摘要
本文的目的是分析间歇性缺氧(IH)对肺血流动力学的影响,并将动物实验结果与临床研究结果进行比较。
在动物研究中,即使是短时间的低氧暴露,持续或短时间重复的模拟阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的发作,也会导致肺动脉重塑和肺动脉高压(PH)。关于夜间IH对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺血流动力学影响的调查结果不一致。早期的研究报告称,受试者在睡眠期间会出现轻微的PH值降低,而最近的调查并没有证实这些发现。
阻塞性睡眠呼吸暂停患者在睡眠期间发生的肺泡IH是一个疾病诱导的模型,以研究其对肺血流动力学的影响。在大多数对OSA患者的研究中,肺动脉压保持在正常范围内。阻塞性睡眠呼吸暂停伴慢性阻塞性肺病和/或极度肥胖的患者存在PH值。
由于他们的就业人低地和高原之间通勤,也反复暴露于IH。临床研究的结果表明,它并没有导致永久性PH的发展。
间歇性缺氧在动物模型和人体内影响差异的机制仍有待研究。
1946年,冯·奥伊勒和冯Liljestrand1来自斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的研究人员发表了他们在猫身上进行的各种干预对肺动脉压(PAP)影响的实验结果。其中一项干预措施是让实验动物用低氧混合物呼吸。呼吸低氧混合物(10.5%的氧)导致急性PAP增加。一旦给实验动物吸入空气,PAP很快恢复正常。冯·欧拉和冯·利杰斯特兰德1首先证明肺动脉对缺氧的反应是与在全身循环中观察到的缺氧的反应,其中缺氧诱导血管血管2.他们还,在论文的讨论,提出了一个假说解释的目的描述反应写道:“然而,也需要血液成为分布式的不同部分肺以这样一种方式,肺泡气会释放氧气和吸收二氧化碳(有限公司2)相当均匀分布在整个肺”。他们是对的。几年后,肺通气/血流关系的概念被记录在案3..
一年后,在健康男子中证实了低氧肺血管收缩(HPV)。调查在美国纽约贝尔维尤医院的心肺实验室进行,由A. Cournand和D.W. Richards, Jr. Motley指导等.4在5名健康受试者中进行肺动脉插管受试者呼吸空气时,平均PAP为13 mmHg。在低氧混合呼吸期间,给予10%的氧气,平均PAP大幅上升到23毫米汞柱。心输出量采用菲克法测定。在缺氧暴露期间,肺血管阻力(PVR)增加了一倍,主要是由于血管收缩,因为心输出量没有显著变化。
这两项开创性研究的两位作者后来获得了诺贝尔奖。1970年,冯·欧拉与卡茨、阿克塞尔罗德因发现去甲肾上腺素而被授予诺贝尔奖。1956年,a . Cournand与W. Forssmann和D.W. Richards Jr.因将心导管引入临床实践而获得联合奖。
低氧肺血管收缩和血管重塑
更加光秃et al。5在动物实验中发现,将肺泡氧气压力降低到<70mmHg的强烈肺血管收缩。HPV在哺乳动物中很常见。但是,HPV存在重要的差异差异。兔子几乎没有对缺氧的反应。牛呈现最强的血管收缩。在人中,缺氧血管收缩比大鼠弱6.
人乳头状瘤病毒在人类中的个体差异也很大。Naeije等.7证明了在健康的人,个人HPV变化几乎没有反应非常强烈的血管收缩。Laks.等.8发现,在个体受试者缺氧暴露期间,PAP的平均增加幅度在2-15 mmHg之间。
经过对肺血管床缺氧收缩部位的争论,证实缺氧收缩肺肌动脉,即直径小于1mm的血管。9- - - - - -12.尽管经过多年的广泛研究,HPV的发病机制仍存在争议。目前的一种理论认为,低氧压抑制平滑肌细胞电压依赖性钾通道,导致膜去极化、钙离子流入和肌肉纤维缩短13,14.两个这样的通道,千伏2, Kv1.5,已被描述15.除了固有的平滑肌细胞反应性与缺氧外,还改变了涉及一氧化氮的肺动脉的内皮介导的松弛也可能发挥作用16.此外,酸中毒增强了HPV17.
长时间的缺氧
虽然暴露于缺氧导致HPV,但延长的缺氧导致肺动脉远端分支重塑。在缺氧条件下保持的大鼠的实验表明,在连续缺氧的第一天,新的肌肉和内皮细胞出现在肺肌动脉的墙壁中18- - - - - -21.
