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目标确定预测临床特点,建立预测模型的进展温和的间质性肺病(ILD)在系统性硬化症患者(SSc)。
方法SSc从两个独立的潜在人群患者包括观察性研究。所有患者完成了2013年美国风湿病学院/欧洲联赛对风湿病的标准,在基线有轻度的ILD诊断的高分辨率计算机断层扫描(HRCT),可用的基线和≥1年随访肺功能测试和没有伴随的肺动脉高压或气流阻塞。ILD发展被定义为一个相对减少用力肺活量(FVC) %≥15%,或FVC %≥10%一氧化碳结合扩散能力% 1年随访≥15%。候选人选择多元逻辑回归的预测基于临床意义的专家意见。ILD的预测模型发展成立于跨国的推导队列和验证验证队列。
结果患者总数的25/98和25/117 SSc显示ILD发展派生队列和验证组,分别。较低的热点;2后6分钟步行试验(6 mwt)和关节炎被确认为独立的两个组别ILD进展的预测因子。最优截止值的热点26 mwt到预测ILD进展后94%取决于接受者操作特征曲线分析。派生的石膏模型组合预测(热点2和关节炎)预测利率从25.5%上升到91.7%,曲线下面积(95% CI)为0.83 (0.73 - 0.93)。
结论以证据为基础的晶石预测模型在我们的研究可能有助于患者的危险分层温和SSc-ILD在临床实践和队列浓缩为将来的临床试验设计。
- 系统性硬化病
- 肺纤维化
- 关节炎
来自Altmetric.com的统计
介绍
系统性硬化症(SSc)是一种异构的自身免疫性疾病,特点是血管损伤,炎症和纤维化的皮肤和各种内脏器官。1间质性肺病与SSc (SSc-ILD)是一种常见的并发症和SSc死亡的主要原因。2 3如今,治疗方案仍然是有限的,具有挑战性的。欧洲联盟对风湿病(欧拉)建议环磷酰胺(本体)应该考虑SSc-ILD的免疫抑制治疗。霉酚酸酯(MMF)表明本体,类似的效果。4 - 6然而,由于他们已知的毒性,而且持续的时间整体轻度至中度和效果,本体和MMF通常只有选择病例管理ILD恶化的风险。4
先前的研究探索在SSc-ILD基线预测肺癌进展和死亡率。弥漫性皮肤的子集,antitopoisomerase-I抗体的存在,减少了基线用力肺活量(FVC)和传播能力一氧化碳(DLCO)据报道,与患者肺癌进展SSc显著相关,而积极anticentromere抗体(ACA)的保护。7 - 13然而,不同的定义应用肺恶化。SSc-ILD患者预选时为研究人口,只有广泛的肺部疾病预测肺癌进展和死亡率的先前的研究。14 - 16年龄较大,减少基线FVC、短期肺功能和锻炼外围血氧饱和度(热点趋势2)被证明是SSc-ILD患者死亡率的预测。14日15 17-22然而,这些结果通过小样本大小有限,缺乏验证和调整不足潜在的混杂因素。23此外,一些在SSc-ILD肺外因素评估预后价值。
自然疾病的SSc-ILD高度异构。有些病人用最小的ILD将保持稳定,而其他人可能会迅速恶化。临床医生想开始为那些早期积极治疗肺癌进展的风险。然而,目前没有数据可用于区分进步和稳定患者轻度ILD诊断。这些病人可能是容易被忽视和治疗由于更好的肺功能测试(击球)经常在正常的价值观。24这定义了一个紧急的临床需要识别患者的基线预测肺癌进展的轻微SSc-ILD。临床适用的模型来识别危险的患者的轻度SSc-ILD应该更加有意义的多个正在进行的II期和III期前瞻性随机安慰剂对照临床试验SSc靶向治疗,这可能为SSc和SSc-ILD开辟新的治疗方案在不久的将来。25
当前研究的目标是(1)确定基线临床特征可以预测轻度SSc-ILD的发展在1年随访推导队列;(2)建立简单易用和实用预测模型结合独立预测因子轻度SSc-ILD肺癌进展;(3)验证推导预测模型在跨国验证队列。
方法
研究群
患者包括从纵向队列研究前瞻性收集的数据从苏黎世大学医院(推导队列)。数据从其他三个SSc专家中心(奥斯陆、巴黎、柏林)结合验证群也包括在内。
