摘要
delamanid (Dlm)的经验有限,特别是在hiv阳性个体中。我们描述了来自南非规划环境的早期有效性和安全性数据。
这是一项回顾性队列研究,研究对象是2015年11月至2017年8月期间接受含dlm治疗方案的患者。我们报告了12个月的中期结果,第2和第6个月的痰培养转化(SCC),严重不良事件(sae)和使用弗雷德利卡公式(QTcF)校正的QT间期。
总体而言,103例患者开始使用Dlm;79例(77%)为HIV阳性。Dlm的主要指征是对二线抗结核(TB)药物不耐受(n= 58,56%)。46例患者随访12个月;28例(61%)预后良好(治愈、治疗完成或培养阴性)。57例患者在Dlm开始时发现阳性培养;31人中有16人(52%)在2个月内发生SCC, 31人中有25人(81%)在6个月内发生SCC。29例(28%)患者报告了67例sae。2例患者中有4例QTcF延长>500 ms(2%),导致1例患者永久停用;但未发生心律失常。
在艾滋病毒流行率高的规划环境中接受Dlm治疗利福平耐药结核病的这一大组难以治疗患者具有良好的早期治疗反应和耐受性治疗。应继续提供Dlm,特别是对那些不能用常规方案治疗或治疗方案有限的患者。
摘要
用delamanid治疗耐利福平结核病患者有良好的治疗反应,心脏毒性很少http://ow.ly/bVQu30jGPVJ
简介
2016年,估计有60万例新发耐利福平(RR)结核病(TB)结核分枝杆菌在全球出现了至少对利福平具有耐药性的结核病,包括结核的单耐药和多耐药菌株、耐多药结核病和广泛耐药结核病[1,2].这是对公众健康的重大威胁[3.].耐药结核病需要使用多种毒性药物进行长期治疗,导致治疗效果不佳[4,5].
世界卫生组织(世卫组织)在2013年获得欧洲药品管理局有条件批准后,于2014年推荐将一种新型硝基咪唑类抗结核药物delamanid (Dlm) (Deltyba, Otsuka Pharmaceuticals, Rockville, MD, USA)用于耐药结核病[6,7].这些建议基于2B期试验数据,这些数据证明了该药物的有效性和安全性[8,9].此外,当与抗逆转录病毒疗法(ART)包括依非韦伦(EFV)联合使用时,Dlm没有药物-药物相互作用[10,11].尽管有这些令人鼓舞的结果和早期建议,但全球对Dlm的接受情况很差,截至2017年10月,只有976人在规划条件下接受了该药物[12].
在第48届世界肺健康联盟会议上,初步的3期临床试验数据被提交,其中Dlm与安慰剂被添加到多药主干方案中6个月。主要终点是6个月内痰培养转换(SCC)的时间。在6个月内,Dlm组患者的SCC比安慰剂组患者快6 - 13天,这取决于使用的三种不同的分析方法(p值为0.0052-0.0562)。24个月时的长期结果是次要终点,在Dlm组和安慰剂组之间没有显著差异,尽管该研究未能检测最终结果的差异。安全性数据令人鼓舞,因为在Dlm组中,只有5.3%的患者QT间期(使用弗雷德里卡公式(QTcF)校正)为>500 ms (Otsuka,未发表的delamanid试验213结果在2017年第48届肺健康联盟会议上发表)。这些结果对Dlm在治疗RR-TB中的作用提出了质疑。迫切需要在规划条件下使用Dlm的数据,以更好地确定其在治疗耐药结核病中的作用,特别是在三期试验中代表性不足的人群中。如。青少年患者、艾滋病毒患者、肺外结核患者或对标准耐多药方案中的药物不耐受的患者[13].事实上,世界卫生组织最近发布了一份关于使用Dlm治疗耐多药结核病的立场声明,声明应继续使用,并需要从规划设置中获得更多数据[14].