内侧肌肤涂层的肥大和增生和内膜肥大,肌肉溶解和纤维化,重塑肺部微循环。延长抗性段,墙壁的增厚和腔内的缩小导致PVR的耐用增加和右心室的升高,导致肺动脉高压(pH),最终向右心室肥大22.
在人类身上,重塑的特征与大鼠有些不同。内外弹性板之间的圆形肌层肥厚不明显。更重要的是内膜的变化。纵向平滑肌束发育,伴有内皮细胞增生和纤维弹性增生23- - - - - -26.强化重塑也发生在肺小动脉。在健康的人,肺小动脉是未经肌层薄壁容器。长时间缺氧导致小动脉肌型的和内膜的发展变化类似于肌肉血管进一步促进在PVR增加观察。
动物模型的间歇性缺氧
一些研究已经在大鼠中进行,评估间歇性缺氧(IH)对肺血流动力学的影响27- - - - - -31.将严重的缺氧应用于一个低钾室4-8小时·日−1,每周5-7天,共暴露13-24次。吸入空气中的氧气压力从56毫米汞柱不等30.70毫米汞柱31.结果相当均匀。即使是最短的缺氧暴露导致右心室收缩压和右心室重量增加。IH后的肺肌动脉重塑类似于暴露于延长缺氧的大鼠中观察到的20.,21,32,33.
通过应用灵感气体组合物的快速变化,在动物中研究的另一种模型是模仿阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的病理生理学。麦格尔和布拉德福德34将实验大鼠连续30 s的重度缺氧,然后30 s的常氧,持续8 h·d−15周。在此期间,平均PAP从20.7±6.8 mmHg增加到31.3±7.2 mmHg (p<0.01),右心室质量指数从0.25增加到0.31 (p<0.05),表明右心室肥厚。
费根35在暴露于2分钟的缺氧环境(10%的氧气)的小鼠中进行了类似的实验,其次是2分钟的常氧,8小时·日−14周。右心室收缩压增加到30至36mmHg,右心室质量指数从0.22增加到0.27。这两种变化都很显着(P <0.01)。费根35还发现IH暴露的大鼠肺肌肉小动脉数量显著增加(p<0.005)。
COPD患者中间歇性缺氧
慢性阻塞性肺病(COPD)肺泡缺氧的发展是一个很长的过程。已经注意到,起初,睡眠期间可能会出现肺泡缺氧。在正常的人中,睡眠会引起呼吸的重要变化。将呼吸中心重置为更高的动脉CO2张力36,减少电动机神经元输出37,肋间肌肉活动减少38,增加气道阻力39和减少功能残气量40已报告。所有这些变化都会导致低通气41,特别是在快速的眼睛运动睡眠期间42.肺泡低通气发作导致动脉氧分压轻微下降,在临床上对氧转运没有重要影响。
在COPD患者中,睡眠诱导的呼吸紊乱更加明显40,43- - - - - -44.通气/灌注错配,在COPD低氧血症的主要机制,在睡眠期间也增加45.
COPD患者睡眠期间低氧血症最早由Robin报道46后来几位作者用一种复杂的多动脉采血方法证实了这一点47- - - - - -49.非侵入性血氧氮的引入允许连续监测动脉血液饱和度50,51.夜间动脉血去饱和的表现和严重程度通常与清醒时动脉血气状态有关52.
然而,发现某些患者在白天常新的COPD患者在睡眠期间发生低氧血症。COPD患者在令人满意的氧气中保持令人满意的氧气的患病率令人醒来并未确定。弗莱彻等.53在135例COPD患者中发现了25%的夜间低饱和度,将低饱和度定义为下降年代啊,一个2低于90%持续5分钟或以上,最低为85%或更低。Levi-Valensi等.54在40例COPD患者中发现18例夜间低饱和度,将低饱和度定义为在饱和度低于90%的情况下花费30%的睡眠时间。研究发现,夜间补氧可预防夜间去饱和发作55.
夜间去饱和反应肺泡缺氧发作。同时连续记录COPD患者睡眠时的动脉血饱和度和PAP,结果显示,动脉血饱和度的下降与PAP的增加相一致55,56.
