,根据诊断而不是登记(以避免幸存者偏倚)估计生存(使用延迟入组模型以避免与左截尾相关的不朽时间偏倚[27])。为了与FPHN ItinérAIR-HTAP分析相一致,移植患者在移植时被检查,不管随后的结果如何,即使患者在移植后进行了REVEAL随访。因此,移栽时的审查是一个分析决定而不是一个研究设计因素。
模块2:在FPHN验证队列中的显示风险评分计算器的评估
揭示简化的风险评分计算器来自从揭示队列的生存分析产生的预测方程(n = 2716)[2那13].它包括19个与1年生存率显著相关的变量,对从多变量分析中确定的每个独立预后生存因素赋值(表1).REVEAL预测模型是在一个主要流行队列上开发的。在一项新诊断的PAH患者前瞻性队列中进一步验证了这一结论,表明预后方程可以解释幸存者偏倚,对于新诊断疾病的患者来说是一个很好的模型[2那13].T.he FPHN validation cohort was selected to approximate the inclusion/exclusion criteria defined to develop the REVEAL risk score calculator [2那13].FPHN登记的数据截止日期是2011年11月。
对于REVEAL发展方程队列,零时间由患者登记日期(知情同意日期)定义。登记日期不适用于FPHN登记,因为它的使用方式与REVEAL不同。因此,FPHN验证队列的时间零点定义如下:对于在2006年11月1日之前进行初次评估的患者,时间零点定义为2006年11月1日(包括2006年11月1日)之后的首次来访日期。对于在2006年11月1日(包括)之后进行初次评估的患者,时间零点被定义为初次评估的日期。REVEAL风险评分计算器确定肾功能不全是一个危险因素,但在FPHN登记中没有收集肾功能数据。因此,验证分析在没有肾功能不全参数的情况下进行。
统计方法
每个等式的外部有效性都是基于预后模型在校准和歧视方面的性能,之后a的方法ltmanet al。[28)和C的书[29].C的书[29[]指出:“心血管文献中风险预测模型的表现通常仅根据c统计量进行判断,尽管存在大型前瞻性队列研究,可以直接估计风险”,而且“在模型拟合的讨论中,校准在很大程度上被忽略了”。因此,我们试图通过不仅是歧视的评价,而且是校准的评价来证明外部效度。
通过比较Kaplan-Meier估计和在验证队列中观察到的95%置信区间来评估模型校准,从而验证队列到从方程预测的生存;预测的生存基于已发表的预测方程。通过计算一致性(C-Index)的概率来确定对等式和揭示计算器的歧视[30.那31].除了发表的分析方程,适合的β系数提出FPHN ItinerAIR-HTAP预测方程进一步评估通过安装一个新的Cox比例风险模型显示数据,而否则保持原文的结构让FPHN ItinerAIR-HTAP模型。
结果
模块1:在REVEAL验证队列中评估FPHN ItinérAIR-HTAP预测方程
病人的特点
用于评估FPHN ItinérAIR-HTAP预测方程的REVEAL验证队列包括292名患者,所有FPHN ItinérAIR-HTAP方程参数的数据均未丢失(图1).REVEAL验证和FPHN ItinérAIR-HTAP方程发展队列具有近似可比的特征(表2),但REVEAL验证队列中女性的比例更高(78%)与63%)和较低比例的厌食症- apah (3.4%与13.2%),高于FPHN ItinérAIR-HTAP方程发展队列。两组患者在诊断时的功能分级(FC)相似,大多数患者属于纽约心脏协会FC III级。具有6MWD或心输出量缺失数据(n=144)和未缺失数据(n=292)的REVEAL验证队列总体上相似,但功能IV级患者的比例不同(表E1)。
生存
根据FPHN ItinérAIR-HTAP风险四分位方程,REVEAL验证队列的诊断生存期显示在图2A.在3年超过3年的死亡率风险四分位数之间显而易见的分离,只有最高的死亡率风险四分位数,这表现出从第一年的其他人分离。在3年的随访中,最高死亡率风险四分位数的患者的存活率最低,53.9%,上三个四分位数的82.5%,87.7%和93.3%。
预测的与观察到的3年生存率显示在图2B..使用FPHN ItinérAIR-HTAP方程对REVEAL验证队列进行风险分层,显示出对高死亡率和低死亡率风险患者的良好区分。REVEAL的观察生存率与预测生存率一致,且略优于FPHN ItinérAIR-HTAP方程的预测生存率,尤其是在中层。差异最大的是第二和第三风险四分之一,分别有8人和11人观察到死亡,尽管预测的死亡人数分别为14.8人和20.1人。虽然验证只针对模型拟用于的病因,但对按风险四分之一分层的apah -结缔组织病(CTD)患者观察到的REVEAL生存率也进行了计算。生存率预测值分别为82.9%、69.0%、62.0%、45.2%,均低于预测值87.2%、77.0%、66.5%、48.8%。相比之下,初级分析队列在中四分位数中观察到的生存期显著或略好于预测。
