高分辨率ct肺疾病程度是系统性硬化症相关间质性肺疾病下降和死亡率的预测因子

摘要

目标。在多中心研究中，我们试图确定使用简单的分级系统的高分辨率CT（HRCT）肺的疾病程度是否预测SSC相关的间质性肺病（SSC-ILD）的下降和死亡率，独立于肺功能测试（PFT）和其他预后变量。

方法。在诊断为ILD时进行基线HRCT的SSc患者被确定。所有随访期间行hrct和pct的患者均获随访。前瞻性地收集人口统计学和疾病相关数据。hrct根据肺疾病的百分比进行分级:>20%:广泛;< 20%:有限;不清楚:不确定的。使用强制肺活量阈值70%将不确定的hrct转换为有限或广泛。综合结局变量为病情恶化(需要家庭氧气或肺移植)或死亡。

结果。对172名患者进行了平均随访(南达科他州)。在3.5(2.9)年，有30个结局事件。在威布尔多变量风险回归模型中，基线HRCT分级是预后的独立预测指标，调整后的风险比(aHR) = 3.0, 95% CI 1.2, 7.5和P= 0.02。在时变的共变量模型(基于172例患者的1309系列PFTs和353系列hrct)中，肺泡容积比(ml/min/mmHg/l)测定肺对一氧化碳的连续扩散能力(aHR = 0.4;95% ci 0.3, 0.7;P= 0.001)和强迫肺活量(dl) (aHR = 0.9;95% ci 0.8, 0.97;P= 0.008)，对预后也具有很强的预测作用。

结论。使用半定量分级系统报告的HRCT基线广泛病变(>20%)与有限病变相比，SSc-ILD恶化或死亡风险增加3倍相关。在病人的随访中，连续的pft提供了丰富的信息。

介绍

SSc是一种自身免疫性疾病，其中间质性肺病(ILD)是死亡的主要原因之一[1 - 4]．尽管在SSc (SSc-ILD)中，根据肺高分辨率CT (HRCT)确定的ILD患病率为60-91% [5-7]，只有部分患者的呼吸功能出现进行性下降[8]．因此，需要鉴定预测SSC-ILD结果的因素，这些因素会通知预后和可能的治疗决策。使用简单的分级系统[9，10]，戈et al。已经提出基线HRCT上广泛疾病的存在可以预测SSc-ILD的死亡率和疾病进展。

在这项研究中，我们的主要目标是确定SSC-ILD诊断时HRCT肺的疾病程度是否是调整其他潜在预测因子的下降和死亡率的预测因子。我们的其他目的是：（i）量化返回的HRCT评分系统的帧间间可靠性et al。［9];(ii)评估一系列hrct、肺功能检查(pft)与SSc-ILD预后之间的关系;(iii)量化HRCT分级随时间的变化，并将其与pft的变化联系起来。

方法

病人

通过澳大利亚硬皮病队列研究(ASCS)确定所有SSc- ild患者(HRCT上出现特征性改变)，这是一项多中心研究SSc心肺预后的危险和预后因素的研究。所有患者均符合ACR或Leroy/Medsger限制性SSc分类标准[11，12，并在招聘时提供书面知情同意。该研究由每个中心的人类研究伦理委员会批准(皇家珀斯医院伦理委员会;阿德莱德皇家医院研究伦理委员会;圣文森特人类研究伦理委员会A;南方卫生人类研究伦理委员会;塔斯马尼亚健康和医学人类研究伦理委员会;卧龙岗大学人类研究伦理委员会)。

数据采集

现场医疗记录审查由一名专职调查员(O.A.M.)进行。所有可用的HRCT，追溯到诊断SSc-ILD的时间(以第一次HRCT显示ILD的日期定义)，对每个患者进行检索。此外，通过详细的图表回顾，获得了所有系列pft和治疗史，包括每种治疗的开始和停止日期。

HRCT分级

根据每次概率10分钟的培训会议，每个三位专家et al。［9]．根据肺部疾病的总程度对每个HRCT进行分级;<20%为局限性评分，>20%为广泛性评分[9]．当病情范围不明确时，HRCT分级不确定。使用强制肺活量(FVC)阈值70%，将不确定的结果转换为有限或广泛的，该阈值来自HRCT后90天内进行的pft [9]．HRCT范围分级(有限/不确定/广泛)称为HRCT_生最终成绩（FVC转换;有限/广泛）作为HRCT_最后．

临床和实验室变量

收集的人口统计数据包括性别、年龄和吸烟情况。疾病相关变量包括疾病持续时间、亚型[13]、抗体谱及合并肺动脉高压[14]．PFT参数包括1 s用力呼气容积(FEV1) (l/s)、肺活量(FVC) (l)、FEV1/FVC比值(%)、肺对一氧化碳的扩散能力(DL)_有限公司) (ml/min/mmHg)和DL_有限公司肺泡体积比(DL_有限公司/ VA)(毫升/分钟/毫米汞柱/ l)。记录免疫抑制治疗和内皮素受体拮抗剂开始和停止的日期。记录每次就诊时CRP (mg/l)和ESR (mm/h)的值。