与动物实验的统一结果相反,表明IH导致pH的发展,研究IH对COPD患者肺血管动力学的研究结果相当矛盾。在一项研究中57对16例睡眠不饱和患者和10例睡眠不饱和患者的肺血流动力学进行了研究。两组静息时PH值均较轻。在稳定状态运动时,低饱和度患者的PAP明显高于非低饱和度患者(p<0.01)。
另一项研究的作者58在3年的随访试验中,证明夜间补氧可以防止PH的恶化。在一项多中心调查中,169名未接受氧治疗的去饱和和非去饱和患者的生存分析59.低饱和度患者与非低饱和度患者相比,生存曲线明显恶化(p<0.02)。
最近,欧洲也进行了一系列类似的调查。在第一项研究中60., 94例COPD患者的日间动脉氧压(P啊,一个2将66例低饱和度患者和28例非低饱和度患者分为两组。两组平均PAP均略小于20 mmHg。此外,在运动时,去饱和者和非去饱和者PAP的增加幅度相同。
在第二次调查中61.,76名去饱和COPD患者,在饱和度的睡眠中的30%低于90%,分为两组。总共41个接受夜间氧补充剂,35次作为对照。在2年后的后续后,两组毒物的变化都不显着。
此外,68名COPD患者的生存率,两者的去灭菌剂和不含氧气治疗的去饱和剂,均为昼夜匹配P啊,一个2,FEV.1随访4年,无明显差异62..
这两组研究结果的差异可以解释为调查患者的数量不同,他们的选择,可能还有导致COPD PH的其他因素的影响。包括弗莱彻和同事研究的患者57,58在进入时表现为轻微的PH值,其中一些有左心室功能障碍的迹象,而chaouat和同事研究的患者60.,61.表现为边缘性PAP。
慢性阻塞性肺病患者在长期氧疗中的间歇性缺氧
患有严重COPD和永久性低氧血症的患者,用住宿氧气处理,也可能会经历IH。这些患者通常存在永久性pH值。氧气应不断赋予,但大多数患者每天中断氧气几次。塞林格等.63.在经历长期氧气治疗(LTOT)的COPD患者中持续记录毒剂。虽然患者呼吸氧气,但平均PAP稳定,略微> 30mmHg。氧气管理的中断导致平均PAP稳定增加,高达40 mmHg。在肺血管床上的计算的驱动压力同时升高证实,PAP的上升是由于肺血管收缩。
在严重的COPD患者中,吸氧过程中也可能出现低饱和度。对居家氧疗的COPD患者进行连续24小时脉搏血氧测定。在一些日常活动和患者呼吸氧气时的睡眠中观察到低饱和度发作64.- - - - - -67..
很难评估由氧呼吸中断或氧呼吸中断引起的肺血管收缩发作如何影响长期的肺血流动力学。
Zieliń滑雪等.68.随访了95名疾病非常晚期的COPD患者,开始进行LTOT。平均吸氧时间为14.5 h·d−1.肺动脉导管在入路时进行,每2年重复一次,最多6年。在治疗的前2年,观察到平均PAP和平均PVR有小幅下降,随后在剩余的4年观察中,平均PAP和平均肺血管阻力趋于稳定。入组时平均PAP为25±7 mmHg, 6年时为26±6 mmHg。似乎每天呼吸氧气14.5小时−1足以防止接受LTOT的患者的pH的进展。其他作者报告过ltot后的PAP减少69.,70.根据这些数据,似乎短期的间歇性缺氧不会加重重症COPD患者的PH值。
间歇性低氧对阻塞性睡眠呼吸暂停
OSA是一种非常常见的疾病,由于在咽部水平的气道闭合而定义为肺的间歇可重复停止。气流停止导致进步性窒息和增加的呼吸努力,导致睡眠和恢复气道通畅的简要唤醒。然后患者返回睡眠状态,并重复事件序列。在严重的OSA患者中,持续20-40岁的剧集可能每晚300-400次。一种神经发作导致肺泡缺氧和HPV。在OSA患者中,呼吸暂停期间的大幅度抗肿瘤压力大大影响血管甲瘤。为了评估APNOEIC发作期间的HPV,必须测量真正的透气纸点71..HPV在恢复呼吸时得到解决72..
