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文摘
客观的评估生存和识别系统性sclerosis-interstitial肺病患者的存活率(SSc-ILD)参与硬皮病肺癌研究(SLS) I和II。
方法SLS我随机158 SSc-ILD 1年的患者口服环磷酰胺(本体)和安慰剂。SLS II随机抽样142例患者1年口服安慰剂的幕布之后1年和2年的霉酚酸酯。计算过程Cox比例风险模型确定变量与长期死亡率SLS I和II相关联。内部验证了使用联合建模。
结果平均随访8年之后,42%的SLS我患者死亡,当知道死因是通常归因于SSc。没有显著差异之间的时间死治疗手臂SLS I或II。高基线皮肤得分、老年和下降的用力肺活量(FVC)和扩散能力一氧化碳(DLCO) 2年以上独立与死亡率的风险增加有关SLS i Cox模型识别相同的死亡率预测变量使用SLS II数据。
结论除了传统死亡风险因素识别SSc(皮肤得分、年龄),这项研究表明,FVC和DLCO / 2年的下降是一个比基线FVC和DLCO更好的预测死亡率。这些发现表明,短期变化的替代措施SSc-ILD进展可能长期结果有着重要的影响。
- 系统性硬化病
- 间质性肺病
- 治疗
- 生存
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来自Altmetric.com的统计
关键信息
已经知道这个问题是什么?
观察性研究已经确定了与死亡率的风险增加相关的因素在系统性硬化症(SSc),包括年龄、皮肤的硬化程度和间质性肺病(ILD)的严重程度。
本研究添加什么?
除了传统的风险因素识别死亡率,本研究发现ILD的短期发展预测死亡率比基线ILD的严重性。
具体来说,患者经历了肺功能的下降和扩散能力2年以上甚至有大幅增加死亡率的风险调整后治疗手臂作业,以及基线疾病严重程度。
这可能会如何影响临床实践或未来发展?
SSc-ILD患者早期肺功能下降和经验会增加死亡的风险可能受益于接收更加积极的治疗方法,包括免疫抑制的升级,添加antifibrotic治疗和/或评估haematopoetic干细胞移植。
SSc供应商时应密切监测肺功能存在ILD准确识别肺功能下降和及时干预,改善病人的结果。
介绍
间质性肺病(ILD)是死亡的主要原因在系统性硬化症(SSc),1占了三分之一的SSc-related死亡超过5000患者的多中心观察研究SSc。2此外,ILD发生在大多数患者SSc3并与SSc尸检中发现79%的病人。4
免疫抑制剂药物,如霉酚酸motetil (MMF)和环磷酰胺(本体),目前用于治疗SSc-ILD。5 - 7)的然而,随机对照试验表明,在一些病人体验改善肺功能与MMF治疗后或本体,其他病人经验ILD发展尽管免疫抑制治疗。6 7此外,并非所有患者ILD开发症状或疾病会有进步的,即使没有治疗导致死亡。3 8
本研究试图开发一个死亡率预测模型用两个相关的数据SSc-ILD(硬皮病肺癌研究(SLS) I和II)。6 7利用相关的数据(与一个观察队列)可能减少混淆由于影响生存的因素,如起始时间治疗,医疗条件、社会经济状况以及并存状况。从这两个相关的严格的进入标准,密切监测肺功能每3个月2年,标准治疗方案,这控制设置的假设是,300名参与者SSc和ILD的新预测死亡率可能被发现。
方法
研究参与者
我所有的参与者加入SLS6(NCT01762449;NCT00004563)和SLS二世7(NCT00883129)都有资格参与SLS长期随访研究。SLS I和II包括成人患者SSc ILD的证据在高分辨率CT (HRCT)发病的疾病持续时间≤7年第一non-Raynaud SSc的症状。(请参阅在线补充附录完整的合格标准。)只有参与者提供知情同意包含在目前的分析。
SLS I和II研究设计
在SLS我,158名参与者被随机接受口服本体或匹配的安慰剂1年,紧随其后的是额外的一年观察治疗以前公布。6在SLS II, 142名患者随机接受MMF为1年,2年或口头本体,紧随其后的是一个额外的一年安慰剂使用double-dummy设计保持眩目的报道。7
SLS I和II评估测量
完整的细节SLS I和II评估测量的在线补充附录。用力肺活量(FVC)(主SLS I和II端点)和传播能力一氧化碳(DLCO)(二级SLS I和II端点)测量了24个月的研究期间每三个月的研究。6 7HRCT胸成像得到基线和24个月的SLS II和基线和12个月的SLS即定量成像分析(ILD的量化程度)如前所发布和执行中描述在线补充附录。32
长期跟踪评估
