文摘
在很多国家,蛋白酶抑制剂(SERPINA1)π* S等位基因比π* Z,常见等位基因负责大多数情况下由于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)α1-antitrypsin缺乏症。然而,慢性阻塞性肺病的风险由于π* S等位基因还不清楚。
当前作者研究解决慢性阻塞性肺病的风险或测量肺功能与个人πSZ,π女士和πSS基因型。一个单独的每个基因型进行分析。
聚合来自六项研究的数据,慢性阻塞性肺病的优势比(或)π深圳复合杂合子与π毫米(正常)个人是显著增加3.26(95%可信区间(CI): 1.24 - -8.57)。在17个横断面和病例对照研究,或慢性阻塞性肺病π杂合的女士为1.19(95%置信区间:1.02—-1.38)。然而,π女士基因型与慢性阻塞性肺病风险校正后吸烟无关。此外,意味着在一秒钟用力呼气量,气流阻塞和慢性阻塞性肺病的定义特征,π和π毫米女士个人之间没有差别。没有足够的情况下,总结慢性阻塞性肺病的风险π党卫军该等位。
总之,结果表明,π深圳基因型慢性阻塞性肺疾病是一个重要的危险因素。慢性阻塞性肺病的风险由于π基因型女士不是大幅升高。
严重的α1-antitrypsin (AAT)缺乏症(107400年人类)是已知的最重要的遗传风险因素对发展中慢性阻塞性肺疾病(COPD)。AAT循环丝氨酸蛋白酶抑制剂(PI),保护肺实质免受蛋白酶的破坏性影响,尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶。AAT编码由π轨迹(雨果的象征;SERPINA1),位于14号染色体上的一个集群的其他丝氨酸蛋白酶抑制剂基因1。
严重缺AAT通常是由Z突变等位基因的两个副本的存在。在大多数人口的等位基因频率测量,S等位基因是更常见的变体2,3。S突变被认为出现在伊比利亚半岛,和比Z等位基因有不同的地理分布4,5。在美国,S等位基因频率是2 - 4%,相比之下,Z等位基因的1 - 2%2。只有在北欧国家是Z等位基因更常见的变异,反映了历史渊源的突变3。
初步研究π深圳报道基因型慢性阻塞性肺病的风险增加相关的变体6。其他的研究表明,风险增加仅局限于吸烟者7- - - - - -10。然而,这些研究都缺乏对照组(π毫米),做一个精确的风险估计困难。
S等位基因(Glu264Val)导致等离子体浓度的减少,尽管不是一个级别的Z等位基因11,12。因此,π基因型女士通常不被认为是慢性阻塞性肺病的风险升高。最近美国胸科学会(ATS)声明AAT缺没有提到π女士COPD的杂合性作为一个可能的风险因素13。
当前作者最近发表了一篇荟萃分析在πMZ杂合的人,找到一个慢性阻塞性肺病的风险增加(比值比(或):2.31;95%可信区间(CI): 1.60 - -3.35)14。然而,没有肺功能差,测量在一秒用力呼气量(FEV1和ππ毫米之间),MZ个人。当前作者现在报告一个平行分析研究慢性阻塞性肺病的风险由于π* S等位基因。本研究试图解决以下问题:1)有慢性阻塞性肺病的风险增加患者基因型πSZ,π女士,还是π党卫军?如果是这样的话,2)风险增加的大小是什么?
材料和方法
研究选择
搜索策略,研究的方法评估和数据分析类似于目前的作者以前发表的荟萃分析的πMZ杂合子14。分析慢性阻塞性肺病的风险由于π* S等位基因,研究发现通过搜索MEDLINE,从1966年1月到2003年5月,使用医学主题词:α1-antitrypsinα1-antitrypsin缺乏症,蛋白酶抑制剂,阻塞性肺疾病,慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、用力呼气量、呼吸功能测试和肺量测定法。确定文章的参考文献寻找额外的引用和评论。m·达尔和C.P.赫斯包含独立评估研究。讨论与E.K.西尔弗曼被用来解决分歧。
病例对照和横断面研究使用COPD的分类结果,根据肺功能测试或医生的诊断,FEV和研究报告1百分之预测作为一个连续的测量结果是包括在内。这是规定,π类型必须确定使用等电点聚焦,酸淀粉凝胶交叉免疫电泳,或分子基因分型方法。在病例对照设计,研究使用控制从先前发表的报告中,只要病例和控制来自同一个国家,同样的技术被用于评估π型。
排除标准如下:1)研究推断π型血清AAT的水平,因为无法准确确定基因型;2)家庭研究和研究的儿童;3)连续的结果,研究FEV没有礼物1百分之一的预测价值;和4)重复分析相同的人口情况。
研究质量
每个研究评估使用以下的质量问题。1)是慢性阻塞性肺病的表型定义为肺量测定法?2)情况下,控制在以人群为基础的病例对照研究和个人不同基因型研究种族匹配吗?3)研究控制吸烟吗?4)作者测试了哈迪温伯格平衡(HWE) ?
