抽象的
目前每天一次吸入的抗胆碱能,噻托吡钠已被证明在24小时内改善肺功能。为了延长这些发现,在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中,在1年内评估了健康结果。
血液变量结果,峰值呼气流速(PEFR),Salbutamol使用和对呼吸困难,健康相关的生命质量和COPD加剧的影响,每天两次相同的1-YR随机的双盲双晶体研究评估了一次相同的1-YR随机的双盲双伪研究(n= 356)与IPratropium40μg相比q.i.d。(n = 179)。
筛选1秒用力呼气量(FEV1)的1.25±0.43L(预测值的41.9±12.7%)(Tiotropium)和1.18±0.37L(39.4±10.7%Pred)(IPratropium)。低谷1以1岁提高0.12±0.01升,噻托吡钠下降0.03±0.02升,含有普罗丙醇(P <0.001)。PEFR,Salbutamol使用,过渡呼吸困难指数焦点评分和ST乔治的呼吸问卷全部和抗冲击评分的显着改善(P <0.01)。Tiotropium降低了加剧的数量(24%,P <0.01),并增加了第一次加剧(P <0.01)和第一次住院时间与IPRATROPIUM相比的第一次住院时间(P <0.05)。除了Tiotropium组的干口发病率增加之外,治疗之间的不良事件也相似。
噻托溴铵能有效改善慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难、病情加重、健康相关生活质量和肺功能,其疗效优于异丙托溴铵。这些数据支持使用噻托溴铵每日一次作为慢性阻塞性肺疾病患者的一线维持治疗。
被吸入的抗胆碱能器如IPratropium,已被推荐为慢性阻塞性肺病(COPD)患者的一线维持支气管扩张剂药物(COPD)患者常规症状1,2.由于通过迷走神经介导的COPD中的胆碱能气道语调增加,抗胆碱能治疗是有益的3..
IPRATROPIUM的6-H持续时间导致了噻托米钠的搜索和临床发展,这是一种新的一次吸入的抗胆碱能支气管扩张剂。由噻托尼亚植物引起的持续支气管扩张由其延长的m解释3.毒蕈碱的受体拮抗4,5.范Noordet al。6最近发表了对288名COPD患者的研究,记录了在每日患者18μg的患者中患者肌肌计值的显着改善,与IPRATROPIUM40μg相比q.i.d。这些患者继续进行为期1年的随机双盲试验。本报告描述了这项研究和第二次比较噻托溴铵18疗效的大型多中心1年试验的综合结果 µg,每日一次,含异丙托品40 微克q.i.d。对COPD患者肺功能、呼吸困难、加重率和健康相关生活质量(HRQOL)的影响
方法
研究设计
这两项1年的研究包括随机双盲双伪并联组设计。在早晨或iPratropium40μg的情况下,每天一次随机化18μgq.i.d。发生在2:1的比例上,使得两倍的患者暴露于噻托溴铵。噻托吡罗作为干粉胶囊供应,并通过HandiHaler®装置吸入(Boehringer Ingelheim,Ingelheim Am Rhein,德国)。使用计量剂量吸入器(MDI)给予IPratropium。根据急性症状浮雕,根据需要允许患者Salbutamol MDIS(每次驱动100μg)。不允许其他β-激动剂(长和短的作用)和吸入的抗胆碱能药物(除了研究药物之外)。伴随着茶碱,吸入的类固醇和口服类固醇(剂量为⪕10mg·日−1如果在筛选前≥6周,则允许泼尼松或等同物)≥6周。
这些研究在荷兰和比利时的29个地点进行。该议定书由独立伦理委员会批准,并从所有患者获得知情同意。
耐心
患者被要求有COPD的临床诊断,一秒用力呼气量(FEV)1)为⪕预测正常值的65%7⪕70%的强制肺活量。患者年龄≥40岁,吸烟史≥10包年。排除了有哮喘史、变应性鼻炎或特应性疾病或全血嗜酸性粒细胞计数升高的患者,以及需要定期补充氧的患者和近期上呼吸道感染或COPD以外的重大疾病的患者。
研究方案
患者在筛查和2周基线期后被随机分组。在门诊筛查、第1天(随机分组)以及治疗1、7、13、26、39和52周后进行肺活量测定。分别于给药前1 h、给药前立即、给药后30、60、120、180 min(第1天240、300、360 min、1、7、13周)进行检测。FEV最高1保留了三种技术上足够的FVC。患者每天使用Mini-Wright峰值流速仪(Clement Clarke International, Harlow, UK)自行测量两次峰值呼气流速(PEFRs)(起床时和睡觉时)。病人被要求记录三次努力的最好结果。患者还记录了“按需”使用沙丁胺醇的次数。
用基线呼吸困难指数(BDI)和过渡呼吸困难指数(TDI)评估呼吸困难。8. 使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)测定HRQOL9和医疗结果研究36项短型健康调查(SF-36)10..
