文摘
肺功能是常用的作为主要的端点在哮喘的临床试验,但它可能不能反映变化对病人很重要。本研究的变化相比,和之间的关系,传统和病人端点在治疗哮喘药物的三个类。
轻度到中度哮喘患者被随机双盲,double-dummy交叉治疗eformoterol 12µgb.i.d。或montelukast 10毫克q.d。,然后单盲治疗250µg卡松b.i.d。/安慰剂胶囊,六周的治疗期和1周中褪色。个人“传统”的端点(症状,减压装置使用,每分一秒用力呼气量预测,早上呼气流量峰值,气道高反应性)和“病人”端点(哮喘控制调查表、生活质量、病人全球评估)进行评估。主成分分析和线性模型被用来探索整体排名订单处理、和结果之间的关系。
共58名受试者随机。得益于eformoterol的等级次序和fluticasone三因素来自不同主成分分析(eformoterol > fluticasone症状/释放使用因素,fluticasone > eformoterol肺功能因子,eformoterol = fluticasone病人因素)。所有三个因素Montelukast名列第三。基于变量之间的重要关系,只montelukast治疗肺功能被发现。
哮喘的治疗,传统的终端不能完全捕捉病人的好处,和终端之间的关系与不同药物类。
在哮喘、治疗反应的临床评估历来根据肺功能和症状控制1,2。同样,国际哮喘指南主要基地哮喘严重程度的分类或控制控制症状和肺功能,更严重的哮喘患者肺功能差,所示症状或释放使用频繁,晚上醒来和加剧3- - - - - -5。建议哮喘治疗通常是基于临床试验和结果的结果,使用终端等措施。然而,药物的有效性不仅取决于其报告的有效性,还病人依从性,这可能会影响到他们利益的看法6。病人认为一些哮喘症状比其他人更麻烦7和5月报告受益于哮喘治疗无法解释的基础上,临床肺功能8,9。急性加重的评估是一个粗略的衡量标准的保护作用对触发器会产生哮喘恶化。然而,病人可能意识到的日常防护效益并不反映在任何单一的功能评估。一些治疗可能是由患者首选这种主观的变化的基础上,而不是在传统的临床症状的措施用于临床试验。
有越来越多的使用在病人的临床试验的结果,如生活质量(QoL)和认可,横断面生命质量与肺功能之间的相关性较弱9。然而,目前尚不清楚病人端点和更传统的端点之间的关系,如肺功能,都是一样的,不同类型的哮喘药物。药物类可能提供重要的好处相对无效的患者可以出现在临床试验中,如果只研究评估传统的端点,如。肺功能,省略评估病人的端点。临床医生需要知道病人的优先级和价值观与各种药物的益处和风险10,11。
本研究旨在研究临床和主观变量之间的关系的评估与三种不同类型的药物,对治疗的反应包括白三烯受体拮抗剂、长效β2受体激动剂和吸入激素(ICS),交叉研究设计,在轻度到中度持续性哮喘患者。当前的研究假设是,首先,一些传统的测量改善哮喘治疗期间可能不能反映病人利益的估计,其次,更具体地说,病人可能受益于这些类的哮喘药物的方式没有被测量肺功能。
材料和方法
主题
符合本研究的受试者年龄在16 - 75岁,和先前使用短效β2受体激动剂/没有ICS≤500µg倍氯米松等价的。在所有科目,ICS治疗停止进入研究。两周试车期间,受试者筛选以下入选标准:在一秒用力呼气量(FEV1)的50 - 90%的预测和/或FEV的比率1/用力肺活量(FVC)≤70%,可逆的气道阻塞(FEV1增加≥15% pred或> 200毫升200年后µg舒喘灵)前6个月内,哮喘症状或短效β2受体激动剂使用≥4天·周−1中度(AHR)气道高反应,定义为挑衅剂量的醋甲胆碱导致FEV下降了20%1(PD20.)≤2月底µmol磨合过程。排除标准包括肺部疾病共存,近期哮喘恶化或呼吸道感染,目前的吸烟和吸烟史≥10 pack-yrs。
研究设计
后试车期间,受试者分配两种治疗序列通过电脑生成的随机过程(图。1⇓)。前两个时期组成一个双盲,double-dummy交叉比较白三烯受体拮抗剂(over-encapsulated montelukast 10毫克平板电脑q.d。)与长效β2受体激动剂(eformoterol Turbuhaler 12µg®b.i.d。与匹配的安慰剂),第三个治疗周期单盲ICS(丙酸Accuhaler / Diskus®250µgb.i.d。)和安慰剂胶囊。前六周的治疗期相隔一周中冲刷期。释放支气管扩张剂治疗(舒喘灵)允许根据需要在整个研究。科目记录症状,晚上醒来,减压装置使用,每天两次哮喘控制分数和肺量测定法在整个研究中,使用哮喘监视器AM2 (Erich Jaeger GmbH, Hoechberg,德国)。在访问之前,舒喘灵是保留6 h,研究吸入器24 h和胶囊48 h。这项研究是在三个站点在悉尼和墨尔本,澳大利亚。机构审查委员会批准的协议是在每个站点,和所有科目入学前给予书面知情同意。
