文摘
最新进展在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)病理生理学和转化研究开辟了新的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停症行调查和管理。此类调查的主要目标是提供有效的替代治疗和管理途径,更适合个人风险概况超越传统的持续气道正压(CPAP)解决,“一刀切”的试错的方法,这对许多患者过于频繁地不足。识别不同临床表现的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(临床表型)和潜在的病理生理表型(endotypes)导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合症为潜在机制提供了新的见解,支持这些努力。事实上,这种新知识提供了框架精密医学治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,提高成功率与现有non-CPAP疗法如下颌手术设备和上呼吸道,进步和新开发的治疗如舌下神经刺激等新兴疗法的几种药物联合治疗。此外,这些概念提供了洞察潜在生理障碍CPAP对某些病人依从性。本文总结了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症发病机理的最新进展,non-CPAP治疗,临床管理方法并为未来的研究突出了知识空白。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotyping和临床表现型,危险分层和个性化的治疗分配方法是快速发展的,将进一步受益于支持e-health和人工智能的最新进展。
文摘
持续正压通气(CPAP)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)需要选择。最近的进步知识阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病机理,选择或代课CPAP和新方法将允许更多的个性化治疗方法。https://bit.ly/3ieyDRG
介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一个非常普遍,但往往未确诊的慢性呼吸道条件估计影响全世界近10亿人(1]。它的特点是反复发作的呼吸暂停(完全停止呼吸)和hypopnoea呼吸减少(部分)在睡眠中,产生间歇性缺氧和睡眠的碎片。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症产生麻烦的症状包括白天嗜睡、损伤的日常运作,恶化的记忆和认知发展的心血管风险增加,代谢和脑血管疾病。这导致了相当大的经济和社会负担(2,3]。
最近大量的证据证明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的复杂性,极端异质性的根本目的和各种各样的临床表现。因此,通常的“一刀切”管理持续正压通气(CPAP)治疗,可以有效的对许多人来说,有一定的局限性包括依从性差(4),还远远没有理想的个性化的期望和精密医学(5期望通过病人和照顾者。简而言之,需要重新设计的日常保健途径阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,仔细考虑更多的系统性physiopathological和临床表现型的方法,目的是为患者提供个体化治疗。
本文的目标是首先描述physiopathological endotypes和临床表型形式确定最优的基础治疗选项不同的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症亚型;第二,描述当前的替代CPAP治疗适应症包括有效的下颌进步设备(尼),位置新兴药理治疗和解决方案;第三,描述下的新的刺激技术发展以及各自的迹象;第四,强调的重要性,实施联合疗法整合和优化管理的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的共病。
生理表型/ endotypes和治疗特点
除了不同临床表现的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,下属病理生理学患者之间存在着很大的差别。目前的证据表明,至少有四个关键“病理生理表型”,或者最近称为“endotypic特征”,导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合症病理生理学(图1)[6- - - - - -8]。最具影响力的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病机制受损咽解剖特征。事实上,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患者都有不同程度的受损咽解剖。然而,潜在的原因和受损的大小咽解剖患者之间有很大的差别。
例如,过多的脂肪组织周围的上呼吸道由于肥胖可导致气道狭窄和增加崩溃的倾向在睡眠中(9]。中央肥胖肺容积减少,这也能增加睡眠期间上呼吸道崩散性(9,10]。genioglossus内其他机制,如增加脂肪组织,咽扩张器最大的肌肉,颅面畸形和粘弹性和结构固有特性的呼吸道也可以有助于增加倾向咽缩小在睡眠中(11- - - - - -15]。此外,吻侧流体变化当仰卧位可以增加咽部组织的压力,减少咽横截面积和增加气道崩散性(16]。最终的结果是,一些患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的只有轻度受损咽解剖,而其他人则高度可折叠的航空公司。事实上,在睡眠期间上呼吸道折叠的量化为对照的使用关键的关闭压力或“P暴击“技术,表明∼25%的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者有高度折叠咽航空公司(P暴击> + 2而言不啻2O)。超过半数的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者咽部气道,崩溃在或接近大气压力(P暴击−2 + 2而言不啻范围2O)。然而,其余∼20%需要“吸入压力”之间的5和−−2而言不啻2O呼吸道崩溃。这个轻微程度的咽崩散性与许多人没有重叠的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(6,8]。因此,除了咽解剖受损,许多患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症也有nonanatomical特征导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合症发病机理。