结果变量

主要结局变量是死亡(所有原因)、需要补充氧(可移动和/或持续)或肺移植的复合因素。在澳大利亚，补贴的动态氧的指征是运动时脉搏血氧计降饱和度≤88%，休息时持续氧作为动脉氧分压≤55 mmHg或有肺动脉高压迹象时动脉氧分压<60 mmHg [15]．为了使时间去发生时间分析，结果的发生日期被记录为死亡或肺移植的日期，或氧疗法首次登记在最后一个诊所的人中首次登记的诊所日期访问。对于无遗留结果的患者，截至2011年11月4日截至最近的诊所访问中审查了数据。

统计分析

Kaplan-Meier (K-M)生存曲线用于确定三个评分者的HRCT基线分级和预后之间的关系。采用Cronbach’s-α来确定报告的一致性(HRCT)_生）评估者之间的基线HRCTS。报告的分析的其余部分是基于Rater One的HRCT分级。

为了评估基于fvc的不确定组重分类对模型预测能力的影响，我们进行了敏感性分析，首先我们将所有不确定评分重分类为有限的，然后是广泛的。

采用威布尔风险回归模型确定基线HRCT之间的关系_最后等级和结果，调整协变量后。结果报告为HRS，95％CI和P值。

HRCT的患者比例_生分数随时间而变化，平均值(年代．d．)更改时间计算。HRCT的变化_生在同一时间间隔内，分级与pft的变化相关。

采用带有时变协变量的威布尔回归方法确定HRCT序列之间的关系_最后成绩和结果。所有分析均使用STATA version 11.1 (StataCorp LP, TX, USA)进行。

结果

病人的特点

在1170例ASCS患者中，519例曾接受过HRCT。在这些患者中，172例患者在诊断ILD时的基线HRCT被检出。接受HRCT和未接受HRCT的患者在人口统计学特征或疾病亚型上没有差异。然而，有抗scl -70的患者更有可能进行HRCT (33.1vs14.6%)。本研究中172例患者的特征补充表S1,可用补充数据在风湿病学网上。除以平均值(年代．d．）随访3.47(2.93)年，有30个结局事件(19例死亡，10例需要家庭氧气和1例肺移植)。

hrct和击球

HRCT和PFT数据见补充表S2,可用补充数据在风湿病学网上。均值 （年代．d．）pft之间的时间间隔为0.5(0.8)年;弥漫性和局限性SSc患者之间的pct时间间隔无显著差异。Cronbach’s-α在HRCT报告中显示中度一致性(0.6)_生在三个评分者中。读取每次扫描的平均时间为60.1 s(范围51-65.6 s)。

基线HRCT_最后成绩和结果

HRCT的K-M生存曲线_最后三个评分者的评分在图1得了。在1级中，有限组有14例(占122例(11.5%))结局事件，而广泛组有16例(占42例(38%))结局事件²以及,P= 0.002)。

对不确定类别的进一步分析

去除不确定类别后，HRCT比较_生与FVC(≤70或>70%)分级(广泛或有限)相关性差(Spearman’s ρ 0.2，P= 0.02)，说明HRCT与pct提供了互补的信息。所示图1D，无事件存活率随着HRCT增加而逐渐减少_生年级(log-rankP= 0.006）。

敏感性分析(补充图。S1,可用补充数据在风湿病学其中，不确定类别首先被重新分类为有限类别(补充图S1A,可用补充数据在风湿病学网上)，然后是广泛的(补充图。印地,可用补充数据在风湿病学在有限的无事件生存估计中仍然存在显著差异v年代广泛HRCT等级(log-rank for图S1AP= 0.006，图S1B.P= 0.004)。

串行HRCT的变化

在93例HRCT以上患者中，有13例结局事件;49例HRCT无变化_生年级(其中六人有事件)。相反，HRCT有变化_生93例患者中有44例(47.3%)分级;其中有7人参加了活动。由于评分等级提供了三个选项，分数可能会多次变化。在13例患者中，最后一次记录的HRCT分级比第一次低(即不确定到有限或广泛到不确定)，其中只有1例有结果事件。9名参与者的HRCT评分与第一组相同，其中2名患者有预后事件。20例患者的最终评分比第1级差1级(即局限于不确定或不确定到广泛)，3例患者的最终评分比第1级差2级。前一组有3个结果事件，后一组有1个结果事件。在HRCT的时间范围内，PFT参数呈分级下降，这反映了HRCT的变化程度_生．平均百分比(年代．d．）FVC恶化为6.5（22.3），HRCT没有变化_生分数差1分的学生为12.0分(20.3分)，差2分的学生为26.2分(23.2分)。DL也有类似的趋势_有限公司和DL_有限公司/ VA (补充表S3,可用补充数据在风湿病学在线)。HRCT中出现2级变化的所有患者_生有至少30%的FVC恶化，DL_有限公司或DL_有限公司/ VA。均值 （年代．d．)变化时间间隔为2.0(2.0)年。