在SLS I和II研究时期,当统计中心通知参与者的死亡,临床研究协会被要求收集源文档来确定死因。死亡率和发病率的一个委员会裁决的死因确定相关的原因是潜在的SSc,药物或基于专家共识。另一个原因24个月的研究期后,患者或指定的代理人联系评估发病率和死亡率的结果。(请参阅在线补充附录为进一步的细节长期随访评估。)
统计分析
基线特征
摘要统计信息生成两组的基线特征。使用两个示例t和χ组进行了比较2测试。
主要结果:生存
主要结果是生存。kaplan meier估计是用于生成生存曲线,生存率较是用来比较组之间的生存。如果生存状态未知,生存时间是审查日期当已知的参与者最后活着。Cox比例风险模型开发评估之前显示的协变量的影响与生存相关,包括治疗、基线修正Rodnan皮肤得分(夫人),年龄,性别,种族,疾病持续时间、类型的SSc(有限或分散)、血清亚型(sci - 70抗体阳性,RNA聚合酶III抗体阳性),FVC %预计值或DLCO,射线定量ILD /纤维化的程度。模型FVC和DLCO首先满足使用基线测量作为协变量,然后在单独的模型使用纵向评估作为一个时变协变量超过24个月。最终模型被拟合验证联合模型纵向和生存数据使用SAS宏,JMFit9(见在线补充附录有关变量的定义和选择和联合建模方法)。
测试都是双面的。所有使用SAS V.9.4分析。
结果
参与者的特征
参与者的基线特征在SLS我和SLS II相当类似的(表1)。SLS II参与者稍年长和疾病持续时间短而SLS我参与者。虽然FVC %——两组之间没有差别,SLS II参与者稍微限制性通气障碍,所反映的肺活量降低,尽管少扩散障碍。
参与者的性格
SLS我
十二年后,第一个病人在SLS我随机,66 158(42%)参与者死亡(本体:38;安慰剂28)。37中患者的死因是已知的,24人死亡(65%)是由于潜在的SSc,其中16(赛8;安慰剂:8)是由于呼吸衰竭(表2)。的两例死亡(1赛,1安慰剂)由于呼吸衰竭的并非归因于底层SSc。生存状态不能确定在34个参与者。所有患者的随访时间中位数在SLS我8年。
SLS二世
八年后的第一个病人是随机SLS II, 142年30(21%)参与者死了(本体:16;MMF: 14)。26患者的死因是已知的,15人死亡(58%)是由于潜在的SSc,其中13(本体:6;MMF: 7)导致呼吸衰竭(表2)。生存状态不能确定在12个参与者。SLS II的所有患者平均随访时间为3.6年。
本体,不提高SLS我的长期生存与安慰剂比较
24个月的研究期间的SLS我,6个参与者随机周期节律和6个参与者随机安慰剂过期了。10在12年的长期随访期间,死亡时间没有显著差异(p = 0.335生存率较;图1一个死亡或器官衰竭)和时间(p = 0。539年生存率较;图1 b)患者随机周期节律和安慰剂在SLS。此外,时间器官衰竭的发展两者之间没有差别研究武器(生存率较p = 0.185;在线辅助图S1),也没有时间来发展的恶性肿瘤(p = 0.701生存率较;在线辅助图S2)。类型/恶性肿瘤的位置在SLS我包括肛门(n = 1),结肠(n = 2),会阴部的(n = 1), (n = 1),前列腺癌肉瘤(n = 1)和乳房内(n = 1)本体的手臂,和结肠(n = 1),食管(n = 1),肺(n = 3)和霍奇金淋巴瘤在安慰剂组(n = 1)。
死(A)和时间从随机死亡或器官功能衰竭(B)在SLS。死亡时间没有显著差异(p = 0.335生存率较;)或时间死亡或器官衰竭(p = 0。539年生存率较;B)对患者随机本体和安慰剂在SLS。他们知道活着的最后日期是用于生存分析。赛,环磷酰胺;SLS,硬皮病肺癌的研究。
没有区别之间的长期生存患者随机MMF SLS II与本体中
超过两倍的死亡发生节律手臂(n = 11)与MMF手臂(n = 5) 24个月的研究期间在SLS II生存率较(p = 0.160)。78年的长期随访期间,一个额外的5人死亡发生在周期节律的手臂与额外的9人死亡的MMF的手臂。死亡时间没有显著差异(p = 0.627生存率较;图2一个器官衰竭或死亡)和时间(由生存率较p = 0.343;图2 b)患者随机周期节律与MMF SLS II。然而,这似乎是一个分离的生存曲线有利于MMF在前2年(图2一个)。没有显著差异的时间开发两组之间的器官衰竭(生存率较p = 0.692;在线辅助图S3)。两个恶性肿瘤发生在随访期间(MMF: n = 1甲状腺癌,n = 1乳头状移行细胞癌;赛:没有)。
死(A)和时间从随机死亡或器官功能衰竭(B)在SLS II。死亡时间没有显著差异(p = 0.627生存率较;(一))和器官衰竭或死亡(p = 0.343生存率较;(B))患者随机周期节律与MMF SLS II。最后日期他们知道活着是用于生存分析。赛,环磷酰胺;MMF,霉酚酸酯;SLS,硬皮病肺癌的研究。