研究的质量并没有包含的因素,除非情况和控制来自不同的国家,如前所述。质量问题是用于定义子组的研究进行进一步分析。
数据分析
慢性阻塞性肺病使用肺量测定法和定义的研究,医生诊断,使用肺活量的定义。使用的分类结果慢性阻塞性肺病,单独分析π深圳和π女士基因型。在每个分析,总结影响使用随机效应估计计算DerSimonian和Laird的方法15。Q-statistic是用来测试对异质性研究。
漏斗图和加权回归是用来评估发表偏倚16。π基因型女士,子群分析研究设计的基础上,使用肺活量的标准来定义慢性阻塞性肺病,调整吸烟。在敏感性分析中,每个研究单独删除,或者重新计算确定总结效应估计的稳定性。
研究测量FEV1预测(%)作为一个连续的结果分别进行了分析。摘要差异意味着FEV1个人和ππ毫米之间女士个人计算,使用随机模型15。
结果
研究的可行性
文献搜索了1125参考,详细综述了其中119(图1所示⇓)。21个研究包含在表1中列出了荟萃分析⇓3⇓⇓12,17- - - - - -36。十七岁病例对照或横断面研究报告的分类结果COPD在π女士与πMM个人;其中,6个研究中还包括π深圳个人。总共七个研究包括23个π党卫军个体,但一共只有四个影响π党卫军个人被发现12,22,24,27- - - - - -29日,34。由于少量,π党卫军的分析个人没有执行。六项研究测量FEV1(% pred)作为一个连续的结果在π杂合的女士。只有一个研究FEV来衡量1π深圳和π党卫军个体,所以连续结果的荟萃分析π深圳和π党卫军科目不能被执行12。
检索到的119篇论文的详细评估,最常见的是那些检查排除研究慢性阻塞性肺病的风险只πMZ杂合子(n = 30;图1⇑)37- - - - - -66年。其他排除研究缺乏一个合适的对照组(n = 13)6- - - - - -10,67年- - - - - -74年;测量π类型由一个次优的方法(n = 13)74年- - - - - -86年;被评论、社论或会议论文集(n = 10)79年,87年- - - - - -95年;测量AAT水平作为基因型的代理(n = 9)85年,87年,96年- - - - - -102年;组合在一起的多个变种基因型(n = 8)103年- - - - - -110年;使用影像学结果除了FEV或肺功能测试1(n = 6)111年- - - - - -116年;没有报告FEV1百分之一的预测(n = 4)103年,107年,117年,118年;慢性阻塞性肺病定义基于自我报告或根据尸检结果(n = 4)117年,119年- - - - - -121年;研究家庭和孩子只(n = 4)106年,122年- - - - - -124年;评估其他稀有等位基因(n = 3)94年,125年,126年;另一项研究分析相同的情况下(n = 2)127年,128年;或称等位基因频率而不是基因型(n = 1)129年。一些研究排除了不止一个原因。FEV的四个研究报道1在绝对数量,而不是百分之一的预测,只有一个不会排除了其他标准118年。因此,一个单独的分析这些论文不能被执行。
质量的决心
表1⇑3⇑⇑清单21的特点包括研究。在九个研究中,慢性阻塞性肺病被明确定义的肺功能标准12,17,18,20.,26,27,32,34,35。医生的诊断是用于其他8个分类研究。临床评估可能包括肺量测定法,但作者没有提供具体的诊断标准。
21个研究的分析,进行了13在美国和加拿大,两国人口种族多样化。控制,限制他们五个的研究分析白种人20.,21,28,31日,34,一项研究匹配情况下由种族和控制18。八个研究在欧洲12,19,22- - - - - -24,26,29日,33。民族多样性被认为是在这些人口少,虽然作者专门解决这个问题。