大约70%的患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的人有一个或多个nonanatomical特征有助于他们的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症6,8]。这些包括受损咽扩张器在睡眠时肌肉功能,不稳定的呼吸控制(高环路增益)和太容易醒来小气道狭窄在睡眠中呼吸兴奋阈值(低)(图1)[6,8]。然而,目前治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症主要目标解剖endotype。这包括CPAP,虽然有效,但通常是不容忍(17),以及其他现有non-CPAP解剖马德斯等干预措施,上气道位置治疗和手术。所有这些non-CPAP解剖干预有助于减少上呼吸道折叠(低P暴击)在睡眠中18- - - - - -20.]。然而,nonanatomical endotypes或“治疗特征”也代表了潜在的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的目标。事实上,正如在下面几节中,列出详细的生理研究量化关键阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypes并发表有针对性的干预措施来提高一个或多个nonanatomical治疗的特点,可以降低严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(21- - - - - -26]。这些概念,支撑阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病理生理原因的知识,进步开辟了新的行调查新的靶向治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发展。识别患者的某些endotypes也可以帮助识别个人将不适宜地应对某些现有的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的治疗方法。例如,nonobese患者低呼吸兴奋阈值endotype可能反应不佳CPAP疗法(27- - - - - -29日]。同样的,不稳定的患者呼吸控制(高环路增益)更有可能有治疗反应不佳下颌进步夹板疗法和上呼吸道手术(30.,31日]。因此,这些治疗的特质概念对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(承诺交付精密医学32]。
临床和睡眠表型
目前,所有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者被认为具有相同的通用的诊断,尽管阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的特点是不同的上下文中发生包括年龄、性别、绝经情况,肥胖和生活方式(如。低身体活动和营养)。此外,患者心血管和/或代谢疾病代表人口的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险特别高,但最低限度症状陈述在诊断(33]。因此,潜在的病理生理学之间存在复杂的交互和各种障碍临床和功能。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的诊断主要基于apnoea-hypopnoea指数(AHI)被一夜多导睡眠图或呼吸道polygraphy。然而,现在普遍认为,这个简单的指标(34]差反映了疾病的严重程度及其后果。缺氧的负担,越来越多的睡眠改变和交感神经激活视为重要决定因素的长期贫困的结果(35- - - - - -37]。这种多样性在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症诊断应该转化为更大的多元化治疗适应症为不同的设计不同的均质组患者(38,39),反过来,应该改善治疗依从性,病人接触和更好的预测预期的治疗反应。
不同临床阻塞性睡眠呼吸暂停综合症表型主要通过各种聚类分析等方法确定潜类别分析,层次上升集群或k - means聚类。聚类是一种分析技术,旨在减少差异两个人具有相同亚型和最大化两个患者不同的表型之间的差距。可用的文学已经确定三到八集群。这些不仅反映了各种聚类方法,而且不同的分类和混合变量包含在聚类分析。集群分析关注解剖颌面特征,主观投诉(40,41),功能障碍(42- - - - - -44],并存病(45,46)和主要并发症和症状(47- - - - - -49]。直到最近,很难想象一个可靠的景观,包含所有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症不同患者群体表型(50]。除了三个研究[39,48,51),大多数数据集的地区或国家,而地理因素,生活方式,行为和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症表型遗传背景也可能影响。其他相关因素,描述病人的生态系统包括污染、温度或社会经济地位外,所有这些在当前应对不力集群分析。
尽管有这些限制,集群的研究已经确定了关键领域进行进一步的研究调查和重要的信息披露,有潜力成为翻译成常规实践管理。例子包括以下。
1)有一个易于管理的临床表型包括“过度瞌睡/症状”患者禁用投诉和健康相关的生活质量改变译:请求阻塞性睡眠呼吸暂停综合症治疗依从性管理和显示预期的高。
2)一半的集群性报道,由近独家人口的男性或女性,从而突出关键需要更好地描绘个性化疗法对性别差异。
3)两个集群主要包括妇女几乎总是一直在研究报道。包括一个中年妇女失眠或睡眠不好的投诉,温和AHI、低CPAP依从性(50]。更广泛,共病失眠和睡眠呼吸暂停(COMISA)是一种特定表型的患病率高达40%,需要多方面的治疗方法包括认知行为疗法(52]。其他女性集群由女性肺病(本质上哮喘)。
4)另一个突出的临床表型对应于两个或两个以上的积累代谢疾病并发症在中年老年肥胖人员很少有症状,和穷人CPAP依从性(17]。此外,在这种情况下,CPAP不足以降低心血管风险,应结合生活方式干预的变化。
5)重叠综合症将慢性阻塞性肺病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症构成表型不同的临床表现包括持续的疲劳和呼吸困难而困倦并非迫在眉睫。这种亚型对CPAP,较低的坚持治疗。