纵向评估FVC、DLCO预测SLS I和II的长期生存
SLS我:Cox比例风险模型和联合模型
从SLS我群的基本模型,描述的在线辅助方法协变量,包括以下:治疗手臂(本体与安慰剂),基线皮肤硬化的程度(夫人),随机年龄(年)和性。在这些变量中,年龄的增加和夫人都与死亡率增加有关。下列变量分别与死亡率相关的最终模型:(1)基线FVC %——;(2)纵向FVC %——测量和评估一个时变协变量超过24个月;和(3)纵向评估DLCO %——测量的时变协变量超过24个月(表3)。没有一个定量肺纤维化/ ILD分数与长期生存,当添加到基本模型。Akaike信息准则(AIC),11 - 13估计每个模型的质量相对于其他模型,略低(更好的)模型,包括纵向测量FVC和DLCO参数相比,包括基线FVC和DLCO参数(表3)。因此,最后SLS我生存模型表明,降低年龄,减少皮肤的硬化程度,以及改进的FVC %——及DLCO %——与更好的生存结果相关的24个月(表3)。如上所述的在线辅助方法,我们创建单独的模型FVC和DLCO变量来避免共线性。
SLS我:联合模型验证分析
使用相同的基本模型如上(如夫人、年龄),纵向评估FVC %——显著相关的结果(表3)。当添加到基本模型中,纵向评估DLCO %——也显著相关的结果(表3)。如上所述,联合的编程模型不允许同时包含两个纵向协变量测量。
SLS我:探索性分析
在探索性分析,我们研究了基线的改变是否FVC %——及DLCO %——12个月生存率的预测。当添加到基本模型(如夫人、年龄),没有改变分数明显与生存相关。此外,我们探讨是否合并,分类FVC %——和DLCO %的变化——在12和24个月生存率的预测。没有一个明确的下降在12个月(例如,FVC下降≥10%;FVC下降≥15%;DLCO下降≥15%;FVC下降≥10%、DLCO下降≥15%;FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%)显著相关的长期生存,当添加到基本模型;然而,这些个体分类在24个月下降与长期生存,当添加到基本模型(在线辅助表S1)。太少(病人(n = 1)经历了FVC下降5% -9%和DLCO下降≥15%,包括这个模型中的协变量)。
SLS II: Cox比例风险模型
SLS的基本模型II组由以下协变量:治疗手臂(幕布vs MMF),基线皮肤硬化的程度(夫人),随机年龄(年)和性。类似于SLS我,年龄的增加和增加夫人在SLS基线与死亡率增加有关。基线FVC %——及基线DLCO %——时间没有显著相关性死亡时添加到基本模型,包括年龄和夫人。然而,纵向评估FVC %——及纵向评估DLCO %——都与结果,当添加到基本模型(表4)。没有一个定量肺纤维化/ ILD分数与长期生存,当添加到基本模型。因此,最后SLS II生存模型表明,降低年龄,减少皮肤的硬化程度,以及改进的FVC %——及DLCO %——与更好的生存结果相关的24个月(表4)。
SLS II:探索性分析
在探索性分析,我们研究了基线的改变是否FVC %——及DLCO %——12个月生存率的预测。当添加到基本模型(如夫人,年龄)的变化FVC从基线到12个月预测长期生存(估计0.52(可信区间0.31 - 0.90);p < 0.05),但不改变DLCO从基线到12个月。此外,我们探讨是否合并,分类的变化FVC %——及DLCO %——12个月预测生存如上所述。我们发现一个FVC下降≥10%在12个月内,FVC下降≥15%在12个月都与长期生存当协变量添加到基本模型与夫人和年龄(在线辅助表S2)。病人在SLS II DLCO下降≥15% SLS II 12个月;因此,我们无法分析的复合分类变量,包括DLCO下降。
潜在的疾病修饰剂的使用
虽然没有数据可用的关于潜在疾病修饰剂的使用在24个月的研究期间在SLS我之外,在SLS二世收集这些数据,证明了大多数病人使用MMF后24个月的研究期间。(请参阅在线辅助表S3所有的潜在疾病修饰剂后停止使用研究药物在SLS II)。
讨论
本研究研究首次检查病人的死亡率结果参与的两个最大的SSc-ILD相关。文中给出的结果表明,用1年的本体,与之相比,安慰剂治疗并不能提高SSc-ILD患者长期生存的结果。结果也证明没有区别之间的长期生存患者随机周期节律与MMF SLS II。
两SLS I和II表明,免疫抑制治疗导致短期改善SSc-ILD的替代测量结果。6 7然而,目前的研究结果表明,短期治疗本体和MMF可能不会提高SSc-ILD患者的长期结果。众所周知,大多数患者在SLS I和II死于并发症相关SSc,和呼吸衰竭终末期肺部疾病是死亡的主要原因。这些发现符合最近的报告在观察组死亡率的结果。1 2
