摘要
简介肺结节病是一种罕见的异质性肺部疾病,病因不明,治疗方案有限。表型依赖于临床测试,包括胸片的视觉评分。来自高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的客观放射测量可提供评估疾病状况的额外信息。作为结节病的第一个放射组学分析,我们通过评估1)结节病受试者与健康对照之间HRCT的差异,2)放射组学测量与肺活量测量之间的相关性,3)Scadding阶段之间的趋势,研究了放射组学测量作为结节病生物标志物的潜力。
方法在HRCT上计算三个解剖平面的放射学特征。线性回归比较了结节病受试者(n=73)和健康对照组(n=78)的整体放射特征,并确定了与肺活量测定的相关性。使用功能数据分析研究了肺内关联的空间差异。亚分析比较了各洗涤阶段的辐射特征。
结果结节病受试者和对照组的整体辐射测量值有显著差异(偏度、峰度、分形维数和Geary's p<0.001)C),空间放射组学差异在上区和侧区最为明显。在结节病受试者中,放射学测量与肺活量测量之间存在显著相关性,而Geary测量与肺活量测量之间存在显著相关性C用力肺活量(FVC) (p=0.008)。总体辐射测量值在Scadding阶段之间存在显著差异(p<0.032),尽管呈非线性,但第四阶段具有更极端的辐射值。放射组学解释了FVC变异性的71.1%,而单独scadd分期解释了51.4%。
结论放射学HRCT可客观鉴别疾病异常,与肺功能相关,并识别Scadding期的趋势,有望作为肺结节病的定量生物标志物。
摘要
放射组学测量可识别结节病肺实质异常,并与肺功能高度相关,这表明放射组学可以增强视觉读数,改善患者特征、疾病分期和监测。http://bit.ly/2HMLaKm
简介
肺结节病是一种病因不明的罕见异质性疾病,其特征是在肺和其他器官中形成肉芽肿。肺部受累常导致肺功能受损[1],这可能会限制日常活动,并经常表明需要治疗以减少或逆转异常。据报道,在某些人群中,多达三分之二的患者出现自发缓解[2],然而美国的呼吸衰竭死亡率却在上升[3.].
除肺功能外,胸部x线片评估可用于临床监测结节病,90%的病例胸部x线片显示异常[4].基于胸片的Scadding分期系统是结节病常见的视觉分类方法,它将影像学表现分为五个阶段:0期(x线片无异常)、I期(双肺门淋巴结病(BHL))、II期(有BHL的肺浸润)、III期(无BHL的肺浸润)和IV期(体积损失的肺纤维化)。尽管有数值命名,但Scadding分期没有顺序,受试者可能在不同时间表现出多个分期的异常。可观察到其他胸片征象,如沿支气管维管束的小结节性混浊、局灶性实变、小结节性混浊(砾石团块)实变、磨玻璃和纤维化等,但不能很好地以Scadding期为特征[2].
最近,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)已被用于描述肺结节病的表现[5- - - - - -7].尽管对HRCT结节病表现的标准视觉评估工具有限[8- - - - - -10], HRCT结果仍以视觉方式进行表征,这既耗时,又依赖于读者的专业知识,且评分者之间的可靠性较差[11].HRCT在结节病中的定量评估可以为结节病中出现的各种异常提供更快速、客观和敏感的定量。
放射组学是一个新兴领域,从医学图像中计算出大量定量成像特征,已被证明有助于开发肺气肿的定量生物标志物[12- - - - - -15]、间质性肺病[16- - - - - -18]及肺癌[19- - - - - -23].据我们所知,放射学措施尚未探索结节病。鉴于放射组学在其他疾病中的有用性,我们假设放射组学特征也将被证明是结节病潜在的成像生物标志物。
在这里,我们对放射学测量作为结节病潜在的生物标志物进行了早期研究,其中“早期”参考了Pepeet al。[24].我们的目标是研究结节病受试者与健康对照组肺HRCT的特定放射学特征是否不同(图1而且表1).特别地,我们计算了全局和空间变化的辐射特征,并评估了这些测量方法如何区分结节病受试者与健康对照组以及在Scadding阶段之间。最后,我们将放射组学和肺功能联系起来,以显示放射组学测量作为结节病生物标志物的潜力。
方法
研究人口和数据采集
补充章节E1包括研究人群和成像采集的详细描述。简而言之,结节病人群(n=79)是在国家犹太健康中心(丹佛,CO,美国)招募的,这是国家心肺和血液研究所资助的α -1抗胰蛋白酶缺乏和结节病基因组研究(研究生)研究的一部分[25].从COPDGene研究中获得不吸烟的健康对照人群(n=108) [26].研究生组的受试者年龄为18-85岁,确诊结节病通过活组织检查或表现符合急性结节病(Löfgren氏综合征)[25].COPDGene研究的受试者年龄为45-80岁,无肺部疾病史,支气管扩张器(BD)后肺活量测定正常[27].在grad和COPDGene中均进行肺功能检测(包括bd前1 s用力呼气量(FEV)1)和用力肺活量检查),以及按照相同的成像方案进行胸部HRCT检查[26],除了管电流平均值的差异(梯度:180-330 mA因身体质量指数(BMI)而异;COPDGene: 400 mA)。根据Mackinet al。[28],我们认为管电流的差异不会影响我们的结果。73名研究生受试者进行了HRCT。本研究只分析了在同一制造商(西门子)的机器上扫描的COPDGene受试者和grad受试者(n=78)。所有受试者通过grad或COPDGene研究提供了签署的知情同意书。
Radiomic措施
图像数据预处理和放射组学在补充章节E2和E3.简而言之,肺分割和放射组学计算是使用lungct R包(https://github.com/ryansar/lungct).五种辐射度量(偏度、峰度、分形维数[29,莫兰我[30.和葛瑞的C[31])在我们的研究中根据它们的统计特性和在以往特发性肺纤维化和肺结节研究中的成功而预先选择进行评估[20.,32,33].在每个受试者的每个切片上计算两个肺和三个解剖平面的五个放射测量值。为了总结每个受试者、肺和平面的放射特征分布,计算中值。每个测量的详细描述以及每个测量的定向临床假设可以在图1而且表1.