2016年,南非确诊了近2万例耐药结核病[15].贝达喹啉(Bdq)已在该国注册,并根据世卫组织的建议,与利奈唑胺和氯法齐明(Cfz)等其他改用药物一起广泛用于治疗耐药结核病[16,17].迄今为止,除严格标准的扩大获取方案外,Dlm尚未在南非注册或随时可获得[18].2015年,人道主义非政府组织Médecins Sans Frontières (MSF)在南非卡耶利沙的一个分散治疗项目中为一小部分耐药结核病患者采购了Dlm。这项研究的目的是描述含有dlm的RR-TB治疗方案在一组HIV合并感染率高的患者中的早期疗效和安全性。
方法
研究设计
这是一项回顾性、描述性队列研究,对在个体化治疗方案中接受Dlm治疗的RR-TB患者进行研究,使用常规收集的规划数据。
设置
Khayelitsha是南非开普敦外的一个城郊小镇,人口约45万,其中大多数居住在非正式建筑中。如前所述,耐药结核病的年病例通报率为每10万人55例,耐药结核病患者中的艾滋病毒流行率为70%,耐药结核病患者主要在11个初级卫生保健机构作为门诊患者进行管理[19].大多数接受耐多药结核病治疗的患者接受自我治疗,同时由专门的顾问团队提供加强的坚持支持。
参与者
2015年11月至2017年8月期间在Khayelitsha开始使用Dlm的所有患者都被纳入研究。Dlm的适应症包括:1)治疗方案中对特定二线(SL)药物不耐受;如。对氟喹诺酮敏感的RR-TB,但听力损失风险高;2)设计至少有五种有效药物的方案的选择有限;3)以前抗结核药物治疗失败的患者。如果患者无法构建至少四种有效药物的方案,则有资格接受Bdq和Dlm联合治疗;2)既往药物暴露导致疑似耐药;3)耐多药治疗方案中的药物不耐受。由于此前已有Bdq和Dlm联合用药的患者的报道,我们没有单独评估这些患者的安全性或疗效结果[20.].
在设计含有dlm的RR-TB治疗方案时考虑的标准是HIV合并感染以efv为基础的ART(因此Bdq是禁忌证);过敏、不耐受或既往用Bdq治疗;> Cfz暴露2个月;年龄≤18岁;怀孕;广泛耐药性;以及治疗失败的高风险(如。糖尿病和大面积空化)。
病人监护
根据世界卫生组织的建议[6],尽管一些患者需要延长用药时间,但Dlm的用药期为6个月。长期使用Dlm的原因包括在整个治疗过程中中断Dlm,或在Dlm强化期治疗结束后缺乏其他治疗方案来设计至少四种有效药物的治疗方案。Dlm患者每月进行一次临床监测,前12周每2周进行一次心电监测,此后每月进行一次。在QTcF延长(>500 ms)的病例中,根据世卫组织指南和当地专家建议对患者进行管理。
研究结果
对耐药结核病治疗结果使用了世卫组织标准定义,包括成功、随访损失(LTFU)、死亡和治疗失败[21].有利结果定义为治愈、治疗完成或仍在治疗的培养阴性。
功效
在Dlm开始2和6个月后,使用分枝杆菌生长指示管(BACTEC MGIT 960)在液体介质上进行SCC测量,以评估疗效;Becton Dickinson, Sparks, MD,美国)。SCC定义为基线标本为阳性的患者连续两次阴性培养,间隔至少30天[21].SCC后两次连续培养阳性,间隔至少28天,定义为痰转阳性。基线是指将Dlm添加到方案中,即使正在进行背景RR-TB治疗。
数据来源、分析和统计
数据来自南非耐药结核病电子登记册(EDRWeb.net)、耐药结核病登记册、患者医疗记录(包括心电图读数)和国家卫生实验室服务数据库(TrakCare)。SAE的数据来自位于瑞士日内瓦的MSF药物警戒中心,该中心汇编了MSF临床现场团队在意识到事件后24小时内的SAE报告。在EDRWeb中输入的数据使用患者医疗记录和RR-TB登记册中捕获的信息进行验证。