七个研究调整吸烟、使用各种流行病学方法12,20.,23,25,27,32,34。Kueppers等。27匹配的病例和控制吸烟史,即。不吸烟者,温和的吸烟者和重度吸烟者。吉拉尔等。23由吸烟匹配状态。霍尔的研究等。25被限制为不吸烟者。·奥斯丘等。32分层对象由吸烟状态(吸烟者与不吸烟者),而Chan-Yeung等。20.使用三层(不抽烟,过度吸烟者和吸烟者)。桑福德的研究等。34和达尔等。12使用逻辑回归来调整吸烟史。
在只有一篇论文中,作者报道HWE测试12。在这项研究中,观察到的基因型频率与HWE一致。大部分的论文完成两个或更少的四个预先确定的质量标准。研究由Chan-Yeung等。20.和桑福德等。34每个符合三个标准,达尔的研究等。12是唯一一个包含所有四个质量的措施。
πSZ复合杂合的
6个病例对照和横断面研究,研究了慢性阻塞性肺病的风险π深圳个人如表1所示⇑和2⇑。在汇集分析(图2所示⇓),总共有42个πSZ复合杂合的,其中27个慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病的总结或π深圳个人而πMM显著升高在3.26(95%置信区间:1.24—-8.57)。尽管正式的测试不是统计学意义(问测试:卡方(5自由度):6.87;p = 0.23),临床异质性仍可能在这些观察性研究。因此,随机效应模型用于分析。或的漏斗图与标准错误是对称的,和食叶蛾的测试为阴性发表偏倚(p = 0.98)。在灵敏度分析,去除•波特曼列出等。19研究的荟萃分析减少或没有明显的值> 1。然而,新的或保持在95%置信区间估计总体效果如图2所示⇓。删除任何其他研究没有显著改变或摘要。由于小数量的个人和研究,没有进行亚组分析。
π杂合的女士
十二个五个横断面研究病例对照和检查慢性阻塞性肺病的风险π杂合子与女士πMM个人(表1所示⇑和2⇑)。只有三个研究显示一个明显的风险增加π杂合的女士24,26,28。集中分析(图3所示⇓)发现了一个小,但显著提升风险(OR: 1.19, 95% CI: 1.02—-1.38)。异质性的研究不太可能(问测试:卡方(16个自由度):14.82;p = 0.54)。
π女士分类研究的亚组分析如图4所示⇓。五个横断面研究的总结或1.28(95%置信区间:0.87—-1.88),类似于总结或1.19(95%置信区间:0.97—-1.47)12个病例对照研究。效果评估(或)研究COPD肺量测定法用于定义为1.09(95%置信区间:0.87—-1.35)和吸烟的研究,调整为1.02(95%置信区间:0.81—-1.28)。
或的漏斗图与标准误差的研究显示小于预期或高于总结措施。发表偏倚预计将产生相反的效果,研究高或可能更频繁地发布。症的测试显示没有发表偏倚的统计证据(p = 1.0)。摘要单独或没有明显改变了每个研究是在敏感性分析中删除。
表3⇑六个研究测量FEV细节1(% pred)在两个π和π毫米女士的个人。这项研究由·奥斯丘等。32报道指FEV1值由吸烟分层状态。每层分别进入到汇总分析。差异意味着FEV的荟萃分析1(% pred)之间的π毫米和π女士个人如图5所示⇓。平均FEV1(% pred)低π杂合子女士组仅在这些研究之一25。总的来说,意味着FEV没有差别1(% pred)之间的π毫米和π女士个人(差异意味着FEV1女士:πMM-PI pred =−1.61%;95%置信区间:3.59−-0.38)。在这些研究异质性是可能的(问测试:卡方(6个自由度):8.56;p = 0.20)。
差异意味着FEV的漏斗图1与标准错误显示少于预期研究发现意味着FEV更大1在πMM的个人。症的测试没有揭示重要的证据发表偏倚(p = 0.14)。在灵敏度分析,消除达尔的研究等。12导致较低意味着FEV1在π毫米与π女士的个人。
讨论
在π的荟萃分析研究慢性阻塞性肺病SZ复合杂合的,3倍海拔在慢性阻塞性肺病的风险由于π深圳基因型被发现。CI是广泛的,但增加或在统计学上意义重大。由于缺乏可用的数据,分析意味着FEV1在ππ深圳个人或分析SS比如不能被执行。在横断面和病例对照研究的元分析中,一个小,但统计上显著的增加慢性阻塞性肺病的风险在π杂合的女士被发现。在子群分析聚合研究吸烟或调整的COPD肺量测定法的基础上,定义风险由于π基因型女士没有明显升高。此外,研究测量肺功能并没有透露FEV的区别1π女士和π毫米之间的个人。