恶性肿瘤发生在群体相对较少。此外,虽然有研究证明增加SSc血液学的恶性肿瘤,14只有一个例淋巴瘤发生在安慰剂的SLS。恶性肿瘤两个组别中观察到的缺乏可能部分是由于随访时间的长度,尤其是在SLS II,随访中位数只有4年,以及观察呼吸衰竭死亡的主要原因。
这些发现强调需要确定适当的治疗SSc-ILD的持续时间。在SLS我,很少有患者报告使用免疫抑制研究的第二年,尽管接受的观点,ILD进展通常发生5年SSc疾病发作。这或许可以解释为什么没有区别两者之间的长期生存研究武器在SLS。,这是合理的起始诱导治疗后维持治疗方案可能影响长期生存的结果。在SLS II,许多病人继续免疫抑制试验结束后(MMF是最常见的)。使用MMF的本体,手臂可能部分解释为什么MMF-related生存利益的趋势中观察到前两年减少后续跟踪。
还需要更多的研究来确定适当的长度SSc-ILD的免疫抑制治疗。之前小回顾性研究表明改进/ FVC经过18个月的稳定硫唑嘌呤(AZA)维持治疗的患者首先完成6个感应SSc-ILD静脉的本体。15然而,没有一个控制杆,它是不可能辨别是否观察到的改进/ FVC代表一个真正的治疗反应的稳定和SSc ILD的自然过程。患者额外的研究表明,脉冲周期节律,并随后反应很好对待阿扎经验更高的利率相比,肺功能改善或稳定的病人没有回应脉冲周期节律。16
目前的分析还显示SSc-ILD长期死亡率的重要预测因子。符合之前的观察性研究,17日至19日增加皮肤独立评分和年龄的增加和死亡率增加有关。与之前的观察性研究,18 -然而,男性性别和非裔美国人的种族不增加死亡率的风险。对于性别,SLS I和II组主要由女性;因此,这些研究可能是动力不足检测真正的性别差异在长期生存。就比赛而言,我们的研究结果可能表明,在临床试验中,所有患者平等获得医疗保健和统一的后续,种族不发挥实质性作用,预测长期生存。
符合之前的观察性研究,16 19 23日24低基线FVC与死亡率的风险增加有关。然而,FVC和DLCO / 24个月的似乎是更健壮的预测长期生存的SLS I和II比基线测量这些参数比较的AIC模型。个人参数估计是类似的Cox模型和联合模型,我们用作验证方法,表明生存和FVC(或DLCO)之间的关系不是偏见,不可忽略缺失的数据。
最近只有观察性队列研究SSc-ILD还发现,患者的肺功能的趋势在1和2年预测中间长期死亡率。25这项研究表明,1年期直言FVC的趋势和DLCO是最准确的死亡率的预后因素,同时2年气体传输的变化是最重要的预测死亡率。25这是一个观察性研究,作者不能充分控制治疗效果和选择偏见。我们可以复制一些,但并不是所有的这些发现SLS I或II组。综上所述,本研究的结果提供进一步的证据表明,肺功能的趋势可能提供预后信息比基线肺功能测量。这可能在一定程度上是由于这样的事实:大量的变异存在于单个FVC和DLCO测量。重复测量的FVC / DLCO可能产生更多的临床有意义的信息关于ILD和生存发展。
本研究的结果应解释在特定的背景下的局限性。有细微差别的基线特征SLS我和SLS II组。例如,DLCO低SLS我,这可能是由于不小心翼翼排除肺动脉高血压(PAH)。基线呼吸困难指数(BDI)在SLS我分数也低,尽管这些差异可能与使用不同的工具来管理BDI的两项研究。29日间质性肺疾病的量化程度/定量肺纤维化的程度在欧元区的最大参与HRCT在SLS II更高,而间质性肺病的量化程度在整个肺HRCT在SLS高。然而,我在SLS, non-volumetric CT扫描片1 - 2毫米厚度是在10毫米的增量,而在SLS II容积CT扫描片1 - 1.5毫米厚度的连续收购了。总的来说,这两个军团是惊人地相似。
SLS的我,从一个较小的程度上SLS II受试者失访期间的长期随访研究。这可以引入偏差,特别是在早期审查的情况下发生。Cox比例风险模型被用来处理事件数据的审查。此外,发病率和死亡率的一个委员会裁决的原因死亡24个月的研究期间,更少的长期随访期间获得详细的信息关于死亡的原因。此外,尽管我们成功地收集信息的使用免疫抑制后的结论SLS II,时间、持续时间和剂量免疫抑制的病人的报告差异很大,杜绝任何形式的有意义的统计分析这些数据(在SLS我,很少有患者在第二年继续免疫抑制;除了这个点没有数据可用关于免疫抑制使用)。最后,在PH值被确认为死亡的原因只有SLS II的一个病人,这种疾病可能影响两组生存率。
显著优势的手稿包括使用两个相对较大,特征明显SSc-ILD军团接受标准治疗方法和统一的跟踪测量的两年。这群由病人从多个SSc卓越中心在美国,增加研究结果的generalisability美国人口。此外,我们发现同样的死亡率预测变量在两个组别,这表明我们的结果很可能在其他类似SSc的群组研究中进行复制。最后,我们使用一个联合模型的内部验证。