安全评估包括完整的血统计数,生物化学,尿液分析和心电图,并在研究完成后。通过监测不良事件来确定的一种加剧,被定义为呼吸系统症状的复合物(即。新的发病或恶化多种症状,如咳嗽,痰,呼吸困难或喘息数持续≥3天。
分析
使用基线作为协变量的协方差分析,以及治疗中心的术语。基线FEV.1并且FVC被设定为在第一剂研究药物之前第1天获得的两种测量的平均值。低谷1和FVC计算为两次剂量前测量值的平均值(即。在前三天剂量后的前噻噻吩剂量或〜8-9小时后〜23-24小时)。低谷1响应被定义为低谷FEV1减去基线值。对于PEFR和Salbutamol使用,在治疗期前一周中获得的观察的平均值用作基线数据。对于TDI焦点评分,≥1单位的差异被认为是临床意义。对于SGRQ影响和总分,≥4个单位的差异被认为是临床意义。使用在接触程度的逻辑回归比较1-YR研究期间,在1年的研究期间减轻了至少一种COPD恶化或住院的患者的比例。为了比较COPD恶化的数量,加剧日,由于治疗组的加剧和住院时间因治疗组而导致的住院治疗,使用了WILCOXON-MANN-WHITNEY试验。也将两种治疗组在首先加剧和时间通过使用对数秩检验而加剧的时间和时间来进行比较。随着时间的推移,在序列数据呈现时调整了基线的方法。P <0.05考虑统计学意义。
意图治疗(ITT)原则用于在分析中包括尽可能多的随机患者。这包括所有患者,其中可获得多次研究药物治疗后的基线数据和数据。在保持ITT原理中,由于违规议定书,患者不被排除在任何分析中。由于这些的数量很小,因此对结果几乎没有影响。对于由于COPD恶化而在早期停止研究的患者,使用在停止前观察到的最不良好的数据来估计缺失的疗效数据。使用其上次观察到的数据估计,错过与COPD恶化无关的患者的缺失数据估计。为了在血管学摘要的每个时间点包括相同的患者,使用在该测试日对患者记录的其他值估计缺失的值。两个相邻测量之间的线性插值用于估计中间缺失的肺活量测量测量。对于缺失的曲线末端的值,因为采取了救援药物,最低观察到的FEV1在该测试日被用作估计。未能因毒品到期而完成所有访问的患者,要求在9个月的访问中停止研究药物,但被认为是完整的患者。通过通过中心相互作用的处理和检查各种中心的效果来测量初级终点的均匀性。
每组60名患者的样本大小计算得足以检测槽FEV中0.13 L的差异1为了确保足够的安全暴露,每个试验选择240名患者(160噻托溴铵和80异丙托溴铵)。
结果
病人的人口统计
共有535名患者随机,356例接受噻托吡罗基和179名接受IPratropium。蒂奥洛拓群体中的更多患者与IPratropium组相比完成了试验(84.8与78.8%),主要是由于较少的不良事件,包括COPD Exacterbations(表1⇓);然而,完成试验的患者比例没有显著差异(p=0.08, Fisher确切检验)。13%的患者在每个治疗组(噻托溴铵,n=47;异丙托溴铵,n=24)因药物过期停药。虽然原计划再供应研究药物,但由于今年早期停药的频率低于预期,已达到目标样本量,因此认为没有必要再供应。不同治疗组的人口统计学数据和呼吸药物使用情况具有可比性(表2)⇓).筛选FEV.1分别为1.25±0.43L(41.9%)和噻托溴锂和β11.37L(39.4%Pred),分别为118±0.37L(39.4%pred)(平均值±SD)。
肺活量测定
患者在第一剂噻托吡钠后30分钟内显示出显着的支气管扩张剂反应(图1⇓).到第一周结束时(第8天),平均槽FEV1(用噻托溴铵和早晨的噻托罗妥钙剂治疗后〜24小时)是噻托溴钠组患者的140毫升以上患者(增加12%),与IPratropium组中的那些人相比。在所有测试天的所有时间点,噻托吡钠在所有测试天内的所有时间点都优于Ipratropium(P <0.05),除了第一次剂量后的前2小时和剂量后1周后最多1小时。在1年底,低谷FEV1在接受脱滴液的患者的第1天基线上方为120毫升,并且对于接受IPratropium(组之间150ml的差异,P <0.001之间的差异有30毫升(图2)(图2⇓).此外,这个低谷FEV1比底槽FEV低20 mL1噻托溴铵组在第8天(药效稳定状态后),而异丙托溴铵组的差异为50 毫升。