统计分析
详细的统计分析见补充章节E4.描述性统计(如。连续变量的均值和标准差;类别变量的频率)用于总结人口统计学、放射学和肺活量测量数据(表2).线性回归模型用于检验结节病受试者和对照组之间的整体辐射测量差异,并根据年龄、性别和BMI进行调整(表3,补充表E1和E2).评估疾病状况(即。结节病与对照组)改变了肺功能与整体辐射测量值之间的相关性,线性回归拟合了疾病组与整体辐射测量值之间的相互作用(图2,补充表E3和E4).在二次分析中,使用惩罚平滑样条的函数回归[34,以确定有和没有结节病的受试者与放射测量之间是否存在空间变化的关联,即。结节病受试者和对照组之间肺部的某些区域是否比其他区域差异更大(图3而且4,补充图E1和E2).在结节病受试者中重复分析,以调查在Scadding阶段的放射学和肺功能测量的潜在趋势。结果在p<0.05时被认为是显著的。
结果
为简洁起见,除非另有说明,这里给出的结果是左肺轴向的。一般来说,相似的模式见于右肺,冠状面和矢状面解剖平面(见补充材料以获取更多信息)。
结节病受试者和对照组之间的非放射学特征差异,以及结节病在scadd阶段之间的差异
表2显示了本研究中被试人群的特征。与对照组(n=78)相比,结节病患者(n=73)年龄更年轻(均数±0.01)sd54.1±8.6与64.5±8.3年;p<0.001), BMI较高(均值±0.001)sd30.1±7.0与28.0±4.8公斤·m−2;p=0.029),白人人口较多(84.9%)与94.1%;P =0.002),男性比例较高(49.3%),但不显著与35.9%;p = 0.133)。经性别、种族、民族、年龄和身高调整后,结节病受试者bd前FEV显著降低1和FVC(两者p<0.001),但FEV与对照组相似1/ FVC (p = 0.465)。
受试者特征在Scadding阶段相似(p>0.05) (表2), BMI和FEV有差异1/FVC (p=0.040, p<0.001)。第四阶段FEV最低1/FVC,而其他人有FEV1/FVC在正常范围内。
在结节病受试者和对照组之间观察到全局辐射测量的差异
均值±se的总体偏度为正,但结节病受试者的偏度低于对照组(3.17±0.09与3.64±0.06;P <0.001),全球峰度(12.7±0.7)也是如此与16.7±0.6;P <0.001),整体分形维数(2.404±0.004)与2.429±0.003;p<0.001)和全局Geary'sC(0.212±0.002与0.226±0.002);全球的莫兰我(平均±se0.702±0.005与(0.691±0.004)高于结节病组(p<0.001) (表3,补充表E1和E2).