结果测量
主要结果变量的计算治疗效果是早上最大呼气流量(PEF;最好的三个肺活量的演习),强度和平均日间和夜间症状评分(范围:0 - 4,0 =没有和4 =严重)。
二次结果变量访问诊所包括标准肺活量的肺功能变量,生命质量得分(如所描述的标志等。12),作为PD(气道高反应性20.醋甲胆碱)13和哮喘控制问卷(ACQ)得分(规模:-)1。在每个访问,完成了全球评估哮喘患者控制(GAAC)任何员工输入之前,在回答这个问题“你的哮喘控制如何在过去的一个星期吗?”(视觉模拟评分:0 - 100,低分数是“非常控制不佳”去“控制”高分)。二次电子日记记录包括无症状天结果变量,根据需要舒喘灵(吸入·−1),比例salbutamol-free天,waking-free夜,百分比和平均每日哮喘控制分数(dac;文本范围:从“非常贫穷的控制”到“非常好的控制”)。
对于每一个治疗,电子监控变量的基线由过去七可评价的冲刷,和结束后的评估由过去14天可评价的的治疗(不含两天的代扣)。
不良事件记录,目视检查口腔念珠菌病的研究访问。哮喘发作被记录为中度(需要额外ICS)或严重(紧急住院治疗和/或口服糖皮质激素)。依从性评估秘密,使用胶囊数montelukast和Accuhaler fluticasone计数器;但是,没有衡量eformoterol依从性。
样本大小
目标样本大小两期60计算学科的交叉组件,以确保≥80%功率检测治疗20 L·分钟之间的区别−1PEF (sd =40 L·敏−1)。这个样本大小也会给研究> 90%力量来检测在生命质量分数为0.5,平均差的sd =0.56。
分析
主要分析了在意向性治疗(ITT)基础。所有统计测试是双面的显著性水平为5%。统计比较治疗结束后的值,使用与基线作为协变量。基线值治疗时间1和2比较遗留效应。意思是清晨PEF的交叉比较montelukast, eformoterol琼斯和Kenward的方法使用14。最大流量对比的最后治疗(fluticasone)和每个交叉治疗(eformoterol和montelukast)是由配对t,忽略序列分配。症状评分进行分析对于PEF,使用Wilcoxon rank-sum测试。辅助变量都使用类似的方法相比,使用未配对t (PEF) Wilcoxon rank-sum测试(症状)交叉分析、配对t或Wilcoxon符号秩卡松测试比较。生命质量分数的平方根改变了之前的分析。ITT公司数量为每个患者比较由至少一个剂量的药物15。
探索性模型
进行主成分分析,使用过程的触发因素。目的是减少原来的大量的变量,其中许多是彼此相关,少量的不相关的变量。“传统变量“主成分分析是肺量测定法中使用的变量,意思是清晨PEF, PEF每分预测,PEF每分钱的整个研究中,中日间/夜间症状评分,中日间/夜间舒喘灵使用百分比无症状的日子,百分比salbutamol-free天,百分比waking-free夜晚,和日志PD20.。“病人变量”是生命质量、ACQ病人GAAC和dac。ACQ病人中包含变量,因为它的发展关注临床病人损伤1。每个治疗使用所有可用的数据,忽略的序列治疗。逆转了参数值的一个更高的分数表示严重哮喘控制。每个变量之间的相关性和主要因素来自于主成分分析计算,和因子载荷是“旋转”最大化之间的差异因素。对于每一个主题,每个主要因素的得分计算乘以每个变量的原始值相关的旋转因子载荷,然后将这些产品。这些派生的分数用于治疗效果的后续分析和关联。
第一个研究假说测试最初通过检查的统计学意义和方向差异治疗多个个人终端,其次,通过加法导出分数为每个主要因素为每个治疗。这些分数比较获得排名的订单三个治疗,但没有统计学意义的测试。
与病人肺功能结果的特定关系测试的一般线性模型方法,使用基于端点的派生的得分作为因变量,肺功能和个人变量1% pred, FEV1/ FVC %最佳PEF,意思是早晨PEF)作为独立变量。
结果