FVC结果与FEV相似1结果。到第一周结束时,平均谷值FVC反应(∼24 使用噻托溴铵治疗后h和早上服用异丙托溴铵前h)为320 噻托溴铵组和80%噻托溴铵组患者的mL 异丙托品组为mL。噻托溴铵和异丙托溴铵在波谷和2小时的所有时间点的反应差异显著(p<0.05) 在所有测试日,h及以上。在1月底 年,最低FVC为320 服用噻托溴铵和110的患者的mL高于第1天基线 接受异丙托溴铵治疗者的mL(平均差值为210 各组之间的最大似然比(mL)。
肺活量测定结果在各个中心是一致的。
峰值呼气流量
噻托溴铵组基线晨、晚pefr分别为253±4.1和262±4.1 L·min−1分别与IPratropium组(244±5.9和254±6.0 L·min相当−1, 分别)。在整个1 yr治疗期间,早晚的PEFR在噻托溴铵组中显着提高了比IPratropium组更高(P <0.01周期间隔)。两组之间的差异范围为10-18升·分钟−1早上和9-18 L·min−1晚上。
呼吸困难
噻托溴铵组(7.13±0.14)和异丙托溴铵组(7.41±0.19)的BDI焦点得分(平均值±sem)具有可比性。与异丙托溴铵相比,噻托溴铵在所有试验日显著改善了TDI的所有三种成分以及焦点得分(p<0.05)。噻托溴铵组和异丙托溴铵组在9和12时TDI焦点评分的差异 月数分别为0.97±0.25和0.90±0.26(图。 3a⇓,table 3⇓).在TDI局灶性评分(≥1个单位的改善)中达到临床有意义差异的患者比例在噻托溴铁(31%)中明显大于IPratropium组(18%,P = 0.004)(图。3B.⇓).基于该研究的结果,治疗(NNT)所需的数量在否则将获得常规IPratropium的人口中的TDI焦点评分至少为1单元改善将是八个。
与健康有关的生活质量
在基线时,噻托溴铵和IPratropium的SGRQ总分比(平均值±SEM)相似(分别为45.4±0.92和43.2±1.36)。在1 yr治疗期间,SGRQ总分在两组中减少(改善),但逐渐返回了IPratropium组的基线(图4A⇓).Tiotropium Group的一年中的改善是维持的,并且优于IPratropium(第364天,P <0.05的3.30±1.13)(表3⇑).在1年的时候,SGRQ总评分与基线相比的平均变化是噻托溴铵的- 3.74和异丙托溴铵的- 0.44。从第92天到研究结束,噻托溴铵对影响评分的改善明显大于异丙托溴铵(p=0.004)。364天,两组影响评分的差异为4.28±1.32 (p=0.001)。在症状和活动领域,两组患者都有类似的改善(表3)⇑).
脱毒水库中的患者比在IPratropium集团中,在9月和12个月后,在SGRQ总分中临床有意义地改善4个单位(52与35%,分别为1 Yr,p = 0.001)(图4B⇑).NNT在SGRQ总分中获得至少4单位改善,否则将获得常规IPratropium的人口将是六个。
SF-36基线数据在两组中具有可比性。噻托溴铵在所有物理领域均优于异丙托溴铵(得分较高);然而,治疗组之间的差异仅在最后2个测试天(第273和364天)的身体健康总结上显著。在心理健康领域,治疗组之间的得分差异不太一致,通常不显著(表3)⇑).
慢性阻塞性肺病的恶化
在1-YR治疗期间经历一种或多种恶化的患者的比例在噻托基组中显着低于IPratropium组(35与46%,分别,p = 0.014)。恶化的数量·患者−1·年−1噻托溴铵组降低24% (0.73与0.96,p = 0.006)。此外,恶化日的数量·患者−1·年−1噻托溴铵组降低39%(10.8%)与17.7,p = 0.002)。在接受噻托溴铵的患者中,首先加剧的时间明显更长(p = 0.008)(图5A⇓).