基线HRCT的回归模型

172例患者的30例结果的单变量建模结果在本研究中全部显示补充表S4,可用补充数据在风湿病学网上。根据单变量建模的显著性水平和临床重要性，使用相关矩阵考虑共线性，选择变量纳入多变量模型。在我们的多变量模型(表1)，仅在HRCT基线时年龄更大[危险比(HR) 1.07]，而在HRCT上疾病程度更大(广泛时HR为3.0)vs有限的）是预测结果。

系列hrct的回归模型

单变量时间依赖性生存分析在补充表S5,可用补充数据在风湿病学网上。在多变量时变模型中(补充表S6,可用补充数据在风湿病学，与不良结果显著相关的因素(P< 0.04)为HRCT上广泛性肺病变_最后(hr 3.3)， FVC (hr 0.9)， dl_有限公司/VA (HR 0.4)和年龄(HR 1.06)。肺动脉高压、免疫抑制治疗和抗scl -70与预后无显著相关性。

讨论

我们已经证明，即使在调整其他预后协变量后，HRCT上简单快速的全肺疾病程度分级系统在SSc-ILD中具有预后意义。这个评分系统在评分者之间具有中等程度的可靠性，随着更多的培训和经验的积累，这种可靠性可能会得到改善。通过时间依赖性生存分析，使用我们超过1300次的大数据集，我们证明了HRCT_最后分级和系列PFTs可预测衰退和死亡率。

这是基于Goh之前的作品et al。［9，在对其他潜在的预后变量进行调整后，通过将分级系统应用于从多个中心招募的未选择的SSc-ILD患者的现实世界中，显示其预后价值。我们也证明了HRCT的稳健性_生通过敏感性分析来预测结果。

我们在本研究中使用的分级系统缺乏不同的放射线图案之间的差异，例如网状和地面玻璃，但这些HRCT特征的临床意义也尚不清楚。通过限制HRCT对患有症状的患者，迹象或PFT改变我们可能排除了一些有限的肺部受累的患者。

关于连续HRCT肺在SSc-ILD中的应用的文章很少[16]．我们已经证明，连续HRCT和连续pft都能提供SSc-ILD的预后信息。然而，在临床背景下，pft可能更实用。三分的观点支持这一观点。首先，HRCT_生随着时间的推移，部分患者的分级发生了变化，结果事件与这种变化没有很好的相关性，没有患者在HRCT中出现重大(2级)变化_生PFT值在同一时间段内没有显著恶化(>30%)。其次，重复HRCT的辐射暴露和潜在的癌症风险使这种方式不适合患者随访[17日至19日]．最后，肺功能检查是简单、快速和可重复的[20.]．

在之前的研究中，包括了有或无ILD的SSc患者，抗scl -70是一个不良预后标志物，可能是因为它与ILD有关[10，21-26]．然而，在我们的研究中，所有患者均有ILD，抗SCL-70可能不一定在该患者组内赋予更差的预后，如同其在单变量分析中的表观保护作用。

基于我们的研究，我们建议常规使用HRCT分级系统来获取SSc-ILD患者的预后信息。此外，来自硬皮病肺研究(SLS)的最新证据表明，更广泛的SSc-ILD患者可能从CYC治疗中获益最多[27]．对于HRCT基线分级出现广泛改变的患者，应考虑早期免疫抑制剂治疗_最后［10，28]．HRCT分级受限者_最后必须与串行PFT和治疗选项紧密遵循随着时间的推移重新评估。

结论

一个简单的HRCT分级系统基于基线时的总肺疾病程度，提供了SSc-ILD的预后信息。随访SSc-ILD患者，HRCT分级和PFT参数，特别是FVC和DL_有限公司/VA，可预测预后。

确认

我们要感谢圣文森特医院墨尔本IT部门提供的专家建议和对澳大利亚硬皮病队列研究和数据库的持续支持。也感谢硬皮病护士芭芭拉·格默尔、海伦·马斯登、利亚·麦克威廉姆斯、凯瑟琳·埃尔福德和多萝西·福勒的帮助。

资金:这项研究得到了墨尔本大学早期职业研究基金(M.N.和O.A.M.)的支持;硬皮病澳大利亚;关节炎澳大利亚;Actelion股价澳大利亚;拜耳公司;CSL生物疗法;澳大利亚葛兰素史克公司;和辉瑞。

公开声明： 该作者声明没有利益冲突。

补充数据

补充数据可用在风湿病学网上。

参考文献