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铜项目的早期数据显示delamanid可能有效与几耐多药/广泛耐药结核病的治疗方案http://ow.ly/tA6Y30cs2Yg
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(MDR)耐多药和广泛耐药结核病(XDR) (TB)保持巨大的全球卫生挑战,年产约480 000 - 46 000例,发病率分别为(1]。耐多药结核病患者的治疗结果依旧贫穷整体(52%)和结果在广泛耐药结核患者更为惨淡的(28%)1- - - - - -3]。改善这些结果,需要新的药物(4]。Delamanid nitroimidazooxazole代理,已经包含在耐多药结核病治疗指南由世界卫生组织(世卫组织)已被证明改善两个月痰文化转换(SCC)和长期治疗结果,当添加到一个优化背景方案(OBR)在耐多药结核病患者5- - - - - -7]。作为全球访问计划的一部分,大冢制药有限公司,有限公司配合欧洲呼吸协会(ERS) /世卫组织结核病Consilium和无国界医生组织/健康伙伴(MSF-PIH)建立了第一个同情使用(铜)计划在2188bet官网地址014年2月为病人提供治疗方案获得delamanid非常有限。我们在座的早期安全性和有效性的结果病人参加了这一努力。
请求提交初步审查独立委员会的人/结核病Consilium或MSF-PIH(注:可以将请求提交给结核病Consilium从大冢或直接从治疗临床医生)(8]。在完成他们的审查,专家总结和建议生成。这些文档,与病人数据,然后回顾了大冢铜委员会,导致决定加入铜项目。大冢铜的请求者直接联系委员会如果需要额外的数据。
候选人的病人必须满足以下入选标准:签署知情同意;有限的肺耐多药结核病治疗选项;无法参与delamanid临床试验;年龄≥6年和重量> 20公斤;与背景,能够接受治疗方案符合世卫组织准则在耐多药结核病的治疗中心有经验管理。排除标准:之前接触或不耐受delamanid;孤立肺外疾病;白蛋白< 2.8 mg·dL−1;基线电解质失衡;QT间隔纠正心率Fridericia的方法> 500 ms(或> 450 ms与计划伴随bedaquiline使用);< 2可能或者活跃药物(不含delamanid)纳入拟议中的OBR基于最近的药敏试验结果和/或治疗历史;和并发使用强大的细胞色素P450 3 a4 (CYP3A4)抑制剂或其他实验抗结核药物。
患者接受了铜处理delamanid 100毫克每天两次(或50毫克每日两次重量< 35公斤)24周,结合设计的办公室按照世卫组织和地方实践指南。OBR持续治疗的持续时间。所有其他后续管理决策,包括长度和修改方案,频率和持续时间的随访,治疗的医生。药物警戒(PV)培训执行医生的治疗在治疗开始之前,在治疗期和安全数据收集。Culture-negative状态被定义为在一个或多个负面文化在24周后启动delamanid疗法没有后续积极的文化。
基线数据从所有情况下(如。人口统计信息、基线文化地位,药敏试验结果,疾病类型,蛀牙,耐药性类别,治疗前的历史,和并发症)前瞻性收集,进入标准化病人访问表单和记录在Excel电子表格(美国微软,微软,佤邦)进行进一步的分析。所有不良事件都是前瞻性捕获并报告给大冢PV团队治疗的过程中,和严重性评估,严重性,并与delamanid协会(因果关系)。此外,文化信息在24周期间,确认的方案在基线,利用delamanid,包括暂时中断,从治疗永久性取款,完成疗程回顾性收集的大冢。描述性统计对所有患者进行了治疗delamanid。分类数据报告数量和比例,和连续数据报告为手段和范围。
从2014年2月到2016年6月,112立方的请求,103年获得批准,六人等待审查,一个被拒绝了,两个被请求医生撤回。的批准,78名患者已经发起delamanid在铜项目之前,2016年6月。初始铜请求并开始之间的时间中位数delamanid治疗48天(范围10 - 449天)。可变性的治疗起始时间反映了监管审查要求等因素,航运时间,进出口海关延迟,和个人因素,如病人利益和/或病人持续可用性。78年delamanid发起者,66年完成了24周的治疗delamanid +一个办公室,四个永久停止治疗(一个撤回同意重新考虑后三天后,两个失访,和一个停止治疗,因为QT延长),和八个死前完成治疗48天的中值(范围7 - 174)与delamanid开始治疗后。