针对目标病因对REVEAL数据进行修正的三term FPHN ItinérAIR-HTAP Cox比例风险模型如表所示表3.FPHNItinérair-htap参数在揭示验证队列中的应用表明,两项研究之间的估计危险比(HRS)和0.72(95%CI 0.64-0.80)之间的稳定危险比率(HRS)的良好相关性。将FPHNItinérair-htap方程中的三个β-系数重新安装到揭示数据,而不改变等式的结构,建议在揭示中类似适合这三个参数,尽管6MWD似乎是适度更强的预测因子(HR 0.99与而心输出量可能是一个中度较弱的预测因子(HR 0.85)与每L·0.76分钟-1).我们进行了敏感性分析,用心脏指数代替方程中的心输出量,以确定心脏指数(心输出量与体表面积有关)是否会受到美国和法国患者体重和体表面积的潜在差异的影响。我们发现了类似的趋势(HR 0.75, 95% CI 0.44-1.29),这很可能是因为在法国模型发展队列和美国验证队列的方程式中,心输出量是三个预测因子中最弱的。
模块2:在FPHN验证队列中的显示风险评分计算器的评估
死亡风险评分层0 ~ 7、8、9、10 ~ 11和≥12的患者1年生存率分别为96.4%、88.7%、86.3%、78.6%和62.1%。尽管在风险评分为8(观察到34)的风险层中,观察到的事件在统计学上显著多于预期,但这些都接近于每个预先指定的风险层的预测死亡风险与20.9预期),建议与恰好8的分数相关的负面预测值可能低于预测(基于观察到的Kaplan-Meier 88.7%与90-95%基于内部REVEAL验证)。1年生存率和风险评分的c指数为0.73 (95% CI 0.69-0.77) (图4 b).
讨论
目前国际上有相当多的努力在研究PAH的生存、风险评分和预测方程[27那32那33].这项合作研究是在现代治疗时代对两种PAH患者生存预测模型进行外部统计验证的重要的第一步。REVEAL和FPHN验证队列分别对FPHN和REVEAL预测模型显示了良好的鉴别能力。
FPHNItinérair-htap方程准确地分析了匹配的美国人口,根据IPAH,遗产PAH和Anorexigen-APAH患者的风险。揭示验证队列中观察到的生存率更好,与FPHNItinérair-htap-htap方程预测的存活相比可能反映出缺失数据患者的影响和/或注册人之间的内在差异,例如入学时代,重合的PAH目标药物可用性和体重指数。从FPHN注册表中组装的验证队列表现出良好的歧视风险评分计算器。观察和预测的存活率使用FPHN验证队列中的露出风险评分良好相关。
尽管每个验证队列都是为了近似每个方程发展队列而构建的,但两个结果群体并不完全匹配。显著差异包括不同的入学期。尽管存在这些差异,验证队列中估计的HRs与FPHN ItinérAIR-HTAP方程的原始估计非常相似,这可能反映了在FPHN ItinérAIR-HTAP方程中,心输出量比性别和6MWD更弱的预测因素。实际上,在Cox修正模型中,用心脏指数代替心输出量产生了类似的不显著心率。每个方程在各自的验证队列中显示了良好的识别能力:REVEAL风险计算器和FPHN ItinérAIR-HTAP方程在原始推导人群中的c指数分别为0.72和0.57。在验证队列中保持了相同的识别能力,在模块1和模块2中c指数分别为0.72和0.73。然而,值得注意的是,在其他的研究中,使用单一参数也取得了同样高的c指数[34],对于多因素模型的使用是否比单个因素提供了足够的好处来保证增加的复杂性存在相当大的争论[24].使用REVEAL风险评分的多项分析显示,基于多因素评估与单一参数相比,评估PAH死亡风险的潜在重要性[24那35].这些模型可能提供更符合患者个体风险水平的预后,而这可能无法从单一的临床参数中获得。然而,单参数评价的相对值,这是简单的比预测方程和往往相当强大,值得进一步研究。
FPHN ItinérAIR-HTAP预测模型的验证在公式推导后5-6年进行回顾性验证[15].因此,REVEAL队列中优于预期的生存率可以用“时代效应”来解释;自FPHN ItinérAIR-HTAP完成以来,仅使用传统疗法的情况已显著减少。虽然相关性不能决定因果关系,但在这短时间内治疗模式的变化是惊人的,并可能解释“时代效应”。M提供了一个关于“时代效应”的更深入的讨论CG咖啡匙et al。[36].
