预防和治疗健康成人流感的神经氨酸酶抑制剂:系统综述和荟萃分析
BMJ2009；339doi:https://doi.org/10.1136/bmj.b5106(2009年12月8日出版)引用这个:BMJ2009; 339: b5106
- 致:C Del Marcdelmar在{}bond.edu.au
- 接受2009年11月26日
摘要
目标更新2005年Cochrane综述，评估神经氨酸酶抑制剂在预防或改善健康成人流感症状、流感传播和流感并发症方面的效果，并估计不良反应的频率。
搜索策略检索Cochrane中央对照试验登记(Cochrane图书馆其中包括急性呼吸道感染组的专门注册，Medline(1950- 2009年8月)，Embase(1980- 2009年8月)，以及上市后的药物警戒数据和比较安全队列。
选择标准神经氨酸酶抑制剂在暴露于自然发生流感的健康成人中的随机安慰剂对照研究
主要结果测量症状持续时间和发生率;下呼吸道感染或其代用品的发生率;和不良事件。
数据提取两位审稿人应用了纳入标准，评估了试验质量，并提取了数据。
数据分析比较分为预防、治疗和不良事件，并根据结果和剂量进一步细分。
结果包括20个试验:4个预防试验，12个治疗试验，4个暴露后预防试验。预防方面，神经氨酸酶抑制剂对流感样疾病或无症状流感没有效果。口服奥司他韦对实验室确诊的有症状流感的每日75毫克的疗效为61%(风险比0.39,95%可信区间0.18至0.85)，而每日150毫克的疗效为73%(0.27、0.11至0.67)。每日吸入扎那米韦10 mg有效62%(0.38、0.17至0.85)。在两项针对家庭的试验中，用于暴露后预防的奥司他韦有效性分别为58%(95%置信区间为15%至79%)和84%(49%至95%)。扎那米韦同样执行。缓解流感样疾病症状的时间危险比有利于治疗:奥司他韦为1.20(95%可信区间1.06至1.35)，扎那米韦为1.24(1.13至1.36)。8项未发表的并发症研究不合格，因此被排除在外。其余证据表明，奥司他韦并没有减少流感相关的下呼吸道并发症(风险比0.55,95%可信区间0.22 - 1.35)。从试验证据来看，奥司他韦可引起恶心(优势比1.79,95%可信区间1.10至2.93)。 Evidence of rarer adverse events from pharmacovigilance was of poor quality or possibly under-reported.
结论神经氨酸酶抑制剂对其他健康成人的流感症状有中等效果。这些药物在暴露后对实验室确认的流感有效，但这是流感样疾病的一小部分，因此神经氨酸酶抑制剂对这种结果无效。神经氨酸酶抑制剂可被认为是减少季节性流感症状的可选药物。良好数据的缺乏削弱了此前关于奥司他韦预防流感并发症的发现。需要独立的随机试验来解决这些不确定性。
介绍
神经氨酸酶抑制剂包括扎那米韦(瑞乐沙;葛兰素威康)和口服奥司他韦(达菲;Gilead Sciences和F Hoffmann-La Roche)，以及其他仍在开发非肠道或长期作用的药物。1抑制神经氨酸酶(和血凝素一样，是流感病毒的特异性酶)可以阻止流感病毒从宿主细胞的出口，从而阻止除少数宿主细胞外的复制。2
随着2009年4月开始的甲型H1N1流感大流行的蔓延，神经氨酸酶抑制剂的使用急剧增加，这是一种新的和可能严重的感染。部分由于对金刚烷胺和金刚乙胺的耐药性增加以及缺乏有效疫苗，神经氨酸酶抑制剂成为一种广泛的公共卫生干预措施。在许多大流行计划中，也建议将它们用于早期遏制和阻断疫情，世界卫生组织此前曾鼓励成员国利用它们积累经验。3.