由于在1-YR治疗期间,由于COPD加剧而被观察到类似的结果。在噻托溴铵和Ipratropium组中分别为COPD加剧的患者的比例分别为7.3%和11.7%(P = 0.11)。住院人数·患者−1·年−1噻托溴铵组COPD恶化率降低38%(0.10%)与0.16,p = 0.08),以及住院日期·患者−1·年−1接受Tiotropium的患者较低33%(1.42与2.13,p = 0.09)。此外,在噻托溴钠基团中,首次应住院时间的时间显着更长(p = 0.048)(图5B⇑).
使用根据需要(救援)Salbutamol
平均而言,接受脱滴的患者自我管理大约四个吸入的沙丁胺醇·周−1与接受异丙钾的患者相比(P <0.05,52周中的40个)。
安全
噻托溴铵组和异丙托溴铵组出现导致停药的不良事件的患者比例分别为10.1%和12.8%。这些差异虽然不显著(p=0.089),但主要是由于呼吸事件较少所致。试验期间死亡的患者比例没有差异(噻托溴铵,2.5%(n=9);异丙托品,1.7%(n=3))。唯一一致报告的可能与噻托溴铵相关的不良事件是口干,噻托溴铵(12.1%)比异丙托溴铵(6.1%)更易引起口干(p=0.03,Fisher精确检验)。口干一般被报告为轻度,大多数患者在治疗期间已缓解,接受噻托溴铵治疗的患者未导致停药。未观察到可归因于噻托溴铵的实验室或心电图异常。
讨论
目前的试验提供了噻托溴铵(一种新型每日一次吸入的抗胆碱能支气管扩张剂)与异丙托溴铵(一种广泛用于COPD治疗的药物)的支气管扩张益处的长期信息。结果表明噻托溴铵在1年治疗的24小时内可持续改善肺功能、呼吸困难、加重和HRQOL。该结果支持了之前一项针对COPD患者的单剂量研究,该研究表明,每日一次给药噻托溴铵可在24小时后显著改变肺功能11..一项为期4周的安慰剂对照剂量范围研究支持每日一次噻托溴铵对肺活量测定的24小时效应12..
含有IPratropium的治疗导致显着的支气管扩张,近期数据表明其他有形益处,如呼吸困难和过度流的改善,并降低了COPD的恶化13.- - - - - -17..然而,虽然有效,但建议的四次每日给药导致遵守情况减少18.也可能是支气管扩张剂治疗效果不佳。噻托溴铵具有每日一次给药的优点,提高了便利性,消除了离家时携带维持药物的需要。更重要的是,在本研究中,噻托溴铵延长支气管扩张在肺功能(FEV)方面具有优越性1与IPratropium相比,呼吸困难,呼吸困难,恶化和HRQOL。
除了24小时支气管扩张外,值得注意的是肺功能的丧失(基于给药前早晨的FEV1)从第8天(噻托溴铵药效学稳定状态)到1年,噻托溴铵仅20 mL,异丙托溴铵损失50 mL,表明随着时间的推移,肺功能下降速度放缓。最终的结论需要更长的研究时间。
呼吸困难是COPD患者需要医疗干预的患者的最常见投诉,是限制日常生活活动的最突出的症状。TDI是一个经过验证的问卷,这些问卷量量化,并区分了COPD患者随着时间的推移而区分的变化8.在对411例有症状COPD患者的12周的研究中(平均fev1〜40%pred),在试验结束时,探测器改善了与安慰剂相对于安慰剂的分数,而萨米特罗没有显着效益17..目前的研究表明,噻托瑞醇在超过1年以上的所有时间点改善呼吸困难,如平均TDI评分的差异,以及通过表现出临床有意义的改进的受试者的比例(≥1单位改变焦点分数)。由于噻托吡钠等支气管扩张剂而减少呼吸困难可能是气流限制和恶性通货膨胀的次要改进19..