在识别异质性的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(53),睡眠障碍性呼吸工作组最近提出的欧洲呼吸协会和睡眠研究协会(188bet官网地址32),有可能实现这些概念的一些日常管理的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症对分析一步一步的方法和推理,症状区分开来与nonsymptomatic表型,容易识别endotypes(治疗条件)和预测不良结果基于缺氧负担,交感神经过度活跃和“睡眠”(由多功能睡眠记录仪记录或简单的技术)。毫无疑问,在未来,高级分析包括人工智能将支持临床医生phenotype-based表明最好的治疗策略(图2)。
这样一个管理途径的最终目标是收集和解释信息的全方位治疗决策在日常实践和相关的预测和描述的进化病人对治疗的反应。以下几点应该解决在未来几年实现全部潜力的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症护理重塑(54]。
1)表型聚类了横向比较,但我们现在需要实现纵向集群,集群可能改变从一个到另一个病人在生命周期轨迹和需要治疗的调整。
2)数据科学算法和基于人工智能的研究工具现在可以利用多导睡眠图测量给缺氧负担和交感神经活动,或描述endotypes(环路增益,兴奋阈值),但应该更广泛部署在每一个睡眠实验室。
3)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症领域至关重要的是缺乏生物标志物的缺氧签名。同伴关系对治疗的反应的生物标记不同的疾病后果仍有待验证55]。
CPAP的替代品
下颌提升设备
马德斯历来推荐二线药物治疗的病人不能容忍或拒绝CPAP。在许多国家,适应症和用法现在已经扩大了作为主要指标在同一水平CPAP对轻度到中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症症状与低并存病的负担。麦斯已经被广泛的研究降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度而言,patient-reported结果措施(舞会),心血管的后果,坚持和短期或长期的副作用56]。
马德斯功效较低以AHI CPAP相比。大约三分之二的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者将达到> AHI减少50%,至少有三分之一达到一个完整的响应与AHI正常化(56]。已经多次尝试预测疯狂功效从临床特点、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotype和呼吸障碍指数。然而,尽管全面阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotyping方法持有承诺(表1)[30.,57- - - - - -60),其他的可靠性预测方法往往是弱,和不确定性的程度阻塞性睡眠呼吸暂停患者个体的有效性仍然是一个关心广泛处方和使用原则56]。你好部分抵消的不完整的减少更大的依从性和更多的常规夜间使用。因此,定义的意思是减轻疾病的比率坚持治疗的比例超过总睡眠时间除以之间CPAP治疗效果相当于和尼61年,62年]。事实上,总体而言,马德斯提供类似的健康结果CPAP [63年]。疯狂的等效疗效和CPAP而言意味着减轻疾病与最近的结果是一致的个体参与者数据荟萃分析包括七个随机对照试验。尼也有类似的有效性CPAP对病人的主要结果包括睡眠和生活质量(64年]。两种治疗方法改善睡眠结构,客观地衡量多导睡眠描记术,N3的增加和快速眼动(REM)睡眠(64年]。实现类似的症状改善,加上马德斯不太繁琐,连贯的研究表明坚持和耐心支持尼的偏好与CPAP。
数据稀缺原则对代谢疾病的影响结果。没有可用的长期介入随机试验原则对事故的影响心血管事件和全因死亡率65年]。然而,CPAP和马德斯产生相似的降低血压66年]。
通过合用疗效和病人的偏好数据,预期,各自的适应症CPAP和尼会进化。然而,现实的限制实现和滴定(调整优化治疗的突出程度)的原则(67年继续限制他们在日常实践中的应用。首先,三分之一的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者,马德斯禁忌主要是由于牙齿问题(不足的牙齿、牙周牙移动的问题),而且颞下颌关节紊乱,或限制最大伸出的距离(< 6毫米)(68年,69年]。长期疯狂穿可以诱导牙齿移动和咬变化取决于坚持疯狂和下颌进步水平。指南建议由合格的从业人员每6个月定期随访检查牙齿副作用或咬合的变化(56]。第二,参考马德斯并不明确,技术选择与新疯狂蓝图不断新兴市场上没有明确证据关于最佳成本效益的平衡(70年]。滴定两件套定制马德斯由牙医广泛接受为金标准临床指南(71年),但在更高的价格成本和延误治疗的实施,可以达到几个月(72年]。热塑性马德斯建造的材料时被浸泡在热水中加热(成了可塑的73年)已成为滴定等,提供一个负担得起的和快速的替代测试效果74年]。然而,仍有争论关于其具体的迹象。重要的是,因为只有疯狂的有效性提供了高水平的证据通过研究使用滴定两件套定制的设备,尚不可能推断这些发现简单的设备没有额外的验证。此外,疯狂的滴定程序缺乏标准化,流程会持续几个月。
所有这些考虑都困惑处方睡眠呼吸/医生,此外气馁的多学科治疗途径的复杂性,这就需要他们分享亲密的病人与牙科专家监督。需要更好的CPAP定义各自的角色,麦斯和备选方案避免效率低下和冗余管理途径和补偿模型。
总之,麦斯到目前为止是最好的和最记录CPAP的替代品。增加的治疗方法,有必要澄清不同的技术选择,更好地描述护理途径及其补偿和优化治疗结果预测策略。CPAP治疗目前受益于客观的疗效和坚持治疗每日测量可以访问远程监控(38,75年]。这是跟踪信息,感谢所有护理人员。基准之间的治疗而言,马德斯需要包括一个客观衡量治疗依从性通过温度传感数据芯片嵌入在设备(76年)和多学科的发展数字医疗平台监控。
位置疗法