所有包括病人满足以下标准:SSc的诊断根据2013年美国风湿病学院/欧拉(ACR /欧拉)分类标准,26HRCT诊断轻度ILD的基线,可用在底线击球和年度后续访问(12年定义为±3个月),没有伴随的肺动脉高压根据心脏catheterisation或超声心动图根据当地调查人员,没有证据表明大量气流阻塞定义为用力呼气量在1 s / FVC < 70%。
临床数据
人口统计学和临床参数包括年龄、性别、疾病持续时间、SSc抗体,击球时,6分钟步行试验(6 mwt),关节炎Rodnan皮肤状态和修改分数(夫人)基线都是来自包括中心。后的参数在每个本地数据库收集欧洲硬皮病试验和研究建议(血氧定量法评价看到网上的详细信息补充材料)。3
补充文件1
ILD的评估
击球时获得在所有患者的基线和年度后续访问。肺HRCT图像可用在所有包括患者的基线。网状模式异常和叠加毛玻璃混浊定义为相当于纤维化评估方法如前所述。12日15日27日肺纤维化在基线被表示为肺总量的百分比,< 20%的肺纤维化的程度被认为是轻微ILD和肺纤维化的程度定义为广泛的ILD≥20%(见在线补充材料)。
研究终点
本研究的终点,轻度SSc-ILD进展,现在如果以下参数定义完成1年的后续行动:一个相对减少FVC %预测≥15%,或相对减少FVC %预测≥10%加上DLCO %预计≥15%。病人满足这些标准被列为不寻常,而其他人则non-progressors。如果不止一个后续的访问是可用的,访问实现上述标准进展被选为后续访问,这次访问1年之前的基线。
我们定义的阈值在击球的下降终点基于标准推荐特发性肺纤维化试验由美国胸科学会/欧洲呼吸学会SSc-ILD和前临床试验。5 6 281年的进化时期已经被选中,因为它是患者的常规随访间隔SSc在临床实践和对SSc-ILD也经常用于临床试验。
统计分析
候选人预测选择使用由该公司名义群体技术专家(OD A-MH-V,是的,,SY, BM, RD,暴徒,WW),他们被要求建议临床有意义的变量与表面有效性基于以前的研究和可行性(见在线补充材料)。以下假说测试在这个研究:一个或多个六个候选人预测因子包括ILD-associated变量(FVC、DLCO热点26 mwt)和肺外的变量(夫人后,关节炎,疾病持续时间)可以独立预测轻度SSc-ILD的进展。潜在的混杂人口和SSc-associated变量(年龄、性别、反sci - 70积极性,ACA积极性)在多变量分析进行调整。
基线特征进行了描述和比较不寻常和non-progressors之间通过单变量分析Bonferroni调整紧随其后。独立样本t检验,Mann-Whitney U测试,Χ2进行了测试和确切概率法,适当的。
候选预测和ILD的发生之间的关系发展了使用多变量逻辑回归。每个重要的连续参数被转换为分类变量通过确定最优截止值使用接受者操作特征(ROC)曲线分析。多重填补方式被用来处理缺失数据验证队列和池队列。逻辑回归模型的原始数据集和乘法估算数据集。
风险预测模型相结合建立了独立的预测因子。歧视性的性能通过应用ROC曲线分析(如曲线下的面积(AUC)、敏感性和特异性)和预测性能(如阳性和阴性预测值)预测模型的研究。预测模型也分别进行分层的疾病持续时间和免疫抑制治疗的患者在基线。
所有上述统计分析进行了推导队列和验证队列。被定义为意义p < 0.05。使用SPSS统计分析进行了23节。
结果
研究人群
总共有98 SSc和轻度ILD基线患者符合入选标准进行分析推导队列。其中,25例(25.5%)患者显示ILD进展在1年随访(分为寻常)。患者以女性为主(79.6%),平均年龄57.3岁。疾病持续时间的中位数是4.7年(差1.9—-7.4)。30例(30.6%)有弥漫性皮肤的参与。预测均值FVC(%)为101.9%,平均DLCO预测(%)为76.5%。详细的提供了基线人口统计学和临床特征表1。