虽然已经发表了一些关于神经氨酸酶抑制剂作用的系统综述，但没有系统地调查这些药物的潜在危害。456789此外，我们之前的Cochrane综述6Hayashi通过公众Cochrane评论反馈机制对奥司他韦对下呼吸道并发症影响的证据总结提出了批评(见bmj.com网站外)。这种批评主要集中在一篇论文上，这篇论文对奥司他韦对流感并发症的影响进行了荟萃分析。10在10组随机数据中，只有两组已经发表，Hayashi担心信息不足以评估剩下的8组数据的方法、可靠性和适用性。
在更新我们的综述的同时，我们解决了这些额外的关注，同时回答了最初的问题:关于神经氨酸酶抑制剂在预防或改善流感、病毒传播和健康成人中流感相关并发症的作用的证据是什么，以及不良反应的频率是什么?我们最初的综述发现了所有这些影响和胃肠道危害的积极证据。
方法
我们更新了以前用任何语言进行的随机或准随机化研究的搜索，该研究比较了奥司他韦或扎那米韦在其他健康人群中暴露于自然发生的流感，与安慰剂、对照抗病毒药物、或者不干预(或比较神经氨酸酶抑制剂的剂量或方案)与流感(疗效)或流感样疾病(疗效)的结果。6我们排除了实验性流感挑战研究，因为它们与实地研究的通用性和可比性不确定。研究必须包括75%或更多的14-60岁的患者(不包括并发症风险较高的老年人)。更新的搜索摘要在网络额外。它包括检查其他系统评论的参考文献。45789
我们中的两个人分别阅读了在搜索和应用纳入标准中检索到的所有标题和研究。分歧通过与第三个审稿人的讨论得以解决。数据被提取到标准表格中，检查并记录。评估偏倚风险(使用已建立的标准)11成为了这篇综述的主要焦点。
在并发症中，我们纳入了实验室确诊流感患者的肺炎、支气管炎、鼻窦炎和中耳炎等需要抗生素治疗的综合结果。我们无法对Kaiser等人报告的相同结果进行meta分析10因为这些结果的数据对我们个人试验来说是没有的。我们对并发症进行了敏感性分析，排除了Hayashi批评的Kaiser综述中未发表的试验。
我们使用随机效应方法比较二分类结果(疗效的风险比和安全的优势比);因此，多重试验的综合分析估计是平均治疗效果。在没有提供危险比的情况下，我们将治疗组的中位数比率转换为(log)危险比(估计这些的方差)12使时间到事件结果的元分析成为可能。
我们进行了一项额外的调查，寻找危害证据，包括向美国食品和药物管理局提交了一份《信息自由法》(Freedom of Information Act)，要求提供有关奥司他韦和扎那米韦危害的所有数据。13我们还追踪了一些论文的作者和制造商，试图理清汇总或合并的数据。
质量的证据
根据已发表的文献，只有5个试验被常用的Cochrane协作网方法判断为充分的35:一次预防试验30.还有四人正在接受治疗。25273133由于对方法的描述不准确，大多数试验都有偏见的风险，10161721222336如无描述损失的跟进和盲目。21试图解决这些缺点是失败的:尽管一分之五的三个研究的作者奥司他韦治疗回应我们的接触,没有原始数据和指导我们去制造商(罗氏),这是不能尽快无条件地提供信息我们需要它来更新本文。37一个荟萃分析10是由10项研究的数据组成的。我们必须排除这一荟萃分析，因为我们无法确定每项研究中出现并发症的健康成人的数量(一些研究包含健康和共病参与者的混合人群)，也无法确定患有一种或多种“支气管炎、下呼吸道感染、或者肺炎。
证据的好处
流感的预防服务
我们没有发现新的研究符合我们的标准。两项试验比较了697名每日吸入扎那米韦10 mg和602名安慰剂治疗的成年人(随访22天)，2130.两项试验比较了675名每日口服奥司他韦75毫克和413名服用安慰剂的成年人(随访49天)。2236证据不足以支持或否认神经氨酸酶抑制剂对预防流感样疾病的作用:奥司他韦的风险比为1.28(95%可信区间0.45至3.66)，扎那米韦的风险比为1.51(0.77至2.95)。192136虽然这个结论是基于一项只有9个事件的单一研究(图3)，但高剂量没有影响⇓）.36
扎那米韦降低了实验室确诊有症状流感的机会(每天10毫克，分别为0.38、0.17至0.85)。奥司他韦的疗效类似(每日75毫克，分别为0.39、0.18至0.85;图4⇓）.两者都没有预防无症状流感。2230.36
接触后预防流感
接触后预防流感需要在症状出现之前给予接触者神经氨酸酶抑制剂。两项扎那米韦试验报告了对家庭的显著保护(风险比为0.19)30.和0.219)和两项奥司他韦试验报告了类似的结果(0.1634和0.4218）.