总之,目前的分析结果表明,增加基线皮肤得分,增加基线年龄,和的FVC和DLCO / 2年SSc-ILD是长期生存的重要预测因子。免疫抑制治疗不能改善患者的长期生存SSc-ILD, haematopoetic干细胞移植相比,代谢途径这似乎提供了一个更长期生存和持续改进可能尤其是帮助那些病人早期,迅速进步的SSc器官参与。未来的研究需要确定免疫抑制的时间如何影响SSc-ILD患者长期生存。承诺SSc-ILD的新疗法的出现(如antifibrotics,或与antifibrotics联合治疗和免疫抑制),还需要更多的研究来比较这些新方法如何影响生存与当前SSc-ILD的护理标准。
确认
百时美施贵宝环磷酰胺提供用于SLS我和霍夫曼-罗氏公司提供霉酚酸酯用于SLS II。我们感谢约翰Dermond和恩典易卜拉欣的协助联系的参与者在SLS I和II,分别。
引用
脚注
处理编辑器约瑟夫·S Smolen
发表于这手稿是基于工作之前发表以下会议:系统性硬化2018世界大会(福呃,Tashkin DP, Sim M,等,用力肺活量的过程中在治疗系统性sclerosis-related间质性肺疾病预测长期生存在两个独立的群体,硬皮病和相关疾病杂志》上2018;3(15):69 - 101)和美国风湿病学院2017年度会议(福呃,Tashkin DP, Sim M,等,用力肺活量的过程中在治疗系统性sclerosis-related间质性肺疾病预测长期生存在两个独立的群体,关节炎Rheumatol69 2017;10 (5))。
合作者下列人员和机构参与了硬皮病肺癌研究我:加州大学洛杉矶分校(UCLA),洛杉矶:PJ克莱门茨,DP Tashkin, R Elashoff, J戈尔丁,罗斯,D福斯特,K Bulpitt D Khanna W-LJ涌、S Viasco, M Sterz L Woolcock X燕,J Ho Vasunilashorn,我da Costa;新泽西医科和牙科大学,新布伦瑞克:小Seibold, DJ Riley JK间,VM许,DA麦克洛斯基,我威尔逊;伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥:J巴尔加,D Schraufnagel,威尔伯,M Lopata Arami, P Cole-Saffold;波士顿大学,波士顿:R希姆斯,西奥多,P克拉克,J科恩,K托宾,M Nuite;南卡罗来纳医科大学的查尔斯顿:R银、米提振,C奇怪,Schabel, E史密斯,J·阿诺德,K考德威尔,M邦纳;巴尔的摩约翰霍普金斯医学院:R明智,F -威格利,白色,L悍马,M Bohlman Polito, G莱瑟曼,E福布斯,M丹尼尔;乔治敦大学,华盛顿特区:V Steen C阅读,C·库珀,惠顿,凯里,奥尔蒂斯;休斯顿德克萨斯大学休斯顿:M梅欧芹,奥尔德姆,T Filemon,约旦,佩里M;加州大学旧金山,旧金山:K Connolly, J黄金,P种,R韦伯,J·戴维斯,C Antolos C Maynetto;伯明翰阿拉巴马大学伯明翰:B·费斯勒,M Olman C桑德斯,L见鬼,T Parkhill; University of Connecticut Health Center, Farmington: N Rothfield, M Metersky, R Cobb, M Aberles, F Ingenito, E Breen; Wayne State University, Detroit: M Mayes, K Mubarak, JL Granda, J Silva, Z Injic, R Alexander; Virginia Mason Research Center, Seattle: D Furst, S Springmeyer, S Kirkland, J Molitor, R Hinke, A Mondt; Data Safety and Monitoring Board: Harvard Medical School, Boston—T Thompson; Veterans Affairs Medical Center, Brown University, Providence, Rhode Island—S Rounds; Cedars Sinai–UCLA, Los Angeles—M Weinstein; Clinical Trials Surveys, Baltimore—B Thompson; Mortality and Morbidity