人口和临床特点的78患者开始治疗delamanid加上一个办公室了表1。总之,患者的平均年龄是32年,69%(54 78)是男性,平均体重是54公斤。登记的患者中,51%(40 78)来自东欧,22%(78)17日来自撒哈拉以南非洲,23%来自亚洲的78年(18)。此外,97%(76 78)的患者culture-confirmed疾病,97%(76 78)有肺病,仅3%(78)的肺和肺外疾病(一个与喉疾病和其他淋巴结加上脑参与),和82%(64 78)先前失败的结核治疗。此外,83%(65 78)转诊患者培养阳性,56%(44 78)广泛耐药结核,33%(78)26日pre-XDR-TB (即。耐多药结核病与额外的耐氟喹诺酮类或二线注射剂)。此外,15%(12 78)的患者伴随的艾滋病毒合并感染和接受抗逆转录病毒疗法在治疗耐多药/广泛耐药结核病组合。丙型肝炎病毒(HCV)感染乙型肝炎病毒感染,和糖尿病都出现在14%(78年11个),4%(3 78)和8%(78 6)的患者,分别。
的66名患者完成了24周的治疗delamanid +一个办公室,80%(53 66)实现culture-negative地位在24周,17%(66)11日仍在24周培养阳性,2%(1 66)污染的结果和2%(1 66)等待结果。66例,54基线积极文化数据(即。开始delamanid疗法之前)。在这个数字中,80%(43的54)culture-negative状态在24周,和20%(54)11日仍然培养阳性。氯法齐明,患者伴随linezolid晚代氟喹诺酮类原料药(即。莫西沙星或左氧氟沙星),注射氨基甙类抗生素或卷曲霉素,碳青霉烯,或bedaquiline总额91%(60 66),76%(50 66),68%(45 66),68%(45 66),50%(33 66),和分别为18% (12 66)。平均数量的可能活性药物(根据药敏测试的结果和治疗历史)中使用方案(不含delamanid)是3.3对那些culture-negative地位在24周,2.3,那些培养阳性状态在24周。
QT延长的报道(定义为校正QT > 500 ms)在3.8%(3 78)的病人暴露于任何delamanid持续时间。所有三个患者同时接受氯法齐明bedaquiline一个病人接受。此外,两名患者伴有低钾血症。在所有三个病人,QT延长没有进一步的临床后遗症(本文时的报告)。重新启动了两个病人,delamanid治疗医生和一个24周疗程。
在8名患者死亡前完成24周疗程delamanid,死亡原因包括以下几点:肺出血、心原性休克,先进的肺病,气胸,脑膜脑炎,失代偿性的酒精性肝硬化,丙肝病毒+失代偿性的肝脏疾病与肝性脑病,和一个案例一个未知死因(解剖拒绝)。这些死亡被认为是治疗的医生可能delamanid造成的,而是由于潜在的疾病过程。
分析代表了出版的第一批患者delamanid主要在资源有限的环境中,以外的临床试验。尽管数据仍然是初步的,绝大多数(80%)的病人在铜项目完成了24周的治疗令人鼓舞的结果(即。- 24周痰文化状态)。早期鳞状细胞癌往往是积极的预测长期的治疗结果,这表明患者负24周文化地位也会有利的长期结果(9- - - - - -11]。这是值得注意的,因为大多数病人在这个群有广泛耐药结核(包括许多与其他二线抗结核药物,除了注射剂和氟喹诺酮类原料药)和广泛的治疗历史之前,和很大一部分腔的疾病——特性都与贫穷有关治疗结果(3,12]。然而,有利的结果在这个人口数据保持一致,从delamanid在广泛耐药结核患者的临床开发13]。安全数据在所有患者开始治疗delamanid透露不担心没有发现delamanid发展计划(14]。虽然缺乏对照组,小样本大小,和缺乏长期的结果(包括数据)复发的重要限制这一分析,这些结果是显著的,因为它们代表了不同地域的患者一般不会有资格报名在临床试验中。
铜的概念仍然相对较新领域的肺结核,因为历史缺乏抗结核药物开发4]。国际社会表达了渴望铜框架在结核病高发的设置将会促进更快速治疗的访问15]。然而,以证据为基础的平衡必须在铜项目,确保患者提供了最好的机会,积极的治疗结果,虽然已经记录电阻放大的风险(16)、潜在的高度耐药菌株的传播和不必要的暴露在一个无效的方案都最小化。
披露的信息
补充材料
j . Hafkinerj - 00311 - 2017 - _hafkin
n Hittelerj - 00311 - 2017 - _hittel
确认
我们要感谢Clotilde皮卡德和Lusine Breitscheidel(大冢GmbH是一家新颖产品,德国慕尼黑)对他们的援助与数据收集,以及Zuzanna Huebschmann(大冢小说产品GmbH)对她的评论的手稿。
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年2月13日。
- 接受2017年4月24日。
- 版权©2017人队
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