摘要
本研究旨在建立呼出一氧化氮分数(F伊诺)及其在亚洲健康儿童中的决定因素。
对693名5-18岁的健康亚洲儿童进行了在线单呼吸评估F伊诺测量(呼出流量50 mL·s−1)、问卷调查、人体测量、肺活量测定和总免疫球蛋白和特异性免疫球蛋白(Ig) E。
几何平均数F伊诺健康儿童的95% CI分别为13.7 ppb和49.7 ppb,非过敏致敏儿童的95% CI分别为11.2 ppb和30.2 ppb。F伊诺与年龄、过敏致敏性、总IgE、环境一氧化氮、下午测量、试验前1 h内饮水呈正相关,与体重负相关。在没有过敏致敏的健康儿童中,年龄是唯一最好的解释变量。的F伊诺在早期的研究中,亚洲儿童的预测值比高加索儿童高1-2 ppb,而95% CI高9-10 ppb。
综上所述,正常的上限F伊诺在亚洲儿童中的发病率取决于年龄,从幼儿的21 ppb到青少年的39 ppb。种族、年龄、过敏致敏、总IgE、环境一氧化氮、检测时间、饮用水和体重是重要的决定因素。
人们对测量呼出的一氧化氮含量的潜在应用越来越感兴趣。F伊诺)在哮喘的诊断和管理方面从研究到临床实践[1- - - - - -5]。需要更多的工作来确定适当解释的参考值[1,2]和,尽管有一些研究提出了参考价值F伊诺对于儿童,这些研究主要集中在高加索人群中[6- - - - - -8]。目前的估计表明,约有1320万人,或约4.4%的美国人口是亚裔[9]。的种族差异F伊诺在之前的西方研究中,白种人和亚洲人之间的水平已被报道,如F伊诺亚洲儿童的水平明显较高[7,8,10]。是否F伊诺亚洲儿童的决定因素也不同于白人儿童,这在很大程度上仍然未知。
尽管如此,很明显,从白种人儿童中获得的参考值不能简单地适用于亚洲儿童。不幸的是,以往研究中亚洲亚群的小样本量并不能为临床应用提供可靠的参考价值。因此,对参考值和决定因素的需求尚未得到满足F伊诺在亚洲儿童中[8]。本研究旨在建立F伊诺基于当前测量标准的亚洲健康儿童大样本的参考值和决定因素。
方法
主题招聘
研究对象来自台湾儿童过敏预测研究(PATCH),这是一项基于人群的队列研究,于2007年启动,旨在调查儿童哮喘和过敏的流行病学和预测因素[11]。课题流程图见图1.在被邀请参加的1900名儿童中,1717名同意参加,参与率为90.4%。这1717名受试者在年龄、性别以及哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎的患病率方面与原始队列中的5351名儿童没有显著差异,表明抽样队列代表了一般人群。1717名研究对象的父母回答了关于人口统计数据、一般健康信息、临床症状和过敏性疾病诊断的问卷。健康受试者的选择包括所有无慢性疾病、无哮喘、过敏性鼻炎或特应性皮炎病史、无哮喘、鼻炎或湿疹症状的儿童,这些儿童均符合国际儿童哮喘和过敏研究(ISAAC)问卷的定义[12]。吸烟或问卷不全的受试者也被排除在外。
最终纳入本研究的其余693名健康儿童(年龄范围5-18岁)的父母都是亚裔(主要是中国人)。长庚医学基金会机构审查委员会批准了本研究(96-0370B),每位受试者的父母提供了书面知情同意书。
F伊诺还有肺功能
的F伊诺使用化学发光分析仪(CLD 88sp NO分析仪)对所有受试者进行单次呼吸在线测量;根据2005年美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)指南[188bet官网地址13]。所有受试者在实验前1 h不得进食、饮水和剧烈运动F伊诺测量。记录环境一氧化氮(NO)和温度。的代表性追踪F伊诺测量结果见图2.受试者通过DENOX 88 NO-free空气供应模块的吸口吸入NO-free空气,时间为2-3秒至肺总容量,最大限度地减少环境NO的污染。然后受试者以50 mL·s的流速呼气−1抵抗足够的阻力以维持5-20 cmH的口咽压2O,从而防止鼻腔NO污染。呼气时间默认为12秒,而在<12岁的儿童中,如果需要,呼气时间减少到6秒。为了获得三个可接受的平台,重复呼气最多进行六次尝试F伊诺值在10%以内一致或两个值在5%以内一致。的意思是F伊诺被记录。