临床和人口学特征按HIV状态分层。分类变量用比例描述,连续变量用中位数和四分位差(IQR)描述。使用卡方或Fisher检验和Wilcoxon秩和检验来确定基于HIV状态的临床和人口统计学特征的差异。报告了随访12个月并在2个月和6个月时进行培养转换的患者的中期结果。用Kaplan-Meier曲线表示6个月培养转换的时间;数据被审查LTFU和死亡率。使用双变量逻辑回归和Cox比例风险模型来确定培养转换和患者特征之间的关联强度。使用描述性统计方法报告sae。队列水平的QTcF值随时间的变化被报告为每个随访时间点与每个个体基线值之间差异的中位数。采用箱形图显示QTcF中位数随时间的变化以及6个月随访期间与基线相比的中位数变化。 Factors were considered statistically significant if there was a two-tailed p-值<0.05。使用Stata版本14 (College Station, TX, USA)进行统计分析。
道德
这项研究获得了开普敦大学人类研究伦理委员会的伦理批准(HREC 499/2011)。该研究符合MSF道德审查委员会(日内瓦,瑞士)的豁免标准后验常规收集的临床资料分析。患者提供接受Dlm的书面知情同意书。
结果
患者及治疗特点
总的来说,103名患者接受了Dlm治疗。其中79例(77%)为HIV阳性(表1).中位(IQR) CD4计数为141(61-252)个细胞·mm−3(n = 45;57% CD4计数<200细胞·mm−3)和72例hiv阳性患者(91%)在Dlm开始时接受ART治疗。7名在Dlm开始时未接受ART治疗的患者在Dlm开始后1.9(1.0-8.0)周的中位IQR内开始接受ART治疗。大多数患者为肺结核(n= 97,94%);5例肺外结核患者中,2例为肛周脓肿,其余3例为播散性结核,1例为心包和胸腔积液,1例为胸腔积液。1例同时患有肺外结核和肺外结核的患者为播散性结核。从RR-TB治疗到Dlm开始的中位时间(IQR)为1.5(0.8-3.2)个月,Dlm的总时间为6(3.6-7.8)个月;54例患者(52%)接受Dlm治疗6个月。
基于HIV状况的差异显示在表1.与hiv阳性患者相比,hiv阴性患者<18岁或糖尿病患者的比例更高(21%)与4%和12%与1%, p < 0.05);此外,与艾滋病毒阳性患者相比,更多的艾滋病毒阴性患者具有耐多药结核病和额外的SL耐药性(58%)与29%, p < 0.05)。
在Dlm开始时,RR-TB方案中包含的药物中位数为6种(IQR 6-7),包括Dlm。在Dlm起始时最常见的联合用药包括吡嗪酰胺(91%)、左氧氟沙星(86%)、特立齐酮(86%)和乙胺丁醇(70%)(图1).32例患者(31%)联合使用Bdq。大多数患者(97%)除Dlm外至少接受了一种其他qt延长药物,如下:Bdq和Cfz (n= 24,23%),仅使用Cfz (n= 10,10%),仅使用Bdq (n= 8,8%),仅使用莫西沙星(n= 6,6%)。32例采用含有Dlm和Bdq的方案治疗的患者的临床和人口学特征可根据HIV状态进行分层表2.
功效
临时结果
本研究纳入的103例患者的中位IQR随访时间为7.8(4.6-12.9)个月。总体而言,LTFU、死亡、治愈或治疗完成以及SL方案失败的结果发生在Dlm开始后的中位IQR(2.3(0.9-3.8)个月(12%),3.1(1.0-7.6)个月(11%),10.3(7.1-16.6)个月(7%),10.9(8.1-12.6)个月(2%)。在进行分析时,57例患者(55%)仍在接受含有或不含Dlm的RR-TB治疗,且培养阴性;64例患者(62%)预后良好。
总体而言,46例患者(45%)随访12个月;在这些患者中,28例(61%)有良好的结果,包括治疗完成和治愈或培养阴性;7例(15%)为LTFU, 5例(11%)死亡,2例(4%)被宣布治疗失败,1例(2%)转院,其余3例(7%)仍在接受耐药结核病治疗(2例培养呈阳性,1例培养状态未知)。基于HIV状态的12个月预后无显著差异(p>0.05;表3).