位置相关阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(POSA)通常被定义为一个仰卧的nonsupine AHI比率≥2和一个正常化的AHI (AHI < 5或10事件·h−1)nonsupine姿势。POSA发生在> 50%的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(77年,78年),代表一个特定的临床表型,从呼吸障碍指数很容易识别。POSA患者总体减少附着CPAP治疗(79年]。位置疗法旨在防止仰卧位睡眠减少阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的负担。这种方法已经被低估了几十年由于陈旧或nonaesthetic方法最初提出减少病人睡眠的时间躺在背上。最初,不同对象被绑在返回(网球、僵化的背包,枕头),防止病人在仰卧位睡觉。新一代治疗位置已经开发成功的解决方案。这些不太笨重的小型设备连接到脖子,额头(80年)或胸部(81年)提供调整振动刺激逐步训练患者夜复一夜睡眠时采用侧卧位(82年]。最近Cochrane综述(83年]总结发现8个随机对照试验,包括323名参与者比较定位治疗的疗效与CPAP或与一个不活动的控制(虚假的干预或没有位置疗法干预)。在减少AHI CPAP是优越的,而位置治疗比不活跃的控制对提高主观嗜睡,你好。短期坚持治疗位置报告为好,患者通常表达偏好位置疗法与CPAP。然而,有一个缺乏可靠的数据长期坚持和新的工具来客观地度量坚持位置疗法正在开发。证据的确定位置疗法的疗效仍然温和,进一步跨国,多中心(如。ClinicalTrials.govNCT04211350)和长期需要高质量的研究位置疗法可以集成对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的更广泛的算法。特别是,各自的角色定位疗法作为独立或联合治疗与减肥和/或口腔设备还有待更好的建立。从极限运动在睡眠中潜在的长期副作用,如不适,将来还需要小心地遵循适当的设计研究。虽然很容易从多导睡眠图识别supine-dependent阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的临床表型,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotype定位治疗的研究提供了洞察行动的机制(改善气道折叠和咽部肌肉功能)(84年),和知识的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypes可能会进一步帮助确定哪些患者将受益于这种疗法(表1),尽管这不是调查(85年,86年]。
药物治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症
在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的情况下主要是由肥胖引起的驱动机制、药理干预来减少肥胖有可能减少上呼吸道折叠和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度(87年- - - - - -90年]。虽然效果温和,利尿剂减少潜在的流体分配增加咽折叠在睡眠中可以帮助降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重,尤其是在患者情况流体积累如。肾和心脏疾病)是很常见的91年- - - - - -94年]。此外,最近的相对重要性的认识阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypes除了解剖学提供了机会,开发新的治疗途径包括药物治疗(95年]。这是总结的图3。
针对上呼吸道的肌肉
最新进展的理解机制,在睡眠期间上呼吸道电动机控制电路已经确定了几种有前景的药物的目标优先级阻塞性睡眠呼吸暂停综合症药物治疗(96年]。有越来越多的共识,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的药物治疗策略是有效的,他们需要有针对性的根据个人基础病理生理学/ endotype描述(95年,97年,98年]。
咽扩张器肌肉活动,保持气道通畅的关键在解剖学上有障碍的人,在睡眠发作突然减少(99年,One hundred.]。genioglossus活动最大的咽扩张器,是依赖于呼吸的努力水平和睡眠阶段,逐步减少从N3, N2和REM睡眠(101年,102年]。咽肌受损响应(缺乏扩张器肌肉招聘在气道变窄)对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症发病机理与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(超过三分之一的人8]。因此,策略来增加咽扩张器在睡眠时肌肉活动是一个重要的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症药物治疗的目标。
多种神经递质和受体类型可以调节神经咽扩张器的控制肌肉活动。这些包括兴奋性5 -羟色胺3型(53大麻素1型(CB)和抑制1)在有节的神经节细胞受体,和去甲——血清素激活的,glutamatergic-mediated颅运动神经元兴奋性输入池(103年- - - - - -107年]。撤回去驱动是一个关键的中介咽扩张器在非快速眼动睡眠期肌张力减退[96年]。毒蕈碱的受体介导的抑制咽扩张器肌肉活动尤为重要中介的张力减退在REM睡眠(108年]。虽然普遍有效的药理治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症并没有被确认,机械的路径在下面进行了突出显示显示相当大的承诺为靶向治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
非选择性CB Dronabinol1和CB2受体激动剂,适度降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度来衡量通过你好∼10事件·h−1在2.5和10毫克剂量·−1(109年,110年]。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)显示不同的结果。早期研究与SSRI帕罗西汀减少了在非快速眼动睡眠期你好,但不是在REM睡眠(111年]。氟西汀也减少非rem你好,但实质性的个人间的变化(112年]。混合5米氮平2/ 5 -3拮抗剂和α2A对手展示出了有前景的结果在最初小随机试验(113年]。然而,两个较大的后续研究未能复制这个发现(114年]。代理目标cannabinergic途径需要进一步调查。然而,现有的证据表明,任何潜在的有益的影响很可能是温和的。而血清素激活的代理还没有取得一致的利益,进一步调查这些药物的患者根据endotypic描述可能是深刻的,可能对于某些患者治疗中获益。