Review Committee: UCLA, Los Angeles—H Paulus, S Levy; Johns Hopkins University, Baltimore—D Martin. The following persons and institutions participated in the Scleroderma Lung Study II: University of Boston, Boston: AC Theodore, RW Simms, E Kissin, FY Cheong; Georgetown University, Washington, DC: VD Steen, CA Read Jr, C Fridley, M Zulmatashvili; Johns Hopkins University, Baltimore: RA Wise, FM Wigley, L Hummers, G Leatherman; Medical University of South Carolina, Charleston: RM Silver, C Strange, FN Hant, J Ham, K Gibson, D Rosson; University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles: DP Tashkin, RM Elashoff, MD Roth, PJ Clements, D Furst, S Kafaja, E Kleerup, D Elashoff, J Goldin, E Ariola, G Marlis, J Mason-Berry, P Saffold, M Rodriguez, L Guzman, J Brook; University of California, San Francisco (UCSF), San Francisco: J Golden, MK Connolly, A Eller, D Leong, M Lalosh, J Obata; University of Illinois, Chicago: S Volkov, D Schraufnagel, S Arami, D Franklin; Northwestern University, Chicago: J Varga, J Dematte, M Hinchcliff, C DeLuca, H Donnelly, C Marlin; University of Medicine and Dentistry of New Jersey, New Brunswick: DJ Riley, VM Hsu, DA McCloskey; University of Michigan, Ann Arbor: K Phillips, D Khanna, FJ Martinez, E Schiopu, J Konkle; University of Texas, Houston: M Mayes, B Patel, S Assassi, F Tan; National Jewish Health, Denver: A Fischer, J Swigris, R Meehan, K Brown, T Warren, M Morrison; University of Utah, Salt Lake City: MB Scholand, T Frecht, P Carey, M Villegas; University of Minnesota, Minneapolis: J Molitor, P Carlson.
贡献者所有的合作者符合作者的标准。188bet手机版188bet手机版
资金这项工作的部分支持由美国国立卫生研究院/ NIAID: N01-AI05419(公里)和hhsn - 272201100025 c(公里);硬皮病基金会(ERV);公司/ NIAMS: R01 AR 070470年和063120年K24 AR (DK);和NHLBI / NIH: R01 HL089758 (DPT) R01 HL089901 (RME) U01 HL 60587 (DPT)和U01 HL 60606 (RME)。
相互竞争的利益没有宣布。
病人的同意不是必需的。
伦理批准加州大学洛杉矶分校IRB和每个站点的机构审查委员会批准了这项研究。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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