文化的转换
在Dlm开始时,103例患者中有58例(56%)培养呈阳性;其中57人(98%)患有肺结核。中显示进行区域性转换的时间图2对于这些病人。在这57例患者中,31例(54%)有第2和第6个月的培养数据;16例(52%)在2个月内发生SCC, 25例(81%)在6个月内发生SCC。SCC和到达SCC的时间与HIV状态、耐药情况或Dlm指征没有差异(p>0.05)。
在6个月内发生SCC的25例患者中,3例(12%)在培养转换日期后2.2、3.6和4.0个月恢复培养阳性状态,分别为Dlm开始后5.0、7.1和4.9个月。所有这些患者都是HIV阳性,在复发时仍在使用Dlm。
安全
节约
29例(28%)患者报告了67例sae;每位患者中位数为2例(IQR 1-3)次急诊。其中22例(33%)归因于Dlm。最常见的sae为QT延长(n=7;100%归因于Dlm)和呕吐(n=4;75%归因于Dlm)。3例肝脏sae,其中67%归因于Dlm。
中位数(IQR) QTcF从基线值的变化可以在图3 b.9名患者(9%)的14例QTcF值较基线增加>60 ms;这些病例都没有导致已知的心律失常或永久性停用Dlm,也没有导致QTcF >500 ms。其中8例患者与Dlm一起接受其他可能延长qt的药物:仅Bdq (n=1),仅Cfz (n=2), Bdq和Cfz (n=5)。使用Bdq、Cfz和Dlm联合治疗的患者中出现QTcF的比例明显高于未使用这三种药物的患者(44,795%)(风险比4.1,95% CI 1.2-14.1, p=0.030),比基线增加>60 ms(24.21%中有5例)。
讨论
我们报告了103例在常规方案设置中接受Dlm治疗RR-TB的患者队列。值得注意的是,队列中超过三分之一的患者感染了高耐药菌株,超过四分之三的患者为HIV阳性,8名患者年龄≤18岁;这些人群在临床试验中代表性不足。
该人群的高培养转换率令人鼓舞,与在其他规划和试验环境中接受含dlm方案治疗的耐药结核病患者报告的转换率相似(67.6-94.4%)[24- - - - - -26].来自韩国的程序设置的数据显示,固体和液体介质的24周SCC率分别为94.4%和92.9%,高于我们的SCC率;然而,有一些特定的差异可能影响了这些发现的可变性[25].在我们的研究中,三名患者中有一名在最初转化为阴性后恢复培养阳性,在先前的RR-TB治疗失败后,在优化方案中给予Dlm,因此已经具有相当高的不良结果风险[[27].这突出表明,需要在初步诊断耐多药结核病时更广泛地获得更有效的治疗方案,包括新药。Dlm治疗>6个月可能有助于改善早期治疗反应差的RR-TB患者的长期预后[28,29].
总体而言,接受包括Dlm在内的RR-TB方案治疗的患者中有11%死亡。这些发现与之前报道的一项关于使用含有dlm的方案治疗患者的研究相似;53例患者中,13.2%在6个月后死亡[24].以前的报告发现,在合并感染艾滋病毒、CD4细胞计数低、SL耐药和既往结核病治疗史的RR-TB患者中死亡率高;因此,我们的发现并不令人惊讶。30.,31].死亡时间很快,在~ 3个月内,可能是由于开始使用Dlm时疾病严重且广泛,因为Dlm通常用于治疗选择有限的患者。在拉脱维亚的规划环境中,对16例接受含dlm方案治疗的耐药结核病患者的最终治疗结果数据显示,治愈率为84.2%,LTFU率为15.8% [32].我们需要对纳入我们队列的患者进行更长时间的随访,然后才能将我们的发现与先前报道的结果进行比较。我们的数据进一步强调了早期诊断和迅速启动强有力的治疗方案的必要性,改善艾滋病毒/结核病的综合管理,以及在RR-TB诊断时和整个随访期间管理不良结果的其他风险因素。
总体而言,当Dlm联合其他潜在的心脏毒性药物治疗时,很少有患者(2%)经历QTcF延长>500 ms,不到一半的患者经历SAEs。这些数据得到了最近的3期Dlm试验结果的支持,在该试验中,接受Dlm的患者中只有5.3%的患者经历了QTcF延长,据报道,Dlm具有良好的安全性(delamanid试验213未发表的结果在2017年第48届肺健康联盟会议上发表)。在RR-TB治疗方案中使用Dlm的其他病例报告和研究报告称,当Dlm与其他心脏毒性药物联合使用时,QTcF延长>500 ms的比率相对较低,或>60 ms的比率增加(3.7-17.0%)[13,20.,24- - - - - -26,32- - - - - -34].在目前的研究中,当联合使用包括Dlm在内的心脏毒性药物时,QT间期改变>60 ms的风险似乎增加了。然而,本文报道的所有事件均未导致永久性停用Dlm,该人群包括接受多种药物治疗的患者,所有这些药物都是有毒的,可导致急性肺水肿。一项对28名接受含有Bdq和Dlm联合的RR-TB方案的患者的多位点研究同样发现,没有患者的QTcF比基线>增加了60ms,有4名患者(14%)经历了6次QTcF比基线>增加了60ms。同样,这些情况都没有导致Bdq或Dlm的永久停用[20.].本研究还报道了一名来自南非的患者的这种情况。考虑到目前研究中QTcF延长大多发生在Dlm治疗的第8周之后,因此Dlm开始后的强化心电图监测可能过于谨慎。在我们的队列中,不到三分之一的人经历了sae,其中很少有人归因于Dlm,因此我们的数据进一步支持了之前关于Dlm有利的安全性的发现[25,32].与Bdq的良好安全性相似,Dlm在使用和不使用Bdq的RR-TB治疗方案中表现良好[35- - - - - -37].一项关于含Bdq的RR-TB治疗方案证据的系统回顾显示,3.4%的患者因不良事件而停用Bdq, 0.6%的患者因QTc延长而停用Bdq [37].