迄今为止,药物目标去和毒蕈碱的途径是最有前途的一类代理控制咽扩张器治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的肌肉。事实上,最近的一些drug-repurposing研究强调这些通路的重要性在调解咽部肌肉活动和稳定在睡眠中呼吸。例如,去郁敏,三环抗抑郁药,抑制去甲肾上腺素再摄取,减少睡眠onset-related减少genioglossus肌肉活动在健康个体115年]。此外,去郁敏降低上呼吸道折叠和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重的上呼吸道受损肌肉活动(116年]。去甲肾上腺素再摄取抑制剂的结合以1,和oxybutynin antimuscarinic,增加咽部肌肉在睡眠中响应三个方面,明显减少了你好和夜间低氧血24,117年]。然而,虽然温和改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的气道稳定性发生当以结合其他更有选择性antimuscarinics [118年相比),改善不太明显的结合以和oxybutynin24]。另一个去甲肾上腺素再摄取抑制剂,西,当结合antimuscarinic东莨菪碱butylbromide,也提高了咽扩张器在睡眠时肌肉控制(119年)和减少严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(120年]。发现最近完成了试验也表明,减少严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症发生当瑞波西汀单独交付没有antimuscarinic (anzctr.org.au ACTRN12620000662965)。因此,虽然较大,长期研究需要提供洞察这些干预措施的长期疗效和安全性,这类代理显示药物治疗阻塞性睡眠呼吸暂停症相当大的承诺。
新策略来提高咽扩张器肌肉反射减少气道崩散性,这表明承诺在猪模型(121年阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的),最近被测试(122年]在人类需要进一步调查(目前正在进行:ClinicalTrials.govNCT04236440,NCT04713826)。此外,病毒载体给舌下运动神经元兴奋性设计师受体是一种新的和令人兴奋的概念具有相当大的潜力为未来人类翻译假设可以建立这种新技术的安全性。这些设计师只受体激活设计师药物最近研究在动物模型和有前景的结果(123年- - - - - -125年]。从概念上讲,针对一个设计师受体,而不是发现在身体的其他地方,会缓解不良的脱靶效应与传统的药物治疗方法对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有关。
针对环路增益
固有的不稳定或对二氧化碳的反应过于敏感(高环路增益)睡眠阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险增加126年]。不稳定的呼吸控制/高环路增益是一个关键endotypic特质与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(大约有三分之一的人8]。药理代理人因此减少环路增益可能有助于稳定呼吸和减少严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
代谢性酸中毒诱导的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺增加通风,改变了hypercapnic二氧化碳通气反应和降低动脉张力(P华2)呼吸暂停阈值127年,128年]。此外,乙酰唑胺减少关键组件的高环路增益(植物获得)129年),增加响应时间的变化P华2二次增加脑血流量(130年]。这些互补机制(即。增加每分通气量结合减少植物获得)为减少总体倾向不稳定的呼吸/高环路增益。
八个随机试验的荟萃分析发现改进你好,周期性呼吸,增加了夜间血氧饱和度与乙酰唑胺在人们从低海拔上升2500米以上(131年]。1周的每天两次500毫克缓释乙酰唑胺降低环路增益和AHI严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的人没有负面提醒其他关键阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypic特征(22]。Zonisamide,另一个碳酸酐酶抑制剂,也降低了AHI∼30%严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(132年]。虽然环路增益不是直接测量在这项研究中,影响你好是异构的。这表明zonisamide改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的环路增益高,而不是那些在其他阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypes占优势(132年]。与去甲肾上腺素再摄取抑制剂以西最近的研究也表明,这些药物可以刺激呼吸频率也减少呼吸道的总体倾向不稳定(降低环路增益),这可能会进一步导致他们的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的利益24,98年,118年,119年]。
补充氧气减少外围化学敏感性,也可以稳定在睡眠中呼吸。例如,3 - 5 L·分钟−1补充氧气减少环路增益和AHI阻塞性睡眠呼吸暂停患者的环路增益(高133年)在不改变其他关键阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypes (134年]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotype描述要么通过醒着的化学敏感性测试(135年]或通过睡眠研究信号的信号处理(26)可能有助于提供一个个性化医学的方法来识别那些最有可能受益于氧气治疗。
针对兴奋阈值