本研究从2000年12月到2002年10月。共有29个受试者被随机治疗每个订单(序列收到montelukast eformoterol;序列B收到eformoterol montelukast), 52名受试者完成了研究(图。2⇓)。基线特征如表1所示⇓。偶然,男:男女比例是按顺序依次B显著高于a基线观测符合suboptimally-controlled哮喘(表1⇓)。比较基线值的第一次和第二次治疗时间并没有发现重大遗留效应,诊所FEV除外1,显著降低第一期冲刷受试者收到eformoterol第一相比那些收到montelukast(平均差−0.15 L;p = 0.004)。不过,第二个交叉期的数据包含在治疗效果的后续分析,推荐的帕特尔16。
主要变量
意思是清晨PEF明显高于eformoterol (453 L·分钟−1)和替卡松(468 L·分钟−1)比montelukast (428 L·分钟−1;为每个t p < 0.0001)。之间的差异PEF eformoterol并没有统计学意义(图3所示⇓;表2⇓)。
平均夜间症状评分显著降低eformoterol和卡松montelukast相比(p < 0.0001和p = 0.01,分别Wilcoxon符号秩测试)。白天症状评分、eformoterol之间的差异和fluticasone montelukast相比,只有走近意义(p = 0.054和0.06,分别)。
辅助变量
其他终端的结果如表2所示⇑。FEV与清晨PEF相比,诊所1%预测和PD20.FEV1montelukast和eformoterol之间没有显著差异,但显著更好相比eformoterol或montelukast卡松。ACQ的模式是类似于,清晨PEF eformoterol和fluticasone之间没有显著差异,但显著降低分数(更好地控制)在eformoterol和治疗比montelukast治疗。类似的模式被认为对生命质量,但绝对意味着改善eformoterol和fluticasone(每个0.2分)临床上并不重要。病人GAAC显示eformoterol和fluticasone之间没有显著差异。符合研究药物是fluticasone montelukast为98%和95%。
使用结束后所有数据主成分分析进行进一步测试的第一个假说的传统措施改善哮喘可能不会反映这些病人。检查旋转后的因子载荷为传统的变量(表3所示⇓显示一个明确的划分为两个因素。“传统因素1”包括所有的日夜症状和舒喘灵端点。诊所和电子日记肺功能终端一起加载到第二个因素称为“传统因素2”。为病人变量(表4所示⇓),单因素(“病人因子1”)包含ACQ、生命质量、病人GAAC和dac解释几乎70%的方差;因此,没有进一步的因素进行了探讨。整体得分是通过总结学科之间获得的分数在主成分分析的三个因素。这些总结分数不同的等级次序不同的药物。对于传统的变量,eformoterol治疗的分数更高的比fluticasone症状/舒喘灵(16.47倍与2.24),但低于肺功能的因素(-0.19与7.55)。然而,对于病人因素,eformoterol和fluticasone大致相等的分数(分别为7.78和8.02)。Montelukast排名第三的所有三个因素(分别18.7−−−7.36和15.8)。
第二个假设是不同种类的药物给病人提供福利不被测量肺功能。直线造型使用“病人因素1”,来源于主成分分析,确定了统计学意义之间的联系这一因素和肺功能终端montelukast (FEV1% pred, p = 0.001;FEV1/ FVC比,p = 0.002;最好和PEF %, p = 0.005),但没有其他疗法(eformoterol: p = 0.6, 0.9和0.09,分别;fluticasone: p = 0.15, 0.2, 0.13,分别)。进一步的造型,测试不同的治疗是否相关和基于分数不同,产生了不一致的结果。
不良事件
一名患者退出了研究,由于预先存在的牛皮癣的恶化。有五名严重哮喘急性加重(montelukast: n = 3;eformoterol: n = 1;和冲刷后eformoterol: n = 1),和11中发作(试车:n = 8;eformoterol: n = 2;fluticasone: n = 1)。口腔念珠菌病在三个科目(试车:n = 1;montelukast: n = 1;fluticasone: n = 1)。声音沙哑报告15例(26%)受试者(fluticasone: n = 8; other periods: n = 7).