在验证组,25 117名(21.4%)患者SSc和轻微ILD ILD不寻常在1年随访。基线特征和单变量的描述比较总结表2。
随访的肺功能
最新可用的随访(在基线和随访)是类似的不寻常和non-progressors(推导队列:3.3±1.4 vs 3.0±1.1年,p = 0.330;验证人:3.4±2.1 vs 4.7±3.4年,p = 0.168)。然而,寻常的显著降低FVC最新值在后续与non-progressors(推导队列:82.1±14.7 vs 102.2±20.0, p < 0.001;验证组:81.4±20.2 vs 98.2±18.5, p = 0.001)和FVC基线以来(网上补充表S1)。
单变量和多变量分析
单变量的结果比较基线参数的不寻常和non-progressors之间的总结表1和2分别推导和验证队列。推导队列,寻常的高女士,发生关节炎,关节挛缩和呼吸困难纽约心脏协会等级≥2。更糟的是6 mwt包括6随钻测量的结果,热点26 mwt之前,热点2后6 mwt和血氧饱和度下降也观察到不寻常。通过使用Bonferroni调整,修改后的临界p值(α)被确定为0.002。关节炎的发病率明显高于以往,降低热点26 mwt后发现不寻常而non-progressors。首次报道关节炎2.7年平均基线在27日之前过关节炎的患者;血氧饱和度下降6 mwt首次观察到0.6年后平均基线在28日之前患者血氧饱和度下降。在FVC、DLCO没有显著差异。验证组也发现类似的结果。
逻辑回归模型包括所有六个候选人预测确定较低的热点26 mwt后(或= 0.77,95%可信区间0.64到0.94,p = 0.009)和关节炎(或= 6.84,95%可信区间2.19到21.33,p = 0.001)为进展的独立预测因子轻度SSc-ILD 1年(图1一个详细信息请参阅在线补充表S2)。
多元逻辑回归模型在推导人群中,验证队列和池队列(原始和乘法估算数据集验证队列池队列,调整年龄、性别、反- scl - 70阳性,ACA阳性池队列)。6 mwt 6分钟步行试验;反- sci - 70, antitopoisomerase-I抗体;ACA, anticentromere抗体;DLCO一氧化碳扩散能力;FVC、用力肺活量;夫人、修改Rodnan皮肤分数;热点;2,周围毛细血管血氧饱和度。
相同的多变量逻辑回归模型进行了测试验证队列。较低的热点;26 mwt后(或= 0.65,95%可信区间0.47到0.90,p = 0.009)和关节炎(或= 5.27,95%可信区间1.29到21.44,p = 0.020)被证实作为ILD进展的独立预测因子。类似的结果使用乘法估算数据集(图1 b, C详细信息请参阅在线补充表S2)。
然后结合推导队列和验证队列池队列。为了调整可能干扰的年龄、性别和ILD抗体的发展,一种新的多变量逻辑回归模型进行了池队列,证实了低的热点26 mwt后(或= 0.75,95%可信区间0.64到0.89,p = 0.001)和关节炎(或= 7.91,95%可信区间3.11到20.13,p < 0.001)作为重要预测因子。使用乘法估算数据集(也得到了相似的结果图1 d, E详细信息请参阅在线补充表S3)。
确定最优截止值为热点26 mwt后
ROC曲线分析被执行,确定94%作为热点;最好的截止值26 mwt后从non-progressors区分不寻常。预测ILD进展、热点2后6 mwt≤94%的敏感性为68.0%,特异性为84.7%,连同一个AUC为0.76 (95% CI 0.64 - 0.88) (p < 0.001)推导队列(图2)。随后ROC曲线分析还发现了94%作为热点;最好的截止值26 mwt后(AUC (95% CI) = 0.81(0.70 - 0.92))在验证队列,敏感性为55.6%,特异性为93.5% (p < 0.001)。