治疗
目前的综述包括了扎那米韦治疗的8项试验，161720.2526272832其中两个1617与他人有联系2728(共有1878名治疗组参与者和1310名对照组参与者，平均随访时间为26天)。奥司他韦的五项试验也包括在内，1024313338一个10补充了先前试验和其他试验的结果数据24链接到一个多余的出版物38(治疗组共有1118名参与者和679名对照组，平均随访时间为21天)。
有证据表明，扎那米韦(风险比1.24,95%可信区间1.13至1.36)和奥司他韦(风险比1.20,1.06至1.35;图5⇓)，如在出现症状后48小时内服用。
关于奥司他韦对抗流感并发症有效性的数据主要来自一项研究，10Hayashi指出。这是对10个试验的荟萃分析，其中包含已发表和未发表的数据，其中两个在本次更新中报道，其余的无法进行适当的审查，所以我们现在不得不忽略它们。其余数据显示奥司他韦对并发症没有益处(图6)⇓）.
神经氨酸酶抑制剂危害的证据
两项研究排除了神经氨酸酶抑制剂的益处，但仍提供了奥司他韦危害的信息。1415其中包括18项安全性研究。剩下的20篇论文发表了19篇论文。1617181920.21222324252627282930.31323334我们还检查了FDA不良事件报告系统(AERS)中描述不良事件的药物预警数据的两个来源，一个是通过使用信息自由法(Freedom of Information Act)请求获得的“AERS-1”，另一个是直接从两个FDA网站获得的“AERS-2”。3940日本药品和医疗器械厅的网站上找到了另一个包含不良事件报告的数据集。41我们无法从欧洲药品管理局获得同样的数据。42表⇓总结了数据源的特征。
质量的证据
我们总共找到了1416个标题，大部分是关于奥司他韦的，除了20个不同设计的研究、来自AERS的两个药物警戒数据来源和日本的数据外，我们都放弃了。13394041日本的数据包括制造商资助的临床试验中发生的不良事件表，并包括个体患者水平的数据。
这两个FDA数据集都包括来自各种来源(包括消费者、医疗保健提供商和制造商)的许可后不良事件报告(自愿和强制性)。FDA AERS数据库中的报告有三种类型:“加速报告(15天)”和“定期报告”，这是制造商的强制性报告，以及“直接报告”，这是非制造商自愿提交的报告。这两个制造商渠道占AERS关于奥司他韦的所有报告的2062/2275(90.6%)。根据FDA的规定，所有“严重和意外”的不良事件必须由制造商在最初收到事件信息的15天内报告。根据FDA的定义，“严重”是指那些导致“死亡、危及生命的药物不良经历、住院或现有住院时间延长、持续或严重的残疾/丧失能力、或先天性异常/出生缺陷”的事件。43对于所有其他不良事件，报告要求因信息来源的不同而不同。并非所有FDA收到的不良事件通知都必须进入AERS。
日本数据包含不良事件表，包括严重不良事件的个体患者水平数据。41然而，由于在这里报道的严重不良事件中存在不可调和的差异，而在两个已发表的试验中显然没有报道，这些试验被丢弃。3133
危害的证据
这些试验只确定了一种严重的不良事件31(在日本的数据中是这样标注的，一个患有中性粒细胞减少症的病人)，特别是，没有神经精神疾病。奥司他韦可引起恶心(优势比1.79,95%可信区间1.10 - 2.93)，尤其是在每天150毫克的高剂量(2.29,1.34 - 3.92;图7⇓）.从试验中未发现扎那米韦有统计学意义的不良事件。26272832
两项已发表的研究报告了奥司他韦的额外回顾性比较安全性数据。1415他们的数据显示，每1000名18-49岁、20-27岁和30-40岁的成年人中，14天时神经精神不良事件的发生率，14在前瞻性临床试验中，神经精神不良事件的发生率为0.5%。15