讨论
目前的研究表明哮喘药物的相对有效性不同药理类可能取决于特定的端点检测。为单个端点检测在这项研究中,fluticasone优于eformoterol临床肺功能和大战。是相当于eformoterol症状,清晨PEF,白天释放使用,生命质量,ACQ和病人评估哮喘控制;伪劣为夜间eformoterol减压装置使用。对于大多数个体变量,改进的大小montelukast很小,大大减少与eformoterol或fluticasone受益。计划探索性建模,考虑了一些变量之间的相关性,表明,总体来说,eformoterol给好处大于fluticasone关于症状和减压装置使用,fluticasone给好处大于eformoterol诊所和日记肺功能变量,和eformoterol fluticasone给病人变量相似的好处。为所有三个因素Montelukast排名第三。然而,在进一步的造型,整体montelukast是唯一的药物的病人受益与临床肺功能的变化。这表明,至少对ICS和长效β2受体激动剂,疗效的评估应该包括传统和病人一个终点,而不是依靠测量肺功能评估治疗反应。
研究设计的某些方面可能会限制解释当前的结果。fully-randomised交叉比较三种药物被拒绝的安全考虑,避免长期fluticasone冲刷;因此,比较fluticasone eformoterol和montelukast探索性因为时间和治疗效果之间的完全混淆。显著负遗留效应观察肺功能的对象接收eformoterol第一,可能是因为9周没有抗炎药物。出于实际的原因,研究假设进行测试在单一疗法而不是多个附加组件的组合疗法。长效β单一疗法2受体激动剂不建议维持治疗3- - - - - -5,尽管一些研究已经表明,这确实发生在社区18。因此,当前作者招募受试者对轻中度哮喘,谁可能实际接收单一疗法,尽管病人需要足够的症状来治疗反应。这项研究是动力检测临床治疗之间的重要清晨PEF和生命质量的差异,6周后,大部分的改进在大多数终端,除了AHR,将曾被观察到19。在基线,尽管肺功能,和减压装置使用表示理想哮喘气道高反应性控制和改善治疗的机会,生命质量是令人惊讶的是保存完好,这表明这些受试者不是特别困扰他们的哮喘。因此,生命质量几乎没有改进的余地,限制结论可以对生命质量的变化之间的关系和其他变量。这项研究没有动力检测恶化率差异的三个治疗。
解读的结果需要考虑药物之前研究的扣缴。这是标准的做法在临床试验中减少急性肺量测定法的影响和挑战,尽管扣缴时期往往比药物治疗的持续时间较短的行动。临床肺功能的措施,因此,反映不同方面的治疗反应日记终端,如释放使用和清晨PEF,虽然可能有代表认为,急性保护作用,可能是一样有价值的对病人的长期利益维护的药物。在目前的研究中,短时间的中止治疗会将有利于eformoterol和montelukast肺功能终端。
当前的研究的新颖之处在于它的比较三个药物类在同一个病人,和在其探索传统的疗效和病人的措施之间的区别。几项研究已经从两种药物类药物相比,结果符合当下个体两两比较。Anti-leukotrienes,虽然仍然在几个指南推荐二线单一疗法对于轻度哮喘3- - - - - -5好处,已经被证明给小于ICS,即使在低剂量,在肺功能、症状控制发作和生命质量20.。很少有研究比较ICS和长效β2受体激动剂,但长效β2受体激动剂似乎是有效改善症状,减压装置使用和肺功能。一个8周的研究布地奈德400µg eformoterol 24µgb.i.d。在轻度哮喘症状和减压装置消耗总量没有显著差异,但更好的清晨PEF和白天症状eformoterol与布地奈德21。另一个四周比较氟替卡松加沙美特罗100天µg·−1卡松µg·在200年和500年的一天−1演示了一个趋势更好的结果为氟替卡松加沙美特罗症状,waking-free夜晚和清晨PEF22。在目前的研究中,使用中等剂量的强有力的ICS,目前不建议作为一线治疗哮喘的一部分,可能倾向于在montelukast ICS的手臂,但使eformoterol的等价和fluticasone几个结果更加引人注目。然而,长期的研究已经证明了在ICS的恶化率显著的优势长效β2受体激动剂23,24。