呼吸道刺激,如血液气体扰动和负压波动增加气道狭窄和关闭期间,增加呼吸努力和经常引发短暂的皮质微觉醒从睡眠136年]。太容易醒来气道狭窄(低呼吸兴奋阈值),防止更稳定更深层的睡眠和补偿性咽部肌肉激活并可使呼吸不稳定(136年,137年]。低呼吸兴奋阈值是一种常见的endotype阻塞性睡眠呼吸暂停患者,特别是在患者不肥胖8,27]。因此,睡眠促进艾滋病,提高刺激阈值可能促进呼吸稳定并降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在那些低唤醒阈值endotype严重性。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的镇静药物一直是避免由于担忧咽部肌肉放松和延迟对缺氧的反应。事实上,高剂量的苯二氮三唑仑会加重低氧血在患有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症138年]。然而,最近的详细的生理研究和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的人表明,唑吡坦zopiclone、曲唑酮、羟基安定增加兴奋阈值和不损害咽扩张器在睡眠时肌肉反应(137年,139年- - - - - -142年]。Eszopiclone被证明能增加呼吸兴奋阈值,降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症∼45%患有严重性低唤醒阈值endotype [21]。减少在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度在未经选择的病人也被报道与曲唑酮(143年]。当氧疗法是结合eszopiclone, AHI与endotyping概念一致,减少发生在较低的可折叠的咽部气道和增加上呼吸道肌肉效率(23]。这些数据表明,福利发生通过减少环路增益和兴奋阈值的增加。这些概念验证研究表明安眠药的潜在作用低唤醒阈值endotype患者。安眠药唑吡坦阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的睡眠效率也明显增加,这可能有助于人们患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和失眠142年]。事实上,非药物方式促进睡眠,如认知行为治疗失眠、降低阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的严重程度和失眠144年]。然而,大多数阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的催眠实验系统不改变AHI (136年,137年,145年- - - - - -148年]。此外,尽管nonbenzodiazepine安眠药和被认为是相对安全的药物曲唑酮(149年,150年)发病率低的依赖与苯二氮平类药物,滥用或依赖的患者和那些有精神疾病的风险可能增加滥用这些药物(149年]。因此,进一步的研究,包括长期有效性、安全性和耐受性试验之前需要在不同的患者群体药物增加兴奋阈值可以被推荐为治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
刺激疗法
虽然最近的证据强调潜在的多级上呼吸道手术作为一种有效的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停患者大部分(151年),减肥手术可能的潜在作用严重肥胖患者(152年),这些主题超出了当前的审查范围,关注新的刺激技术。
舌下神经的刺激
咽扩张器减少肌肉是一种正常的生理反应睡眠,通常会导致上呼吸道阻力增加小(153年]。然而,这种论调的损失倾向的个体可以导致睡眠期间上呼吸道狭窄和崩溃,都是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的基本特征。识别的咽肌张力和开放之间的关系已经导致许多研究调查方法来减少或反向咽部肌肉活动的睡眠相关损失,从而减少或防止术后咽的不利变化。genioglossus咽扩张器主要是肌肉,因此一直是此类研究的主要目标。
genioglossus肌肉运动神经支配是双边的,舌下神经的154年),和手术神经可以访问通过一个切口在颈部。早期的概念验证研究是由Eiseleet al。(155年)和年代chwartzet al。(156年),表明,单边舌下神经的刺激可以改善气流在睡眠中,降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度。虽然这些研究证明了可行性和舌下神经刺激治疗潜力(hn)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,长期使用的方法是有限的电极和传感器技术问题。领导建设,在接下来的十年中,改善传感器的发展,植入式起搏器施工和编程和神经袖口施工导致这个被重新提上议事日程。
在2000年代中期有几家公司生产植入式设备刺激舌下神经通过袖口电极与产生吸气阶段(157年,158年)或连续(159年]genioglossus收缩的肌肉在睡眠中。尽管使用不同的技术,研究报道非常相似的结果,以减少在50 - 70% AHI post-implant 6 - 12个月;临床上显著改善主观测量睡眠和睡眠的生活质量;和都伴随着良好的安全配置文件。
以来,美国食品和药物管理局批准的设备基于年代的开创性研究trolloet al。(158年)已经被植入成千上万的患者在北美和欧洲(图4)。这导致了许多宝贵的出版物和见解的基础上额外的研究,上市的案例研究,分析和临床审计。一些主要的发现是,这项技术是安全的在长时间使用以最小的副作用(160年];是有效改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度的客观指标和主观指标OSA-related症状(160年,161年];和是依赖小心滴定法的实现算法和操纵的刺激设置(162年,163年]。改进的理解这些因素导致显著改善治疗效果与最近上市后研究报告改善AHI⩾75% (161年,164年]。
新一代设备开发与几个区别其他设备(165年,166年)(图5)。首先,它提供了双边环通过电极植入“划桨”,谎言在genioglossus肌肉附近插入下颌骨。其次,由于电极定位,只有genioglossus肌肉刺激。第三,小桨电极,它集成了一个接收机,是唯一植入组件。最后,系统提供间歇性刺激在预定的速率和责任周期,调整刺激速度附近参与者自身的呼吸频率,但不是专门的呼吸循环。这个设备长期数据尚未公布,但post-implant(6个月)公布的短期结果显示其他cuff-based刺激设备相似的治疗效果。具体来说,AHI下降了47%,显著改善症状和可接受的安全性165年]。舌下神经刺激是现在视为可以接受的另一种患者不能容忍或失败CPAP疗法。然而,一个主要的挑战是确定这些人,在移植之前,谁会从治疗中受益。当前的指导方针建议疗法适用于那些有AHI -事件·h−1身体质量指数< 32公斤·m−2,中央或混合呼吸暂停指数(167年)< 25%的AHI和缺乏圆周咽部气道在药物睡眠内镜(158年,168年]。尽管这些标准的应用和优化的刺激设置,大约三分之一的病人被认为是部分由于的存在或无残留在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(164年]。hn,重要的是,目前的证据基础仍然是非常有限的,只有一个研究实现(部分)的标准的随机对照试验(158年]。
