40年来系统性硬化症患者的死亡率趋势:队列研究的系统回顾和荟萃分析

摘要

目标。SSc被认为是最严重的结缔组织疾病，并与高死亡率相关。近年来，SSc的治疗已经取得了一些改进，一些初步数据表明患者的生存期有所改善。因此，我们开始通过队列研究的meta分析来确定在过去40年里，SSc患者的死亡率是否有所下降。

方法。我们对MEDLINE和Embase数据库1960年1月至2010年6月的文献进行了系统回顾和荟萃分析。对所有报告SSc死亡率的队列研究进行了分析。然后，我们计算了SSc死亡率的标准化死亡率(SMRs)，并使用元回归分析计算了其随时间的变化。

结果。共纳入9项研究，共计2691例SSc患者。合并SMR为3.53 [95% CI 3.03, 4.11，P< 0.0001;我²= 93%,P(het) = 0.001]。中队列年从1977年到1995年(1980年之前:两项研究;1980 - 1990年:五项研究;1990年之后:两项研究):调整后的元回归分析没有显示SMR随时间的显著变化(P= 0.523)。在732例死亡病例中，心脏受累是最常见的死亡原因(29%)，其次是肺受累。

结论。我们的结果证实，SSc是一种毁灭性的情况，汇集SMR为3.5。此外，SMR在过去40年没有显著变化。需要进一步的研究来评估最近可用的治疗方法对SSc死亡率的影响。

简介

在许多不同的免疫介导的风湿病中，南性风湿性关节炎是一种严重丧失能力和危及生命的疾病[1-13］．其发病机制复杂，尚不完全清楚[14］．确定了几种预后不良的因素:弥漫性皮肤亚型、主要器官(肺、心和肾)受累、抗scl70抗体、ESR增加和贫血[1，3.，7 - 10，12 - 13，第15 - 22］．最近的研究表明，与ssc相关的死亡主要是由肺部受累(肺纤维化和肺动脉高压)和原发性心脏受累引起的，而非ssc的原因包括感染、恶性肿瘤和动脉粥样硬化[1，5，8，9，11，17，21］．

以前，在SSc的治疗选择支持器官受累;最近出现了一些预防器官衰竭的药物，例如血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂[14］．此外，由于各种国家/国际组织的指导方针，对SSc患者的管理，包括对SSc相关器官累及的准确检测已得到改善[23］．然而，它们对死亡率的影响尚不清楚。

关于死亡率的调查报告显示，自1980年以来，小鳞癌的死亡率有所上升，作者推测这反映了小鳞癌发病率的上升[24 - 26日］．相反，其他关于历史队列的观察性研究表明，随着时间的推移，当代队列的总生存率有所改善，死亡率降低，生存率高于老年队列[8，16，的观众］．SSc的生存改善，如果得到证实，可能是一般人群生存改善的反映，是SSc管理中预防和治疗进展的结果，或者两者兼有。在过去的几十年里，了解SSc生存率的改善是小于、等于还是大于一般人群的改善是重要的临床信息，但目前尚不清楚。标准化死亡率(SMR)是一个队列中观察到的死亡人数与年龄和性别相当的人口的预期死亡人数之间的比率，是评估死亡率及其随时间变化的准确工具。因此，我们使用该工具对队列研究进行了系统回顾和meta分析，以调查在过去40年里，SSc患者的死亡率是否发生了变化。

材料与方法

遵循了流行病学观察性研究(MOOSE)指南的meta分析[31］．符合条件的研究是根据ACR标准诊断为SSc的队列研究或病例对照研究[32或LeRoy的标准[33］．我们使用术语(系统性硬皮病或系统性硬化症)和(死亡或死亡率)搜索1960年1月至2010年6月之间的MEDLINE和Embase数据库。此外，还手工搜索最初发现的文件的参考清单，以查明其他有关报告。为了确定近期尚未发表的研究，我们还检索了欧洲抗风湿病联盟(EULAR)/ACR大会2009年和2010年的摘要档案。没有语言限制。我们还联系了一项研究的作者，以获取原始数据。通过搜索检索到的参考文献的合格性由两位作者(Y.A.和M.E.)独立评估，分歧在每一步都得到解决。我们只选择了报告了SMR或足够数据来计算SMR的研究(观察到的SSc患者死亡以及同一社区、相同性别和年龄分布的一般人群的预期死亡)。如果没有报告足够的数据来计算SMR的研究被排除，即如果它们没有报告(同一社区)一般人口在同一时期的年龄和性别死亡率或研究人口的年龄和性别分布。数据分别由两位作者(M.E.和C.M.)从选定的研究中提取，使用预定义的标准形式。

个别研究的质量评估由两位作者(M.E.和J.A.)使用纽卡斯尔-渥太华量表独立进行[34］．该量表专门用于队列研究，使用星级评级系统(范围:0-9星)对研究的三个方面进行评分:组的选择、可比性和兴趣结果的确定。如果未随访的患者少于5%，则判定随访充分。对主要结局(死亡)的可比性，即混杂因素的控制进行了评估。如果两位作者之一发现没有足够的信息来评估他们的质量，或者两位评估者之一判断研究质量不充分，研究就被排除在外。分歧通过所有作者的一致意见来解决。