(一)比例的不寻常和non-progressors /热点26 mwt后推导队列。(B)敏感性分析ILD进展取决于不同的截止值为热点26 mwt后推导队列。6 mwt 6分钟步行试验;AUC,曲线下的面积;ILD、间质性肺疾病;热点;2,周围毛细血管血氧饱和度。
轻度SSc-ILD的发展预测模型
然后我们建立预测模型结合两个分类预测。总共4个模型进行了测试并与歧视性和预测性能(表3)。模型3增加了预测成功率从25.5%在整个未经选择的群体优化的91.7%浓缩队列。例如,在12个病人实现热点2后6 mwt和关节炎标准≤94%,11 ILD进展。
在一个简化的评分系统,存在两个热点2后6 mwt≤94%,关节炎被设置为1,而这两个热点26 mwt > 94%和关节炎后从来没有被设置为0,晶石得分从0到2。我们测试了晶石的歧视性和预测性能预测模型的推导和验证军团。晶石的auc得分分别为0.83 (95% CI 0.73 - 0.93)推导组(p < 0.001)和0.82 (95% CI 0.70 - 0.94) (p < 0.001)的验证组,分别。ILD发展成功的预测率增加而增加石膏组得分。预测利率的晶石得分0 7.4% / 6.3%,得分1 32.3% / 36.0%,与2的得分是91.7% / 85.7%在推导/验证组,分别为(表4)。
子群分析疾病的持续时间和免疫抑制治疗
为了调查是否石膏模型的预测值ILD进展可能会受到疾病持续时间和免疫抑制治疗基线,我们测试了歧视性和石膏模型的预测性能的子组患者短期(≤5年)和长期(> 5年)疾病持续时间、治疗和治疗病人的推导和验证组,分别。石膏模型仍然可以明显区分ILD不寻常和non-progressors在任何子群(详细信息请参阅在线补充表S4-S5)。
讨论
患者轻度SSc-ILD,那些倾向于更快的恶化更有可能受益于积极的治疗干预措施比容易稳定。在这里,我们现在预测患者的肺功能迅速恶化的SSc轻度ILD和识别一个简单预测模型(石膏模型)结合热点2和关节炎,都可随时获取的临床特点,预测ILD进展在两个独立的从现实生活中的数据1年随访SSc军团从多个中心。
我们选择了把重点放在温和ILD为研究人口,因为这群经常有相对正常击球价值和将被视为寻常只有当肺容积急剧下降1年后。因此,这样的寻常的可能有一个更好的机会在日常实践中更仔细地监控预测模型是否可用。
虽然温和的定义ILD恶化(FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%)是常用的在以前的观察性研究和临床试验,9 15 29-31我们设定一个严格的定义。这是因为我们认为患者轻度ILD会更好比整体SSc-ILD患者肺功能。因此,一个更大的下降时应更具有临床意义的糟糕结果和生存有关。底线击球的价值观在我们的研究报告好于先前的研究和临床试验,证实我们的军团确实有轻度功能SSc-ILD HRCT的评估。5 6 19 20虽然有可能性,击球时的一些较小的患者的变化比我们的定义最终临床严重恶化的情况下,我们的数据表明,寻常的显著降低FVC值及FVC下降超过non-progressors类似的随访期间,表明我们成功地抓住了真正的长期的ILD不寻常的人口在我们的研究中。
应该注意的是,运动热点2和关节炎的存在被当成重要预测因子,而不是一些已知的风险因素进展如击球。一个可能的解释可能是,这些已知的危险因素与建立,来自人群更广泛ILD。虽然他们可能是重要的预测因素在这些先进的情况下,他们可能在早些时候和温和的情况下不那么重要。事实上,FVC队列在正常范围内,从而可能不够敏感温和SSc-ILD进展的预测。
运动性外围的氧饱和度显著低于不寻常和证明是预测ILD进展,整体死亡率与以前的结果一致。22这一发现表明,肺生理储备可能在肺功能不足量的轻度SSc-ILD下降,这表明测量血氧饱和度在6 mwt可能比击球更敏感参数预测SSc-ILD的进展。