后F伊诺测量时,受试者接受肺活量测定(Spirolab II;国际医学研究,罗马,意大利)根据ATS/ERS的建议[14]和肺功能变量预测值(即。用力肺活量(FVC)、1s用力呼气量(FEV)1), FEV1/FVC比率和25 ~ 75% FVC时用力呼气流量)的计算[15]。
总和过敏原特异性血清免疫球蛋白E
采用ImmunoCAP (Phadia, Uppsala, Sweden)检测血清总免疫球蛋白(Ig) E水平。特异性IgE通过商业化的IgE测定法(ImmunoCAP Phadiatop Infant;对最常见的吸入剂和食物过敏原(即。屋尘螨、猫、狗、桦树、提莫西、豚草、肠壁、蛋清、牛奶、花生和虾)。各ImmunoCAP Phadiatop Infant 0、1、2、3和>3的临界值分别为0、0.35、0.7、3.5和≥17.5 kU·L−1,分别。免疫cap Phadiatop婴幼儿≥0.35 kU·L值−1(≥1级)被认为是过敏致敏的指示[16]。
统计分析
所有数据分析均使用SPSS统计软件包15.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA)进行。的F伊诺数值似乎是对数正态分布,因此进行对数变换以供分析。结果以反向转换值(即。几何均值和95% CI)。单变量分析使用简单线性回归和非配对t检验来评估对数转换之间的关联F伊诺以及以下解释变量:年龄、人体测量值、肺功能变量、总IgE、环境NO和温度、性别、过敏致敏、过去两周内上呼吸道感染(URI)症状、被动吸烟、早产、测试时间(即。上午(09:00-12:00 h)或下午(13:30-16:30 h)),检测前1小时内饮水。采用多项式线性趋势分析,检验免疫cap Phadiatop婴儿班身高增加与体重增加之间是否存在显著的线性趋势F伊诺.
对于多变量分析,单变量分析中p值<0.1的变量被纳入多元线性回归模型,而从f检验中采用进入概率为0.05和去除概率为0.1的正向逐步选择来选择最终模型。评价拟合模型对对数变换预测的有效性F伊诺,调整后R2检验了作为模型拟合优度度量的值。对最终模型中变量之间的相互作用进行了测试,没有发现显著的相互作用。由于R矩阵不包含高于0.8阈值的R值,因此模型中没有共线性。用残差图和残差的正态概率图进行残差分析,证实没有违反线性回归假设。阈值p<0.05认为有统计学意义。
结果
学科特点
可接受的F伊诺693名研究对象中有661名(95.4%;表1)。该队列中男性的比例相对较低,这是由于排除了患有过敏性疾病的儿童,而过敏性疾病在一般人群中的男性中更为常见。650名(98.3%)和512名(77.5%)受试者的肺功能检查和总IgE和特异性IgE水平均可接受。
所有健康的亚洲儿童作为一个群体
几何平均F伊诺整个健康儿童人群的水平为13.7 ppb, 95% CI上限为49.7 ppb。6名儿童(4名男性)是异常值(由箱形图异常值规则定义)F伊诺,主要是那些有过敏致敏的人(所有四人都接受了血液采样)。两个异常值报告了最近的URI症状:一个有过敏致敏,另一个在测试前1小时内喝水。这些异常值不太可能是由于数据记录中的错误造成的,因此不排除在分析之外。但是,这6个异常值没有被计算在内F伊诺没有过敏致敏的健康儿童的参考值,因为其中4人有过敏致敏,另外2人拒绝采血。
单因素分析(表2和3.)显示年龄、身高、体表面积、几个肺功能变量、总IgE和环境NO与F伊诺水平(均p<0.05)。有显著的差异F伊诺按过敏致敏程度(p<0.001)、试验时间(p=0.006)或试验前1小时内饮水(p=0.006)分组的受试者水平。有趣的是,有显著的正相关F伊诺免疫cap Phadiatop婴儿组水平和身高增加(多项式线性趋势分析p<0.001;图3)。
多变量分析表明,F伊诺与年龄、过敏致敏性、总IgE、环境NO、下午测量及试验前1 h内饮水呈正相关,与体重呈负相关(公式1;表4)。总的来说,这些因素占总变异性的21.7%。