很少有论文解决的问题之间的关系在临床试验中不同类型的终端,和之前没有检查这些关系在不同的药理类在同一个病人。之间的分裂症状、肺功能及气道炎症已被确定在几个横断面研究25,26,在纵向集成电路研究27,28。汇集fluticasone回顾性分析之一,氟替卡松加沙美特罗扎鲁司研究得出结论,症状是一个很好的代理肺功能评估的治疗反应,但这声明是基于相关系数仅约0.20−−0.4029日。总的来说,病人的措施,如生命质量,往往是受损患者的症状和减压装置使用1,30.,似乎提高与改进在这些措施31日。然而,从因素分析三氟替卡松加沙美特罗研究,杜松等。9得出的结论是,生命质量哮喘健康状况是一个独特的组成部分,不能从症状或肺功能评估。在目前的研究中,结果对个人终端和探索性建模支持作者的假设哮喘药物提供好处没有被传统测量,如肺功能和症状评分。主成分分析是利用为了能够三个等级的总体效益的药物。生命质量的变量,ACQ和病人评估哮喘控制所有加载强烈在病人的分析变量。有点令人惊讶的是,诊所肺量测定法和清晨PEF加载组合进一个因素,尽管pre-visit药物隐瞒,但这可能没有被观察到较短的疗程。当分数的三个因素依次为药物治疗,总结从药物中获益的整体排名青睐eformoterol症状和减压装置使用,和支持fluticasone肺功能结果,尽管montelukast排名第三的三个因素。鉴于这些分析的探索自然,整体排名是不受统计测试,尽管不同的方向与单个变量的结果是相一致的。具体每个治疗病人的结果和肺功能之间的关系也被检查。有趣的是,唯一的治疗之间的关系观察肺功能改善和montelukast病人因素,该药物显示最少的组对肺功能的影响,症状控制和生命质量。
当前研究的结果表明,不同的治疗效果可能是哮喘药物类之间根据检查结果变量,尽管有一些共享的症状和肺功能的改善。因此,当结果的临床试验和结果的总结,需要指定相关端点(s),例如,它不应该说“(药物)X比Y中度哮喘”,但“X比Y中度哮喘临床肺功能”。的优越性的一个简单的概述一个药物对另一个不一定,在目前研究eformoterol导致症状评分和减压装置使用,最大的改进fluticasone导致肺功能最大的改进,和两个药物导致基于平等的改进评估。这项研究还证实了包括传统的重要性和在临床哮喘病人测量试验,为了充分评估治疗的影响。病人的测量是利用在目前研究中需要几分钟才能完成,并且可以随时会被纳入临床试验或者临床实践,增加获得的信息从传统的措施。不能认为肺功能测量要么完全捕获治疗的好处,也没有,改善肺功能意味着全面改进结果的病人。
总之,更清楚地了解这种关系将会有更大的潜在发展干预措施,满足病人的需求,因此,帮助选择,和坚持,适当的治疗方案。
确认
作者希望承认的贡献研究助理,k·西蒙斯,j·桑德斯,Forrest-Blythe和k·康诺利。协议开发是由安内特制药(澳大利亚悉尼),监测提供的网站是阿斯利康(澳大利亚悉尼),t·戴维森CRF发展的葛兰素史克(澳大利亚墨尔本),和统计规划和分析a Solterbeck(统计披露企业有限公司,澳大利亚珀斯)和p·布拉姆韦尔(葛兰素史克)。w .宣的建议关于统计分析是感谢。
- 收到了2004年12月17日。
- 接受2005年3月30日。
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