目前的研究还发现了关节炎作为轻度SSc-ILD进展的独立预测指标。这个协会的一项研究中发现,7这可能是由于两个主要的差异在我们的研究设计。只有患者ILD程度< 20%的肺参与HRCT是包含在我们的群,这是不同的群体选择整体SSc-ILD或患者SSc在先前的研究。此外,我们选择了“发生”而不是“当前”关节炎。anti-CCP很低的存在在我们的军团(3.5% ~ 6.5%),显示不寻常和non-progressors之间没有显著差异,表明重叠综合征与类风湿性关节炎几乎不能影响我们的结果。
我们的研究有几个优势。首先,我们验证我们的结果在一个跨国群包括病人从三个中心。第二,我们收集了串行肺功能测试和广泛的临床数据推导和验证军团。第三,结果来源于现实生活中的数据,可以指导日常实践。最后,我们排除了肺动脉高压和大量气流梗阻患者,也可能损害肺功能,使我们的群体更加一致。
我们的研究也有局限性。首先,我们的数据来自多个本地数据库。尽管广泛的质量控制,但仍有缺失的数据作为真实注册常见。这些参数缺失值> 50%(如吸烟)的历史不能被非难甚至考虑多变量分析方法。因此,我们可能错过了一些潜在的预测因子。第二,周边血氧饱和度是通过手指血氧定量法在一些中心。为了避免偏见的雷诺现象现象和周边血管病变,额头血氧定量法更可靠。32然而,测量运动热点2手指血氧定量法在SSc-ILD反映动脉氧饱和度(圣2),在先前的研究提供了一个有意义的预后价值。22第三,我们不应该误解相对较高比例的肺癌进展在我们的研究中,因为我们有一个特定的累积而不是横截面选择的不寻常。最后,尽管患者从三个国际中心作为验证队列在我们的研究中,外部验证合格的数据在其他国际军团应该执行确认我们的发现。
总之,我们的研究定义更低的热点26 mwt后作为独立的基线预测和关节炎的进展温和SSc-ILD 1年随访。派生的以证据为基础的石膏模型可以帮助医生确定病人肺纤维化进展的危险因素,这可能会影响治疗策略在临床实践中。
确认
作者要感谢妮可·施耐德优秀管理和数据录入到苏黎世SSc队列。
引用
脚注
处理编辑器约瑟夫·S Smolen
贡献者研究和设计概念:OD WW, SJ, A-MH-V,是的,,SY, BM, RD,暴民。采集的数据:WW, OD、SJ A-MH-V,高频,是的,ES。数据的分析和解释:WW, SJ OD。起草文章:WW,开发部,SJ。修改这篇文章:A-MH-V,丫,SY,高频,暴徒,BM, RD。所有作者终于批准提交的版本出版。
资金本研究从勃林格殷格翰集团提供资助。
相互竞争的利益OD咨询关系和/或收到Actelion股价研究经费,拜耳,勃林格殷格翰的发言,ChemomAb, espeRare基金会,基因泰克/罗氏公司,葛兰素史克,Inventiva, Italfarmaco,莉莉,Medac,落实的三菱田边制药公司、诺华、辉瑞、赛诺菲安万特,Sinoxa和UCB领域的潜在治疗硬皮病及其并发症,以及专利mir-29治疗系统性硬皮病的许可。丫已经收到BMS赠款,Genentech-Roche, Inventiva,赛诺菲和咨询费Actelion股价,拜耳,生原体,勃林格,Genentech-Roche,加拉帕戈斯群岛,Inventiva, Medac,辉瑞、赛诺菲和Servier,系统性硬化症的治疗。BM获得研究经费的系统性硬化及相关条件从AbbVie Protagen, EMDO,诺华,德国社会SSc,辉瑞、罗氏公司Actelion股价,默沙东公司,详细的基础和专利mir-29治疗系统性硬皮病的许可。WW, SJ,暴徒,RD,高频,SY、ES、A-MH-V没有披露。
病人的同意获得的。
伦理批准每个参与中心取得当地伦理委员会的批准,包括病人的SSc队列中的数据后病人给予书面知情同意。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。