健康的亚洲儿童,无过敏反应
在接受血液采样的661名受试者中,有512人考虑了过敏致敏状态。几何平均F伊诺213名健康受试者过敏致敏亚组的95% CI上限分别为17.7 ppb和74.8 ppb。相反,几何平均F伊诺299名没有过敏致敏的健康受试者的95% CI上限分别为11.2 ppb和30.2 ppb。在逐步回归分析中,年龄似乎是解释变异的最佳自变量F伊诺.在模型中引入年龄并对其他变量进行调整后,没有其他因素对其有显著的独立影响F伊诺.因此,对于没有过敏致敏的健康受试者,最终选择的回归方程是一个简单的模型,其中年龄是唯一最好的解释变量(方程2,表4):
LnF伊诺= 1.933+年龄(年)×0.046。
为了使结果与白人儿童报告的结果具有可比性,进一步排除过去2周内报告URI症状的79名受试者(n=220;方程3,表4):
LnF伊诺= 1.892+年龄(yrs)×0.048
预测的F伊诺值和基于公式3的上95% CI见图4.为了进行比较,结果显示了健康非特应性高加索儿童样本的数据[6]。与近期白种人儿童资料比较[6,7],预测的F伊诺在研究人群中没有过敏致敏的健康儿童中,该值高出1-2 ppb,而在本研究中,95% CI的上限高出9-10 ppb。
讨论
这是迄今为止最大的研究F伊诺在健康的亚洲儿童中定义正常(ULN)上限;定义为根据早期研究得出的最高95% CI [6,7))F伊诺,这与年龄有关。上限从5岁时的21 ppb到18岁时的39 ppb不等。重要的是,本研究确定了预测的F伊诺在早期的研究中,当前人群中亚洲儿童的值比高加索儿童高~ 1-2 ppb [6,7在目前的研究中,uln要高出约9-10 ppb。米almberg等.[6的回归方程F伊诺来自芬兰114名年龄6.9-15.7岁的非特应性、不吸烟的健康高加索儿童。因此,可以与本研究的参考方程进行直接比较。的ulnF伊诺在这项研究中,亚洲儿童比白种人儿童高约9 ppbalmberg等.[6]。Buchvald等.[7的参考值F伊诺来自欧洲和美国405名4-17岁的健康儿童(主要是高加索人)。ULNF伊诺范围15-25 PPB,视乎年龄及自我报告的特应性[7],与当前研究中的相应值相比,差异约为10-ppb。Buchvald等.[7也注意到明显更高F伊诺非白种人儿童(亚洲人、非洲裔美国人和西班牙裔美国人)的水平。与目前的研究一致,F伊诺在相对较小的一组年龄在10-12岁的非特应性且从未经历过喘息的日本儿童中17],也高于白人儿童[6- - - - - -8]。然而,最近的一项研究表明F伊诺日本健康成人的参考值[18]与白种人相似[19- - - - - -21]。由此可见,是否存在种族差异F伊诺白种人和亚洲人之间的水平仅限于儿童,值得进一步研究。
对观察到的较高水平,特别是较高变化的解释F伊诺在目前的研究中,亚洲儿童比之前的研究中发现的高加索儿童的差异仍有待确定。重要的是要认识到,只有一小部分的可变性F伊诺数值可以在这里和之前的基于人群的研究中得到解释[6,21,22的决定因素F伊诺确定到目前为止,导致许多人质疑如何剩余的“缺失可变性”F伊诺可以解释。有趣的是,一项以双胞胎为基础的研究表明,遗传影响是造成这种现象的主要原因F伊诺变化,环境因素的作用较小[23]。此外,NO合成途径基因的变异导致了F伊诺在最近的一项基于人群的研究中[24],支持前一种观点。因此,遗传因素很可能解释了“缺失变异”F伊诺.鉴于鳞状上皮和呼吸道上皮中可诱导的NO合酶产生了正常受试者呼出气体中检测到的绝大多数NO [25],可以推测,NO合成酶途径遗传调控的民族差异可能解释了F伊诺亚洲和高加索儿童之间的水平此外,在当前人群和之前的研究中观察到的亚洲儿童26]的肺活量测定值相对较低,导致了对肺功能差异的推测来解释F伊诺亚裔和白种人孩子之间的差异这需要进一步调查。还有其他可能的解释,包括方法因素、测量条件、人口异质性和不太为人所知的环境因素,如空气污染,特别是颗粒物和臭氧、饮食类型、口腔细菌菌群的差异和即将发生的呼吸道感染。