aers -1包括1999年12月至2009年7月(我们的请求得到答复的月份)期间全球产生的2275例奥司他韦不良事件报告和453例扎那米韦不良事件报告(不包括同一个别事件的后续报告)。不幸的是，它既没有表明报告国家，也没有表明在FDA收到报告之前事件发生了多久。2004年以后的这段时间与AERS-2重叠，AERS-2的报告从2004年1月至2009年3月，表明了最初和后续报告，并报告了不良事件的日期。3940从2005年7月开始显示报告国家。从2005年7月到2009年3月，最初发生了1205起不良事件。日本报告的病例最多(681例，56.5%)，其次是美国(390例，32.4%)。大多数(1109,92.0%)使用的是奥司他韦(可能反映了其较高的使用率)。不成比例的报告是针对20岁以下的人(许多人的年龄数据缺失)。
讨论
数据表明神经氨酸酶抑制剂在减轻流感症状方面是有效的。有证据表明，疾病的适度益处减少了大约一天。这一福利已被推广到对住院的重病患者的福利。这似乎是合理的，尽管值得记住的是，我们没有数据支持这一点，而且伦理委员会不太可能允许对患有危及生命疾病的流感患者进行无治疗的试验。
对这些结果的一个重要警告来自对有效性(对纯流感病毒感染的治疗反应)和有效性(对流感样疾病的真实生活反应，当真实流感病例与对神经氨酸酶抑制剂不敏感的其他病原体没有区别时)之间的差异的关注44）.了解由季节性和流行性流感引起的流感样疾病的比例对于将本综述的结果推广到临床实践至关重要。在包括的大多数试验中，由于流感引起的流感样疾病的高百分比(例如高达80%)，神经氨酸酶抑制剂的治疗有效性的发现可能得到了加强。23
有关奥司他韦对抗流感并发症有效性的数据令人困惑。Hayashi指出，最初的数据主要来自一项荟萃分析，该荟萃分析汇总了10项试验，其中包括已发表和未发表的数据。这一原始Cochrane综述报告了奥司他韦在减少下呼吸道感染并发症方面的益处。10它所包含的试验中只有两项已发表(并在此Cochrane综述更新中进行了报道)，其余的试验是在我们认为不可接受的条件下提供给我们的，而提供给我们的试验不足以对其进行适当的分析。(关于Kaiser等人论文的评论见网页外)。这意味着我们现在必须排除荟萃分析。10其余已发表的证据不足以回答神经氨酸酶抑制剂在减少下呼吸道感染并发症、抗生素使用或住院方面的有效性问题。这可能存在发表偏见，特别是我们知道有8项试验没有发表，也无法获得。我们没有进行漏斗图，因为只有三个试验(图6)，所以发表偏倚的问题仍未解决。其方向可能是有利于夸大治疗效果。Hayashi的评论指出了我们最初审查的一个严重问题，我们现在要解决这个问题。
涉及风险比的荟萃分析的结果应该谨慎看待，因为每项研究都使用近似的方法来提取估价值。风险比很少直接报告，因此我们必须使用观察到的每组症状中位数持续时间的比率作为风险比的近似。这种方法可能过于简单，因为它只在一个时间点进行比较，并假设随着时间的推移存在恒定的生存差异，因此可能产生与实际风险比估计不同的荟萃分析结果。45
神经氨酸酶抑制剂在季节性流感中的作用
神经氨酸酶抑制剂有低效率和高功效对症状(缩短疾病一半的一天,一个粗略估计由应用的风险比1.2四天的控制疾病的长度约3.3天,不到一天,减少和防止症状出现),起初似乎耐受性良好(可能奥司他韦引起的恶心和呕吐除外)。
一个令人惊讶的发现是这个比例很高(57-80%)23在接受神经氨酸酶抑制剂的试验人群中我们仍然无法解释这一点，因为大多数其他数据显示的比率要低得多。46
神经氨酸酶抑制剂在大流行性流感中的作用
我们没有发现神经氨酸酶抑制剂在禽流感A/H5N1或当前新流感A/H1N1大流行中作用的直接比较证据。这意味着我们必须从试验中归纳，这似乎是合理的，因为大流行性流感A/H1N1病毒可能会以与以前流行的流感病毒(如季节性流感A/H1N1)相同的生物学方式起作用。
然而，神经氨酸酶抑制剂不能防止感染或阻止鼻病毒排泄，因此它们可能是在大流行中阻断病毒传播的不理想手段。如果用于控制严重的大流行疫情，则应将神经氨酸酶抑制剂视为阻断传播的一揽子措施(包括物理措施)的一部分。47
神经氨酸酶抑制剂的可能危害