OSA患者的第一个多酷白录录制包括对PAP的监测73.,74..重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者在呼吸暂停发作期间PAP增加。
在早期研究当天评估肺血管动力学,基于有限数量的严重OSA患者,在大多数受试者中发现pH值75.- - - - - -77..然而,许多受试者也表现出慢性阻塞性肺病和日间低氧血症的迹象。Weitzenblum收集了更大的、非选择的OSA患者组78.和Chaouat79.斯特拉斯堡集团。在220名患有OSA昼夜pH(平均PAP 26±5.8mmHg)的患者中,17%被发现。大多数患者患有COPD的迹象79..Chaouat等.79.结论是,在大多数患者中,由于COPD或肥胖诱导的逆向悬浮来说,PH可以由昼夜低氧血症解释。
桑纳报道了类似的结果等.80.他们发现20%的阻塞性睡眠呼吸暂停患者有PH值。PH值患者表现为由于肥胖导致的限制性呼吸储备损伤。重度肥胖伴OSA患者的永久性低通气可能是发生肺动脉高压的主要原因81..
Hawrylkiewicz.等.82.研究了67名严重OSA患者和17名OSA合并COPD患者(称为重叠综合征)83..in.patients with OSA (mean apnoea-hypopnoea index = 62±22) mild PH (mean PAP = 24±3.6 mmHg) was found in 11 subjects. A total of 56 patients presented with normal PAP (mean 14.2±2.8 mmHg). Patients with PH were younger, more obese and had a higher number of apnoeic episodes than subjects with normal PAP. The overnight arterial blood oxygen saturation was not significantly different between patients with normal PAP and patients with PH, suggesting that the nocturnal desaturation did not play an important role in the development of PH. In contrast to patients with “pure” OSA, among 17 patients with the overlap syndrome, only three subjects had normal PAP (mean = 12.3±3.1 mmHg) and 14 presented with moderate PH (mean PAP = 26.8±5.1 mmHg).
然而,有许多研究证明在OSA患者中pH相当频繁。Laks.等.84.发现pH在100个OSA患者的42例中。患有pH值的患者年龄较大,有更高的CO2动脉张力(P,有限公司2),降低动脉氧压和FEV1.这种迹象表明,其中一些患者属于重叠综合征组。
最近,宝贝等.85.在44名患者中发现pH值为“纯粹”OSA。pH值的患者有明显较低的白天动脉氧气张力,更高的白天CO2紧张,更严重的夜间低氧血症和更高的体重指数(BMI)。逐步多元回归分析表明,平均毒物与BMI呈正相关,对P啊,一个2.此外,Sajkov等.86.报告了27例阻塞性睡眠呼吸暂停患者中12例的PH值。他的结果应该谨慎分析,因为在那个研究中PAP是间接使用回声多普勒法测量的。
有关OSA患者的pH值普遍性的文献中的巨大差异可能与行为因素有关87.- - - - - -89.遗传易感性6,7,90.,肥胖的严重程度91.或左心室功能障碍80.
高海拔短期缺氧
在海平面上,吸入空气中的氧气压力(P我,o.2)等于150 mmHg。在3000米的海拔,P我,o.2是比海平面低三分之一。People born and living in Leadville, Colorado, USA, 3,100 m above sea level (ASL), have mild PH (mean PAP = 24 mmHg)92..在5000米的海拔,P我,o.2equals 75 mmHg. Aimara and Ketchua Indians inhabiting the high altitude plateau in the Andes, Bolivia and Peru living at elevations ∼4000 m ASL, have moderate PH (mean PAP = 27–28 mmHg)93.- - - - - -95..在6周的模拟攀登珠穆朗玛峰,尼泊尔,在一个低压舱(P我,o.2峰值= 43 mmHg),健康志愿者出现中等PH值(平均PAP = 34±3 mmHg),部分对氧呼吸无反应96..
肺肌动脉和小动脉肌层肥厚是长期生活在高海拔地区的人重构的一个突出特征97.与COPD患者观察到的变化不同25.我们可以假设,高原缺氧引起的肺动脉结构变化在正常人中发展得相当快。缺氧6周模拟攀登珠穆朗玛峰的受试者在氧气呼吸过程中PH值仅部分降低,表明除了血管收缩外,肺动脉也发生了结构性变化96..in.dian soldiers deployed in the very high mountains (∼6,000 m ASL) for 18 weeks developed signs of right heart failure. Pulmonary artery catheterisation performed a few days after the descent to low altitude showed that the soldiers still had mild PH, mean PAP = 26 mmHg. PH completely resolved after 12 weeks of recovery at lowland98..