这项大型研究证明了这一点F伊诺与年龄、过敏致敏性、总IgE、环境NO、下午测量和饮用水呈正相关,与体重负相关。因此,影响因素F伊诺在亚洲儿童中的发病率与在高加索儿童中的发病率相似[6- - - - - -8,10,13]。虽然机制为年龄依赖性F伊诺在很大程度上是未知的,所有年龄的人都有相同的固定呼气流量可能是一个原因[4]。随着年龄的增长,随着身高的增加,气道黏膜可用于NO扩散的总表面积也会增加,从而导致NO扩散F伊诺使用相同呼气流速的水平[27,28]。的年龄依赖性F伊诺在之前对儿童的小型研究中提出过[7,29- - - - - -31]。
值得注意的是,过敏致敏(定义为ImmunoCAP Phadiatop Infant值≥0.35 kU·L)−1)是一个重要的决定因素F伊诺即使是没有过敏性疾病史的健康儿童,也没有当前或过去提示过敏性疾病的症状。这一发现不仅证实了先前报道的过敏致敏与F伊诺[6,17,29,32但进一步表明这种关联是定量的,与症状无关。因此,这里提出了一个假设F伊诺升高可能表示过敏性致敏的体质特征。最近的证据表明,这一比例有所上升F伊诺在没有呼吸道症状的受试者中表明有发展为哮喘样症状甚至临床哮喘的风险[33,34],健康儿童的纵向随访增加F伊诺是十分必要的。
尽管这种在白天进行一次测量的横断面研究并不适合研究人体的昼夜节律F伊诺,有明显的上升趋势F伊诺在下午和早上比较。这个生理F伊诺健康儿童的差异与先前在健康成人中的发现一致[35,36]。然而,其他研究表明不同或没有昼夜节律F伊诺模式(30.,37]。已经确定有增加F伊诺在摄取硝酸盐或含硝酸盐食物后[38,39],而在测量前立即漱口可减少这种影响[38]。因此,上升在F伊诺白天可能归因于饮食中的硝酸盐。然而,考虑到日粮中硝酸盐对F伊诺摄入后2小时达到最大效果[38],可以认为,根据现行的ATS/ERS指南,在测试前1小时不吃东西[13],可能是不够的。综上所述,它是理想的测量F伊诺与此同时,在一天中,总是询问最近的食物摄入量,也许在测量之前立即进行漱口,特别是进行纵向比较。
这项研究还表明,体重与体重之间存在微小但显著的负相关F伊诺亚洲健康儿童的水平,估计每公斤降低0.7%。一个类似的发现是体重与身高之比的增加与体重的减少有关F伊诺是在线下的研究中观察到的F伊诺南加州儿童的测量[10]。我们的研究与L酒店等.[10是体重的影响F伊诺水平相对较小。此外,尽管本研究中环境NO普遍较低,且所有测量均采用吸入无NO的空气,但环境NO对其仍有轻微但显著的影响F伊诺的水平。因此,无论使用何种技术,最好记录测试时的环境NO,并在解释时考虑F伊诺儿童的水平。避免测量F伊诺建议在饮用液体后1小时内,因为这里的数据表明这种行为显著且独立地影响F伊诺.
的参考值和决定因素F伊诺在健康的亚洲儿童中所建立的对口译特别重要F伊诺在亚裔儿童中本研究的优势在于样本量大,年龄范围广,结合了肺活量测定法和特异性的客观标记,应用了现行的测量标准,并进行了彻底的分析。然而,应该指出的是,将结果外推到生活在其他国家和文化中的亚洲儿童仍然需要进一步的证实。
综上所述,正常的上限为F伊诺在健康的亚洲儿童中所占的比例取决于年龄,从幼儿的21 ppb到青少年的39 ppb不等。这些比早期研究中在高加索儿童中测量到的高~ 9-10 ppb。两个宿主因子(如。种族、年龄、过敏致敏、总IgE、体重和饮用水)和非宿主因素(如。环境一氧化氮和测试时间)是重要的决定因素F伊诺在孩子。
致谢
PATCH研究小组的成员是:黄建良(研究协调员)、姚天辰、李伟伟、欧立生、陈立昌和叶坤伟(主要研究人员)。
作者感谢研究对象、他们的父母、老师、学校护士以及所涉及的学校,感谢他们积极参与研究。作者亦感谢台湾基隆市教育厅对本研究的行政支持,以及C-J。张(台湾桃园长庚大学长庚临床资讯与医学统计研究中心)提供统计支援。
脚注
支持声明
这项工作得到了长庚纪念医院的支持(CMRPG260291, CMRPG260292和CMRP260293)。
利益声明书
没有宣布。
- 收到了2011年1月24日。
- 接受2011年5月18日。
- ©2012人队