总体放射测量值与肺功能之间存在明显的相关性,但结节病受试者与对照组之间存在差异
峰度
峰度与bd前FEV的关系1(图2一个)在结节病受试者和对照组之间存在差异(p=0.032);在结节病受试者中,峰度与FEV呈正相关1(β±se0.053±0.012 L;p < 0.001);然而,在对照组中,峰度和FEV之间没有显著的关联1(p = 0.189)。峰度与FVC、FEV的关系1/FVC呈阳性(图2 b和c),在结节病受试者和对照组之间无差异(p>0.087)。
吉尔里的C
Geary's之间的联系C和bd前FEV1(图2 d)、bd前植被覆盖度(图2 e)和FEV1/ FVC (图2 f)在结节病受试者和对照组之间存在差异(p<0.001, p=0.002和p<0.001);在结节病受试者中,Geary's之间有显著的正相关C和FEV1、FVC和FEV1/ FVC (FEV1:β±se15.7±3.6 L;p < 0.001;FVC:β±se21.4±4.6 L;p = 0.008;FEV1/ FVC:β±se2.11±0.42;p < 0.001);然而,在对照组中,Geary's之间有显著的负相关C和FEV1和FEV1/ FVC (FEV1:β±se−10.9±4.5 L;p = 0.016;FEV1/ FVC:β±se−1.06±0.51;p = 0.040)。
结节病受试者和对照组在空间放射测量上存在差异
结节病受试者和对照组之间的放射学测量在所有三个平面的大部分肺中都有所不同,这可以从置信区间的分离中表现出来图3t统计值大于1.96英寸图4.偏度(第一行图3黄色在图4)和峰度(第二排图3,浅绿色,在图4)明显低于对照组,其中上矢状肺区和中矢状肺区差异最大;在冠状面观察到的差异较小,但仍然显著。分形维数(中第三行)图3,蓝绿色图4)和莫兰的我(第四行图3,深蓝色,在图4)显著升高,而Geary的C(在图3,暗紫色图4)显著降低,在结节病受试者中,上肺区和外侧肺区差异最显著;冠状面分形维数也有较大差异。看到补充图E1和E2右肺检查结果。
HRCT的放射学测量根据Scadding分期的不同而不同
在所有解剖方向上,当患者按Scadding阶段进行分类时,整体放射测量值存在差异,IV阶段(表3).毫不奇怪,辐射测量并没有遵循一个连续增加或减少模式在Scadding阶段。此外,在Scadding阶段中,在哪些阶段与其他阶段相比具有更高(或更低)的平均值方面,各种辐射测量并不遵循相同的模式。总体偏度、峰度和分形维数的均值在I期受试者中最高,在IV期受试者中最低(p分别为0.027、0.032和p<0.001)。为了全球的莫兰我,平均值±se0期最低(0.667±0.013),IV期最高(0.729±0.008)(p<0.001)。均值±se吉尔里的CIII期最高(0.229±0.005),IV期最低(0.195±0.002)(p<0.001)。
重要的是,在结节病受试者中,整体放射测量比scadd阶段测量更能解释肺功能测量的变化。用于bd前FEV1性别、年龄和BMI对bd前FEV变异性的解释为44.5%1相比之下,全球辐射测量以及性别、年龄和BMI的比例为67.7%。扫描阶段与性别、年龄和BMI一起解释了bd前植被覆盖度变化的51.4%,而全球辐射测量与性别、年龄和BMI一起解释了bd前植被覆盖度变化的71.1%。对于FEV1/FVC、scadd分期、性别、年龄和BMI解释了26.9%的变异,而全球辐射测量、性别、年龄和BMI解释了40.2%的变异。
讨论
据我们所知,这是结节病的第一次放射组学分析。我们展示了放射测量作为结节病生物标志物的潜力,通过1)检测结节病受试者与健康对照之间的HRCT差异,2)发现放射测量与肺功能之间的关联,3)确定Scadding阶段之间的趋势。本研究可被归类为II期证据,在发展证据中放射学测量作为结节病治疗和病程预测的生物标志物[24].
在我们的研究结果中,结节病受试者和对照组在每个解剖平面的左右肺的整体放射测量有显著差异。结节病患者HRCT上的Hounsfield单位分布更正态分布(即。与对照组相比,偏度和峰度更少。这是由于不透明性增加(即。结节病受试者的HRCT扫描显示为白色区域),可能是由实质异常引起的,尽管从我们的研究结果来看,尚不清楚哪些异常最重要。这些放射学发现与研究结果一致通过结节病患者在HRCT扫描时,视力评估注意到模糊和实质异常增加[2].此外,我们的二级辐射特征(分形维数,Moran’s我和吉里C)显示结节病受试者的HRCT扫描结果与对照组相比,相邻像素更相似(就亨斯菲尔德单位而言)。这可能是结节病患者HRCT扫描显示结节聚集和/或纤维化的结果,与所见结果一致通过视力评估[2].此外,空间放射测量在结节病受试者和对照组之间显示了显著的肺地理差异,在上矢状区、中矢状区和外矢状区差异最明显。这些空间发现提示结节病影像学异常以上叶和侧叶为主,这与视觉评估结果一致[35].因此,我们的放射学发现与已知的肺结节病的视觉异常是一致的。令人欣慰的是,这些结果支持而不是与视觉评分相冲突。我们工作的下一步将是评估视觉评估和放射学测量之间的相关性,并将两者结合起来提供肺结节病的综合放射学评估。