三倍的发现风险升高的π深圳个人并不奇怪,因为π深圳基因型被认为是慢性阻塞性肺病的危险因素,基于案例系列和注册表数据。然而,最近at声明AAT不足得出结论:π深圳基因型在吸烟者只授予风险升高,并且在不吸烟者不增加风险13。由于数量有限的主题与吸烟的信息,这是不可能计算π单独或深圳吸烟者和非吸烟者。进一步的研究需要仔细描述表型和吸烟史π深圳研究对象。
修正后吸烟,π女士与慢性阻塞性肺病的风险无关。然而,差异分析的结果发现整体风险和FEV慢性阻塞性肺病1在π,个人需要进一步调查。分类研究中的潜在风险增加不是FEV的确证1结果。如果π女士个人都在慢性阻塞性肺病的风险增加,然后降低肺功能在这些人作为一个群体。气流阻塞,定义为FEV的减少1慢性阻塞性肺病的一个特点,是最核心的诊断标准130年。的不同的结果分析慢性阻塞性肺病的风险和FEV的1只能与风险增加相一致的子群π女士的个人。由于不同的方法用来控制吸烟的各种研究中,这个假设不可能正式测试。另外,结果的差异可能反映了小风险增加,π女士个人,并没有检测到肺量测定法的研究,由于不同的主题确定或抽样,吸烟不完全调整状态,或有偏见的估计在病例对照研究中,由于人口分层等因素。
尽管统计测试没有透露的证据发表偏倚,π女士的漏斗图分析显示不对称,与缺乏研究估计比池或更强的影响。小数量的研究在这些分析最有可能解释这一发现。一项研究发现慢性阻塞性肺病的风险增加或降低肺功能在π杂合的女士不会将未被报道。
FEV少量的研究报告1在π,一部分是由于个人当前作者的纳入标准,要求FEV研究报告1作为一个比例的预测价值。这一要求是为了控制潜在的重要的协变量测量肺功能,由于常用的预测方程的年龄,性别,和身高131年。没有足够的可用FEV研究报告1在绝对数量来执行一个单独的荟萃分析。它是在猜测是否FEV的差异1应调整为慢性阻塞性肺病的诊断。不幸的是,作者提出FEV1慢性阻塞性肺病的诊断水平分层,将需要执行调整后的分析。然而,大多数的研究都是正常意味着FEV以社区为基础的研究证明了这一点1水平在这些研究中)不太可能消除慢性阻塞性肺病患者的少数民族会改变整体的结果。
整体研究质量被发现是非常变量。虽然这可能是一个潜在的限制目前的分析,这是一个必然结果汇总分析的观察研究。所有的荟萃分析受到限制由于原始研究中使用的方法。没有吸烟的数据在每个登记的个体,它不能保证充分研究解决这一重要危险因素。因此,集中分析可能受残余混杂或一个无边无际的genotype-by-environment交互。没有研究明确地解决人口分层,所以不能免受虚假的荟萃分析结果起源于个体内分层研究。
π女士的分析基因型的慢性阻塞性肺病的风险并没有增加少数民族的研究,控制吸烟,但这并不完全排除这种可能性,可能有慢性阻塞性肺病的风险增加至少一个子集π女士的个人。据估计1600万π女士航空公司2600万年在美国和欧洲132年对慢性阻塞性肺病,整体影响可能并不简单。进一步的研究是必要的来确认这是否可能存在风险增加。
发现慢性阻塞性肺病的风险是π深圳复合杂合的大约两倍。的风险增加,π深圳个人高于风险之前估计的πMZ杂合子(OR: 2.31)14,尽管置信区间重叠。然而,由于罕见的π深圳基因型,其整体影响人群中慢性阻塞性肺病的风险可能会小。
总之,由于小数量的蛋白酶抑制剂SZ复合杂合的采样在单独的研究中,进一步的研究来确定风险子组(如。吸烟者)将需要更多的集中取样的蛋白酶抑制剂深圳主题。蛋白酶抑制剂深圳人来关注通过症状或筛选应该建议他们在发展的风险增加慢性阻塞性疾病,尽管不是一个级别的蛋白酶抑制剂ZZ的个人。
确认
作者要感谢c·拉姆齐的援助从法语翻译。
- 收到了2004年11月28日。
- 接受2005年3月27日。
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