本研究的第一个局限性是回顾性、描述性队列设计,样本量相对较小。没有对照组,该队列中大多数患者的最终治疗结果仍未确定;因此,无法对所关心的结果进行统计推断。由于样本量小,无法进行多变量分析,特别是培养转化的分析。数据缺失,特别是QT间期缺失,这可能导致本队列中QTcF延长的低估。然而,这确实反映了在这种规划环境下,在负担过重和资源不足的设施中进行的例行监测。然而,在该队列中没有临床显著的心律失常或原因不明的猝死病例。
这是在临床试验环境之外接受Dlm治疗耐药结核病患者的最大队列之一,但这些发现的普遍性有限。进一步的分析应包括更多的患者数量和更长时间的随访,以得出关于在规划设置中接受Dlm的患者的最终结果的结论。此外,还需要进一步研究Dlm在治疗选择有限的人群中的可能作用,包括儿童、孕妇、药物不耐受患者和需要继续使用含efv方案的患者。
总体而言,这一队列包括很大比例的hiv感染者和广泛疾病患者,具有良好的早期治疗反应,并且对含有dlm的方案耐受良好。我们的数据表明,耐药结核病患者应继续使用Dlm,特别是那些不能用常规方案治疗的患者和治疗方案有限的患者。
确认
这项研究是通过结构化业务研究和培训计划(SORT IT)进行的,这是由世界卫生组织热带病研究和培训特别规划领导的全球伙伴关系。培训模式基于国际抗结核和肺病联盟(The Union)和Medécins Sans Frontières (MSF)联合开发的课程。导致这一出版物的特定SORT IT计划是由MSF,布鲁塞尔行动中心,卢森堡,卢森堡和行动研究中心,联盟,法国巴黎实施的。这些信息技术分类方案讲习班的指导和协调/促进工作是通过法国巴黎联盟的业务研究中心提供的;业务研究股(卢克索);AMPATH,埃尔多雷特,肯尼亚;比利时安特卫普热带医学研究所;挪威卑尔根大学国际卫生中心;以及坦桑尼亚达累斯萨拉姆穆亨比利医学研究中心国家医学研究所。作者要感谢西开普省政府和开普敦市卫生局支持和管理耐药结核病方案,并与无国界医生组织合作向耐药结核病患者提供delamanid。
脚注
本文于2018年7月5日在网上重新发表,以解决表1中提到的在Dlm开始时接受ART治疗的艾滋病毒阳性患者人数与结果部分之间的微小不一致。
作者贡献:E. Mohr, S. Ade, N. Alikhanova和P. Isaakidis构思并设计了这项研究。J. Hughes, A. Reuter和J. Furin提供临床服务。E.莫尔,J.丹尼尔斯,J.休斯和A.路透社收集研究数据。L. Trivino Duran、V. De Avezedo、Y. Kock和A.布洛菲监督医疗活动的实施。E. Mohr, G. Benedetti, J. Edwards和P. Isaakidis进行了分析。E. Mohr, H. Cox, J. Furin和P. Isaakidis解释了结果并起草了手稿。所有作者都对手稿的写作做出了贡献。E. Mohr和P. Isaakidis负责对手稿进行修订。所有作者都已阅读并批准了最终稿。
利益冲突:没有声明。
支持声明:Delamanid是由无国界医生组织通过全球药物设施采购的。该研究的分析和写作是在SORT IT计划的支持下完成的,该计划由国际发展部(英国)、欧盟、MSF和La Fondation Veuve Emile Metz-Tesch(卢森堡)资助。La Fondation Veuve Emile Metz-Tesch支持开放获取出版物的费188滚球软件用。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备中没有任何作用。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2018年1月10日。
- 接受2018年4月23日。
- 版权所有©ERS 2018。
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