全局辐射测量也与肺活量测定显著相关。在结节病人群中,放射测量与肺功能之间的相关性一般更强。在结节病受试者中,较低的偏度和峰度(可能由更多的实质异常引起)与较低的肺活量相关。分形维数越低,Moran维数越高我和较低的Geary'sC,可能是由结节聚集和/或纤维化引起的,与低肺活量有关。特别有趣的是,考虑到先前对结节病受试者HRCT扫描中肺功能和视觉评分之间的相关性进行测量的工作并没有显示出一致的相关性,放射测量与肺功能之间存在很强的相关性[2].放射学测量和肺活量测定之间的联系进一步证明了放射学分析在评估肺结节病中的潜在临床应用。
基于Scadding分期分类,我们发现在每个解剖平面上,左右肺的整体放射组学存在显著差异,其中大部分显著差异由Scadding分期IV驱动。对于偏度、峰度、分形维数和Geary'sC,第一阶段和第四阶段的两两差异最为显著;莫兰的我在0和IV阶段之间。毫不奇怪,辐射测量在Scadding阶段中没有遵循顺序增加或减少的模式。此外,在Scadding阶段中,在哪些阶段与其他阶段相比具有更高(或更低)的平均值方面,各种辐射测量并不遵循相同的模式。这些发现与我们对Scadding阶段的非顺序排序的认识是一致的[2],以及HRCT在肺结节病实质异常方面提供更敏感和具体信息的潜力。此外,这些放射学特征似乎对Scadding IV期注意到的实质异常敏感,如纤维化和/或上肺叶体积损失伴肺门收缩。此外,我们发现放射学测量比肺活量测定更能预测肺功能,这与其他研究一致,这些研究指出肺活量测定对肺功能的预测能力较差[36,37].
放射学测量作为肺部疾病的定量生物标志物,包括肺功能和其他临床特征,有必要进一步研究,特别是考虑到能够以自动方式生成这些测量。放射学分析的一个主要优点是自动化计算效率和可重复性,增加了这些方法在临床环境中的潜在应用。我们分析了151个分段扫描,每次扫描约3分钟,这可以说比视觉评估快。放射学算法可以编程到扫描仪中,与视觉读数一起使用,以进一步增强患者的图像资料,用于结节病分期和疾病监测。
我们的研究并非没有局限性。这项调查是在适度的样本量上进行的。在更大的结节病人群中重复这一分析对验证普遍性和可重复性很重要。根据COPDGene队列的构建方式,我们的对照人群仅是非吸烟者。考虑到结节病人群中吸烟者的比例很小,我们不认为这引入了显著的偏差,因为去除吸烟的结节病受试者的敏感性分析显示了与主要结果在定性上相似的结果。虽然结节病受试者和对照组的HRCT扫描是在非常相似的协议下获得的,但我们注意到,本研究的一个弱点是结节病受试者和对照组是在不同的西门子HRCT机器上使用不同的管电流进行扫描的。由于扫描器和协议的差异,这可能会引入偏差。
总之,我们的工作通过有效和客观地识别结节病受试者的肺实质异常,确定了放射组学在HRCT上的有用性。我们还强调了放射组学与肺功能之间的显著相关性,特别是在结节病患者中,这表明我们评估的放射组学测量具有功能意义。这项工作显示了放射学测量作为结节病生物标志物的令人兴奋的前景,应进一步评估其在临床和/或研究环境中的应用。我们希望未来对HRCT放射组学的研究能够更好地了解结节病患者的疾病进展、分类和治疗方案。
补充材料
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确认
这项研究使用了由COPDGene研究生成的数据,该研究由NIH拨款U01HL089856和U01HL089897支持。COPDGene项目也得到了COPD基金会的支持,由辉瑞、阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华和苏诺维恩组成的行业咨询委员会做出了贡献。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:S.M.瑞安没什么可透露的。
利益冲突:t·e·芬格林没有什么可透露的。
利益冲突:M. Mroz没有什么可透露的。
利益冲突:B. Barkes没有什么可透露的。
利益冲突:哈姆泽没有什么可透露的。
利益冲突:L.A. Maier报告了NIH/NHLBI在研究进行期间的资助,以及NIH/NHLBI、aTYR和Mallinckrodt ARD, Inc.在提交的工作之外的资助。
利益冲突:N.E. Carlson没有什么可透露的。
支持声明:由美国卫生与公众服务部、国家卫生研究所、国家心肺和血液研究所提供资金:R01 HL089856、R01 HL114587、R01 HL142049、U01 HL112695和U01 HL112707。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
这份手稿的早期版本被发布到ArXiv2018年6月(arXiv: 1806.10281) (https://arxiv.org/abs/1806.10281).与该版本相比,目前的手稿在方法、结果和表述方面有很大的改进。
- 收到了2019年2月21日。
- 接受2019年5月24日。
- 版权所有©ERS 2019