我们把重点放在奥司他韦上，因为在这种药物方面，全球经验相当丰富。从FDA获得的关于奥司他韦的上市后药物警戒数据用途有限，因为来自美国以外的报告可能代表性不足。从1999年到2007年9月15日，整个AERS数据库(包含所有类型的不良事件报告)只包含1805份报告。然而，罗氏全球安全数据库在此期间包含2466例神经精神不良事件的报告，其中562例(22.8%)被列为“严重”。15
AERS数据库的另一个重要限制是FDA在药品首次批准三年后不注册非电子提交的非严重不良事件报告(与FDA的个人通信，2009年10月14日)。
我们的发现可能与神经氨酸酶抑制剂和罕见危害的发病有关，来自美国AERS的数据48根据对8例(青少年和成人)病例的IV期证据的审查，49提示奥司他韦可能引起服用者的突然行为变化，包括幻觉、自杀倾向和睡眠时的突然死亡。这一证据是在日本政府下令进行审查后不久出现的，审查的部分原因是自2001年该药物推出和2007年5月以来收到了567例严重的神经精神疾病病例。49然而，据估计，自2001年以来，已经开出了3600多万剂疫苗，15使得这样的伤害(即使被证实)非常罕见。
因此，我们发现了不同质量的低报告证据，这不能回答对神经氨酸酶抑制剂的毒性的担忧，特别是奥司他韦。政府应该建立研究来监控神经氨酸酶抑制剂的安全性。48
结论
由于神经氨酸酶抑制剂的中度有效性，我们认为它们不应用于季节性流感的常规控制。我们不确定我们的结论从季节性流感到大流行性流感的通用性。在我们2006年Cochrane综述中报道的奥司他韦对下呼吸道感染并发症的影响证据可能是不可靠的。关于神经氨酸酶抑制剂严重危害的证据是有限的。需要独立的随机试验来解决有效性的不确定性。
在这个话题上已经知道什么
神经氨酸酶抑制剂(特别是奥司他韦)已成为全球流感公共卫生药物
如果在出现症状后48小时内服用，它们可以预防症状，并将病程缩短约一天
毒性和对并发症的影响一直存在争议
这项研究补充了什么
神经氨酸酶抑制剂可轻度减轻流感症状
神经氨酸酶抑制剂减少了接触流感的人发展为实验室确诊的流感但不是流感样疾病的机会
支持或反对它们对预防流感并发症的益处的证据是不足的
尽管奥司他韦可引起恶心，但缺乏对严重不良事件的证据
笔记
引用这个:BMJ2009; 339: b5106
脚注
我们感谢Liz Dooley、Aoki博士、Jon Deeks、Carlo Di Pietrantonj和Vittorio Demicheli对这篇综述的早期版本提供的意见和建议;Liz Dooley, Janet Wale, John Bartlett, Sree Nair, Tom Fahey, Ruth Foxlee和Alex Rivetti寻求搜索的帮助;澳大利亚国家卫生和医学研究理事会和英国国家医疗服务体系研究与发展基金提供赠款，以实现这一国际快速更新。
贡献者:TOJ重新应用了2009年更新的纳入标准。所有作者重新评估和调查提取的数据，而CDM监督这一过程，并在必要时进行仲裁。MJ和PD检查和转换数据，并监督修订后的meta分析。TOJ、CDM、MJ和PD编辑了文本。所有作者都参与了定稿。CDM和TOJ是担保人．
资金:这项研究得到了澳大利亚国家健康和医学研究理事会和英国国民保健服务研究和发展基金的资助。
竞争权益:所有作者已在以下网站填写统一竞争权益表格www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(应通讯作者要求提供)并声明(1)清洁发展机制和TOJ获得了英国国家卫生研究所和澳大利亚国家卫生和医学研究理事会对提交的工作的支持;(2) CDM为葛兰素史克提供了关于急性中耳炎疫苗接种的专家建议;(三)配偶、伴侣、子女没有可能与所提交的工作有关的经济关系;(4)作者没有可能与提交的作品相关的非经济利益。
伦理批准:不需要。
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