高海拔地区的倒班工作
在过去的20年里,一种新的暴露在高海拔的环境中出现了。为了保证高海拔矿井和望远镜站的不间断运行,工作人员在低海拔和高海拔之间的往来越来越频繁。在高海拔地区,通勤模式从几小时到几周不等,与海平面或中等海拔地区的同等时间相平衡。人们对无限期重复暴露在高海拔环境下的医学和生理后果知之甚少99.,One hundred..
关于高原间歇缺氧对肺血流动力学影响的资料很少。其中一项调查是在智利Collahuasi铜矿进行的101.工作的矿工在海拔7天,范围为3,800-4,600米ASL。工作班次之后,海平面为期7天假期。总共29名矿工,平均25岁,随访2.5岁。研究的一个变量是PAP,通过超声心动图法评估海平面。初始测量显示正常PAP。在31个月后,PAP没有增加4次随访。在每次调查时,在呼吸空气时进行初始测量后,要求受试者呼吸缺氧混合物,模仿矿井水平的情况。观察到相当恒定幅度的肺血管收缩。
在吉尔吉斯斯坦的Tien-Shan Mounta山区工作的矿工肺炎矿工肺炎的另一个研究最近由Sarybaev出版等.102.A total of 26 healthy Caucasian males, mean age 42±9 yrs were studied. They had been working at the mine for 4 weeks at elevations ranging from 3,700–4,200 m ASL followed by 4-week holidays at low altitude. Pulmonary haemodynamics were assessed by the echocardiographic method. The first examination was performed at low altitude on return from holidays. The mean calculated PAP ranged from 10–18 mmHg (mean = 14.7±2.7 mmHg). Second measurements were performed at the end of the 4-week working shift at 3,700 m ASL,P我,o.2= 89毫米汞柱。个体平均PAP的增加变化很大,范围在3-19 mmHg之间(平均PAP = 25.8±8.3 mmHg)。选取10例低氧血管收缩最强的患者,在>10 mmHg低氧条件下PAP增加,随访2年。
每年在高海拔地区轮班结束时进行连续的测量。最初,10名受试者在低空的平均PAP为15±2 mmHg,在高海拔时增加到28±4 mmHg。未来2年的平均PAP保持不变。在最后一次测量中进行了高氧测试。受试者接受100%氧气呼吸30分钟。平均PAP降至18±2.7 mmHg,证实PH是由HPV引起的,且是可逆的。
这两项研究的结果表明,在海拔~ 4000米的高海拔地区,长期暴露于间歇性高海拔缺氧不会导致永久性PH值,而长期居住在高海拔地区的人,在类似的海拔地区,会遭受中度PH值。
但是,该规则存在异常。有一个生活在高山中的族裔群体不开发ph。通过长期适应的藏人几乎没有缺氧肺血管收缩和高血压103,104.
为什么会有差异间歇性缺氧动物和人的影响?
动物实验结果与人类临床研究之间的差异很难解释。唐纳德·荒地,一名研究员在海平面和高海拔地区肺循环领域拥有巨大经验,表明大鼠是缺氧pH的不良模型105.在大鼠中,肺动脉的肌肉发育是缺氧重塑的最突出特征,而在人类,内皮增殖和纤维弹性作用起着至关重要的作用。
而且,在动物实验中施用的缺氧比人类疾病状态的缺氧发生得多。这可能导致血管收缩和重塑的不同严重程度。在具有正常肺部的动物中,肺泡缺氧相当均匀,与COPD或OSA患者启发空气的不均匀分布相反。这可能导致缺氧血管收缩和重塑的大区域差异。
也有可能,人类缺氧肺血管收缩的发作必须持续一定的时间,然后才会引发导致动脉壁重塑的反应106.差异的另一个原因可能与个体对缺氧刺激的敏感性有关107.
结论
在动物模型中,间歇性严重缺氧导致肺动脉高压的发展,与缺氧/常氧间隔无关。人间歇性缺氧似乎对肺血流动力学只有很小的影响,在临床上可能不重要。
致谢
作者衷心感谢S. Fronczak,在文献搜索中的肺结核病和肺病学院,肺病,以及A.模糊的秘书处。
- 收到了2004年3月30日。
- 接受8月2日,2004年。
- ©ers Journals Ltd