大量的工作继续进行确定接下来的因素影响的结果。从已发表的研究方法包括分析数据169年),临床注册(170年和前瞻性研究171年,172年]。最近,阿p•德•Beecket al。(25)使用基线多导睡眠描记术植入病人的记录显示,当时几个nonanatomical endotypes(兴奋阈值低、咽肌补偿,高环路增益)与减少接下来的治疗效果(表1)。相比之下,Yu和Youn(173年)没有发现显著差异polysomnography-derived比值比的产品,一定程度的兴奋倾向,急救员和nonresponders接下来的治疗。这些研究强调阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的复杂性及其潜在的病理生理学的理解仍然是不完整的,但这是必要的为接下来的选择最适合患者的治疗。
其他刺激技术
提出了其他一些刺激技术治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。其中研究最多的是皮电刺激的颏下的肌肉通过电极的皮肤颏下的地区。最近的一项研究表明,当应用到个人随着时间的推移与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(即。“培训”舌头肌肉),这样的刺激导致的改善后处理你好。然而,对生活质量的影响尚不清楚(174年]。电刺激也被应用于舌头的肌肉会引起肌肉收缩,增加强度和抗疲劳性,已经被证明可以减少打鼾的时间(175年]。白天电刺激小腿肌肉,坐在被证明能减少腿部液体,减少睡眠相关流体从腿部转移到颈部,减少打鼾,大概由粘膜peripharyngeal组织含水量,从而减少压力应用于咽和降低气道狭窄、沉降(176年]。最后,最近的电生理学实验在一个参与者的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症报道,神经刺激颈袢分支支配胸骨甲状肌肌肉可以增加吸气气流和retropalatal区域在镇静,可能通过增加气管牵引和降低咽崩散性(177年]。大量需要更多的研究来确定这些新技术的可行性及治疗效果。虽然超出了本文的范围,应该注意的是,其他方法来改善肌肉活动正在测试语言治疗技术的应用等“训练”舌头肌肉(178年]。虽然迄今的结果是有前途的,随机和高质量的研究仍然需要承担(179年]。
结合疗法
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一种慢性疾病与多因子的病理生理学需要一个全面的慢性疾病管理模式(54),而不是主要的CPAP单一治疗方法。因此,类似于其他条件的一个或多个潜在机制与治疗目标如。哮喘在平滑肌和炎症组件的条件有针对性的疗法)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有相当大的空间组合。例如,疯狂的组合和CPAP降低CPAP需求(180年),这可能有助于提高对CPAP治疗要求高的人(181年,182年),尽管这需要进一步调查。联合治疗针对的解剖endotype non-CPAP疗法也可能是一个可行的替代CPAP对许多病人。例如,位置疗法结合疯狂疗法(表1)[183年),上呼吸道手术治疗结合位置(184年)和呼气末疯狂疗法结合压阀(185年]。结合两个nonanatomical干预(eszopiclone增加兴奋阈值和氧气降低环路增益)减少了AHI∼50%在未经选择的病人23]。因此,虽然仍在研究调查阶段,这些发现提供概念验证支持联合治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的可能性。事实上,据估计,> 50%的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人可以接受一个或多个non-CPAP疗法针对适当的endotypes [186年]。重大前瞻性试验目前正在进行中,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypes在基线使用标准方法和量化研究的终极目标是治疗所有患者根据endotype描述一个或多个靶向治疗(AustralianClinicalTrials.gov.au ACTRN12618001995268)。
一致,研究结果和荟萃分析表明,短期CPAP治疗可能会导致体重增加在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(187年,188年],它本身可以影响代谢疾病相关的并发症。整体管理的最终目标不仅是改善病人报告结果,而且还要管理代谢疾病风险达到最好的健康结果。阻塞性睡眠呼吸暂停患者> 50%的病例的肥胖和multimorbid应该有效地治疗代谢疾病并发症。这包括支持遵循减肥计划和生活方式干预促进身体活动。行为和生活方式干预不仅目标总体风险降低,但也有效地降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度(189年]。当孤立地表示他们不能指望完全解决阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在大多数病人,但可能产生重大减少残疾和证明优于CPAP改善代谢疾病危险因素。因此,临床医生应该更系统地使用生活方式干预作为主要治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症代课。
身体的减肥效果,生活习惯的改变和康复计划
先前的研究主要记录正确减肥计划和体育活动的好处或减弱阻塞性睡眠呼吸暂停综合症189年]。在肥胖病人,减肥通过减肥手术(roux - en - y胃旁路手术,vertical-banded胃成形术)或生活方式干预与睡眠呼吸障碍的改善。减肥不仅降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度,还可以减少并发症的负担,改善高血压和糖尿病控制(190年,191年]。虽然减肥手术与戏剧性的减重,如今也视为代谢干预,降低高血压,改善糖尿病的控制,从而降低morbi-mortality [192年]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者病态肥胖的,CPAP对代谢疾病风险只有有限的影响,在可能的情况下,手术方法,减少体重应该提出。由美国胸科学会共识指南,额外的治疗应该鼓励减少体重超重或肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者发起CPAP (90年]。此外,减肥+ CPAP协同影响体重和代谢参数与每个干预采取单独(193年]。