可以使用通用和疾病特异性寿命质量问卷来实现HRQOL的评估。COPD的疾病特定问卷表现出与肺功能较弱的相关性,但提供额外的有用信息,超过标准的肌肉索引9.对Salmeterol在改善HRQOL方面的有效性相互矛盾的报道。琼斯和波什20.注意到Salmeterol50μg的安慰剂的SGRQ分数的SGRQ分数b.i.d。但不是100μgb.i.d。Rutten-van Molkenet al。21.,在对健康状况问卷的研究中,萨尔梅尔托尔和安慰剂之间没有注意到萨米特罗和安慰剂之间的任何差异,尽管全部数据尚未出版。本研究表明,基于问卷的HRQOL评估可以区分支气管扩张剂之间的影响。用通用(SF-36)和疾病特异性(SGRQ)问卷(SF-36)和疾病特异性(SGRQ)问卷相比,用噻托吡钠与噻菌质进行的益处。基于目前的研究,噻托米似乎改善和维持HRQOL,而常规的IPratropium与长期改进无关。
随着COPD的进展,加重的频率和严重程度的增加变得明显22..由于COPD的恶化,特别是在需要进入密集护理单位时,住院治疗,从COPD预测早期死亡率23.,24..此外,恶化频率的增加与生活质量的恶化有关25..
预防病情恶化的医疗干预而不是治疗已确定的事件是可取的。阻塞性肺疾病(ISOLDE)的吸入类固醇研究表明,吸入类固醇可能有效减少急性加重26..但是,存在有限的数据证明支气管扩张剂在预防加剧中的有效性16..在12周的试验中,将萨尔梅洛尔与雷纳德报告的萨尔梅罗托洛洛罗基及安慰剂进行比较et al。27.,经历一次或多次COPD加重的患者百分比没有差异。与沙美特罗组或异丙托品组相比,安慰剂组在第一周内出现病情恶化的患者更多。在本研究中,与异丙托溴铵相比,噻托溴铵不仅延长了首次加重的时间,而且降低了加重的频率和加重天数。此外,由于COPD加重而导致的首次住院时间延迟,尽管没有统计学意义,但由于COPD加重而导致的住院时间和住院天数也有减少的趋势。
长效支气管扩张剂噻托溴铵的治疗与急性加重的减轻之间的联系提出了一个有趣的机制解释问题。一种可能是,由病毒感染等诱因引起的症状的严重程度通过持续的支气管扩张而降低,因此患者不需要医疗护理。症状严重程度的转变可能转化为门诊和在家治疗,而不是紧急访问事故和住院急诊部。鉴于病情恶化对患者和卫生保健系统的巨大影响,噻托溴铵有可能影响症状改善之外的更广泛问题。
新的药理学实体应在合理持续时间的研究中与最佳可用选项进行比较临床试验,以便在治疗算法中适当定位药物。在这方面,噻托溴铵与目前推荐的一线治疗异丙托溴铵进行了超过1年的比较,显示除了更方便的给药方案之外,噻托溴铵的益处也得到了改善。
慢性阻塞性肺病管理中的决策需要考虑多种结果措施。虽然肺活量测量症仍然在诊断和证明疗效,症状,生命质量和预防的患者和患者和家庭的疗效和预防方面具有更多关注。在目前的研究中,与IPratropium相比,噻托罗铵在所有上述结果措施中表现出始终如一的疗效。鉴于比较数据,每日一次脱毒液施用应被视为慢性阻塞性肺病患者的一线维持治疗。
致谢
荷兰语/比利时蒂奥洛罗非廉学研究组成员:TH.A.Bantje,Breda;准:Van de Bosch,Nieuwegein;下午5点Bunnik,Boxmeer;J.P.H.M.亨利斯,恒河;W.H.达林豪斯,amersfoort; M.E. Eland, Dordrecht; W.B.M. Evers, Sneek; S.J.M. Gans, Harderwijk; H.Ch. Gooszen, Eindhoven; A.P.M. Greefhorst, Hengelo; A.J. van Harreveld, Apeldoorn; J.H.L.M. van Kasteren, Geldrop; A.F. Kuipers, Zwolle; J.A. van Noord, Heerlen; G.D. Nossent, Groningen; B.J.M. Pannekoek, Delft; H.R. Pasma, Leeuwarden; A. Peters, Blaricum; W.R. Pieters, Helmond; P.E. Postmus, Amsterdam; A.J.M. Schreurs, Amsterdam; H.E.J. Sinninghe Damsté, Almelo; A.P. Sips, Utrecht; P.I. van Spiegel, Amsterdam; J. Westbroek, Heerenveen, (the Netherlands); J.L. Aumann, Hasselt; E. Janssens, Lanaken; R. Pauwels, Ghent; M. Radermecker, Liège; H. Slabbynck, Antwerp; I. Stappaerts, Antwerp; J. Verhaert, Lanaken; P. Vermeire, Antwerp; W. Vincken, Brussels (Belgium).
- 已收到2001年6月7日。
- 接受2001年11月7日。
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