将验证队列狭隘地定义为类似于发展队列可能会限制外部效度的广度。例如,大量患者由于缺少6MWD或心输出量评估而被排除在法国方程的评估之外,这两项评估除了性别之外,还需要应用三个term FPHN ItinérAIR-HTAP方程的参数。事实上,缺少评估的患者更有可能是FC IV,这表明数据并不是完全随机丢失的。这反映了临床实践,并强调了需要非缺失数据的方程只适用于有完整数据的患者。虽然只将公式推广到公式中包含测量方法的患者似乎是合适的,但也有可能不同的队列或多或少缺失数据,可能产生不同的结果。但是,必须澄清的是,这些数据丢失是由于没有进行测试,而不是由于电子病例报告填写情况不佳。因此,缺失的数据强调了一个事实,即预期用途的目标人群可能比预期的要小,但这并不限制其在目标人群中的潜在用途。REVEAL方程涉及与缺失数据相关的显式评分指令,但它仍然可能受到缺失数据程度的差异的影响,这是在不同队列中验证至关重要的部分原因。方程之间的另一个区别是,FPHN方程处理移植前死亡率,而REVEAL风险评分旨在预测移植患者的总死亡率,没有限制。虽然没有揭示风险评分的审查在移植患者移植与比例风险假设不一致(移植后预测不同于移植前危险因素),审查患者在移植FPHN方程本身显然是信息的一种形式审查。 In spite of these differences, the REVEAL and FPHN validation cohorts provided a large population of patients for a robust evaluation of these models.
统计验证强调的是对数学预测的鉴别和校准,并不是该工具的临床验证的同义词。REVEAL和FPHN登记处的数据,以及由此得到的两个方程,在比较患者特征、预测两种不同人群的结局以及检验预后指标(如FC、6MWD和心脏指数)的有效性方面都很有用。然而,在常规临床实践中使用REVEAL风险评分计算器和FPHN ItinérAIR-HTAP方程需要进一步评估PAH患者,采用前瞻性实验设计而不是观察性试验[35].
虽然这项研究之间的合作减少了意外错误的机会,但没有增加内部验证中常见的偏差,我们的研究有几个主要的局限性。该分析是回顾性的,并不是所有患者的临床参数都可用;事后需要程序来处理丢失的数据。由于FPHN Itinérair-HTAP方程被开发用于IPAH、FPAH或厌食症诱导的PAH的患者,APAH患者(如。与CTD,先天性心脏病或植物疾病高血压有关的PAH,注册揭示的人必须从验证队列中排除在验证队列之外,以符合提议的等式的使用。FPHN群组的使用作为揭示风险评分的外部验证是有限的,因为FPHN注册表没有收集肾功能测量,因为renal函数测量,其中显示风险评分分配“+1”分数。两个等式的另一个限制是,如果它们被应用于与所提出的和验证的时间框架不同的时间帧,则它们受到生存偏差。从诊断时间预测生存期的等式可能是普遍患者的不恰当的悲观,并且在随访期间任何点设计的等式可能在诊断后的前几个月内可能无法充分捕获一些短期风险[2那15].此外,与诊断和治疗可用性相关的偏差可能是有影响力的。最后,我们承认失踪可能在我们的研究中发生的风险,这可能会在利用没有缺失数据的那些受试者并限制其长期性的受试者时显着偏见结果。准确评估疾病严重程度和预后是指导PAH中的疾病管理所必需的,目前建议既定的预后参数组合[4.].预测模型,如这些可能有可能在日常临床实践中具有有用的工具,以识别高危患者,为患者选择适当的高级疗法[37那38],或转介病人接受肺移植[39].仍需进一步评估,以确定这些预测模型的使用是否会促进个体化和治疗策略的优化[40].进一步的研究还可以允许鉴定风险阈值,其风险逐渐增加,并且可以修改临床侵袭性。由于我们对PAH及其管理的理解继续发展和新的疗法可用,这些预测方程将需要更新以反映当前的实践。
总之,REVEAL风险评分计算器和FPHN ItinérAIR-HTAP预测方程在FPHN和REVEAL验证队列中显示的准确性和校准良好,表明它们在地理上不同的PAH人群中的预后适用性。需要注意的是,在应用和解释大量缺失数据的人群时必须非常小心。一旦前瞻性验证,这些方程可能成为指导临床实践中的治疗策略的有价值的工具。
确认
作者悲痛地报道了罗宾·j·巴斯特医学博士于2013年4月去世的消息。她是一位受人尊敬的医生、研究人员和同事。她的研究主要集中在肺动脉高压,她是儿科肺动脉高压领域的杰出领导者。巴斯特博士对这一领域的贡献是无价的。
这份手稿的编辑支持由Anna Lau (Percolation Communications LLC, Annandale, NJ, USA)提供,资金由Actelion Pharmaceuticals US, Inc (San Francisco, CA, USA)提供。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:Actelion Pharmaceuticals US Inc.是揭示登记处的赞助商,并为提出的分析提供了资金和支持。
披露信息:披露信息可以在本文的在线版本中找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年1月6日。
- 公认2015年1月25日。
- 版权©2015人队