两个极限运动能力(194年)和自发的身体活动水平(195年阻塞性睡眠呼吸暂停患者的低于正常水平。久坐不动的生活方式与睡眠障碍性呼吸和生活方式干预可以纠正项目(196年]。与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在肥胖病人CPAP,非侵入式通风或呼吸道肌肉训练支持增加锻炼时间和强度可以显著减少腰围和血压197年]。所有这些考虑支持肥胖阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的治疗策略相结合。
残留的睡意在CPAP-treated阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人
日间极度嗜睡(EDS)的一个主要症状报告的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者。虽然成功接受持续正压通气(CPAP)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或其他主要疗法通常改善症状,10 - 15%的患者继续体验EDS和改变生活质量,尽管适当的治疗198年,199年]。需要药物治疗的辅助疗法CPAP-treated患者与残余EDS现在承认在这个人口。最近,solriamfetol的功效,多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(199年,200年),和选择性pitolisant组胺receptor-3拮抗剂(201年,202年),建立了在大型多中心随机对照试验。这两个化合物已经证明在主观埃普沃思嗜睡量表得分显著改善∼2 - 5分,减少客观睡眠评估清醒或牛津睡眠阻力测试的维护。进一步评估仍然需要评估长远利益和安全,特别是在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与代谢疾病的共病。
集成后续的帮助下远程监控和远程医疗平台
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一种流动的疾病而e-health人工智能支持的解决方案将在未来改善工作流为临床医师和护理人员,使病人更好地处理自己的数据,促进健康(图6)。使用几种不同的家庭护理服务,每个管理一个单独的疾病/疾病显然是重复的和低效的,病人的潜在的不安全,因为可怜的协调和统一。领域的一个主要目标整体管理的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症将创建集成远程医疗和家庭护理服务的后续multimorbid阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和风险预测54]。Patient-transmitted self-measured血压,CPAP依从性和残留事件,每天的步数和舞会问卷开始部署集成远程医疗平台上,让临床医生优先行动和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的护理健康教育(203年]。
视角
最新进展的临床阻塞性睡眠呼吸暂停综合症表型和病理生理知识endotypes精密医学提供了新的途径和机会的方法直接针对non-CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症包括小说策略。需要进一步调查不同人群建立临床表型的稳定,并最终标准化集群/表型,这样他们可以评估系统的前瞻性研究/军团。最近的工作导致了简化的开发工具来估计可伸缩的关键阻塞性睡眠呼吸暂停综合症endotypes诊所使用。未来的首要任务将是继续完善和提高这些方法和集成到临床实践中。重要一步在这个翻译的旅程将会系统地评估和更新这些工具在临床实践中务实的试验来确定阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的概念生理框架endotyping患者提供更好的结果(如。更好的未来的预测/个体化治疗的开始而不是尝试和错误)。
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脚注
本系列之前的文章:没有。1:奥索里奥RS, Martinez-Garcia妈,拉波波特DM。老年人睡眠呼吸暂停症:一个伟大的对未来的挑战。欧元和J2022;59:2101649。2号:利维P,诺顿MT, Tamisier R,et al。睡眠呼吸暂停和心脏衰竭。欧元和J2022;59:2101640。
3号系列的“睡眠呼吸暂停的挑战”p·利维和硕士Martinez-Garcia编辑
利益冲突:J-L Pepin已收到演讲费或会议旅行从ResMed赠款,飞利浦,费舍尔和Paykel,阿斯利康,爵士乐制药、Agiradom, Bioprojet,收到ResMed无限制的研究经费,飞利浦,Bioprojet, de la医学基金会(基础医学研究),方向de la矫揉造作的倩碧du楚德格勒诺布尔(研究分会诊所楚德格勒诺布尔),和喜欢de赠与“Agir倒les疾病Chroniques”(养老基金“代理为慢性疾病”)。
利益冲突:p·伊斯特伍德从飞利浦研究资助,Zelira疗法,Oventus Nyxoah,并科学顾问委员会的成员Zelira疗法和Nyxoah外提交的工作。
利益冲突:D.J.埃克特合作研究中心(CRC-P)格兰特,澳大利亚政府之间的一个财团资助,学术界和产业界(行业合作伙伴:Oventus医疗)和研究资助和拜耳和Apnimed充当顾问。
支持声明:J-L。Pepin支持法国国家研究机构的科研补助金(anr - 12 - tec - 0010),在“Investissements d未来”计划的框架(ANR-15-IDEX-02)和“e-health和综合关怀”椅子格勒诺布尔阿尔卑斯的优秀大学的基础。D.J.埃克特支持澳大利亚国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)高级研究员奖学金(1116942)和一名调查员格兰特(1196261)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年6月24日。
- 接受2021年9月16日。
- 版权©2022年作者。生殖权利和权限接触权限在}{ersnet.org
引用
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