统计分析

在报告时提取SMRs，或计算为年龄/性别调整人口中观察到的死亡人数与预期死亡人数之间的比率。虽然SMR是我们感兴趣的度量，但统计分析是对其自然对数(log-SMR)进行的，因为它的抽样分布更接近于正态分布。此外，在没有相同参考人群的研究组合中，应鼓励log-SMR [35］．然后我们对log-SMR进行了元分析。log-SMR的标准误差估计为1/√O与O为观察到的死亡人数[35］．统计异质性评估使用我²统计(我²≥50%对应显著异质性和我²≥75%至相当异质性)。在异质性的情况下，我们使用随机效应模型来估计组合对数- smr，然后我们对其进行反变换。使用漏斗图和Begg的效应大小及其方差之间的相关性检验来评估发表偏倚。为了评估过去40年SMR的变化，我们根据选定研究中患者的中期随访(即中期队列年)，预先确定了三个时间几乎相同的时期:1980年之前、1980 - 90年和1990年之后(如先前研究中使用的)[36］．中队列计算为纳入期开始年份和随访期结束年份之间的中位数年份。我们对三个时期的综合SMR进行了间接比较，并使用元回归分析来评估log-SMR随时间的变化。我们还采用推荐的蒙特卡洛排列(5000个随机排列)检验进行了校正相关协变量的多元元回归分析[37］．所有分析均使用STATA软件(STATA 10.1, StataCorp L, College Station, TX, USA)进行。

结果

在总共802篇已确定的文献中，718篇因其标题或摘要而被排除在外，结果有84篇文章被审查为全文。总体而言，本分析纳入了九项研究[1，4 - 9日，11，12，15) (图1)．无研究因质量差而被排除。这些研究提供了2691例患者(女性83%，dcSSc为26%，lcSSc为63%)。入组时的平均年龄为50.1岁(范围:47.1-59.8岁)，发病时的平均年龄为46岁(九项研究中有七项有数据)，平均患病时间为6年。患者多为白种人[1217个可用数据中的1203个(99%)]。分析中所包括的研究的主要特点总结在表1．每项研究的质量评估报告在表2．各研究的smr范围为2.69至4.69。所有研究都表明，与一般人群相比，SSc患者的死亡率显著增加(图2)．漏斗图和Begg的检验没有揭示漏斗图的不对称性，使得发表偏倚不太可能(数据未显示)。合并SMR为3.53 [95% CI 3.03, 4.11;P< 0.0001;我²= 93%;P(het) = 0.001] (图2)．在平均7.3年的随访期间，共有732例死亡。每项研究的死亡原因汇总于表3．120例(16%)死亡原因不明。在612例死亡中，389例(64%)死亡被认为与南南性疾病相关或可能相关，而223例(36%)死亡被确定与南南性疾病无关。心脏死亡是最常见的死亡原因[在612例死亡中有178例(29%)]，其次是肺部受累[在612例死亡中有144例(23%)]，癌症[在612例死亡中有98例(16%)]，肾脏受累[在612例死亡中有66例(11%)]，感染[在612例死亡中有45例(7%)]和胃肠道受累[在612例死亡中有24例(4%)]。

中队列年范围从1977年到1995年，1980年之前有两项研究(1356例患者)，1980年到1990年有五项研究(948例患者)，1990年之后有两项研究(387例患者)。各自的汇集smr为2.87 [95% CI 2.62, 3.16;P(het) = 0.889]， 4.30 [95% CI 3.75, 4.93;P(het) = 0.786]和3.02 [95% CI 2.21, 4.12;P(het) = 0.190]。元回归分析证实SMR随时间推移无显著变化(P= 0.333) (图3)．由于1980年以前的中队列研究中SMR似乎略低，我们进行了探索性分析:我们在没有这两项研究的情况下重新估计了meta回归分析。排除这些研究显示SMR有下降的趋势，但这没有达到显著性(P= 0.112)。

为了排除与纳入研究的方法学和研究间患者特征差异相关的一些可能的偏差，我们进行了进一步的meta回归分析。根据研究方法，所有分层分析都与SSc中SMR的持续增加相一致，且SMR随时间的推移没有显著变化(回顾性研究，P= 0.514;纽卡斯尔-渥太华8星分级，P= 0.106;纽卡斯尔-渥太华评分低于8星，P= 0.948)。我们还使用多元元回归模型调整了附加相关的协变量，即年龄、性别和疾病的皮肤形态。的调整P-所选协变量的值为P皮肤形态= 0.312，P= 0.620为入学年龄和P性别= 0.707。使用这种调整，我们既没有发现SMR随时间的显著变化(P= 0.523)。

讨论

我们分析的主要结果是:(i)证实了在SSc中死亡的风险增加，与年龄和性别匹配的一般人群相比，死亡风险增加了250%，(ii)在过去40年里SMR的持续性，(iii)确认了心肺累及占SSc相关死亡的大多数。总之，我们的结果与SSc是一种与高死亡率相关的毁灭性疾病的发现是一致的[1-13］．

一些观察性研究表明，SSc的死亡风险降低[8，16，的观众］．事实上,铁等．［8]报告了1985年以前纳入其队列的患者的10年生存率为60.6%，而较晚的亚组为76.8% (P< 0.0001)。通过将最近的队列与历史数据进行比较，梅斯et al。［27]显示，在1989 - 1991年期间的一个大型美国队列中，5年和10年生存率分别为77.9和55.1%，而Medsger和Masi报道的10年生存率为35% [381971年。Steen和Medsger也报道了这种对SSc患者预后的改善[29]在匹兹堡大学的一个医疗中心进行了研究:20世纪70年代到90年代，10年生存率从54%稳步提高到67%。同样,Al-Dhaheret al。［30.]表明在加拿大，随着时间的推移，两种SSc亚型的生存率都有所提高[30.］．他们还将当代队列与文献数据进行了比较，发现他们队列的10年生存率高于美国和国际老年队列[30.］．然而，这些队列研究都没有包括匹配的对照组。

随着时间的推移，几个因素支持在SSc过程中可能出现的改善。其中一个可能与三级护理中心招募了更多的轻至中度临床变异患者有关，这更好地反映了整个SSc谱系，而在较早的研究中，有较高比例的严重SSc患者被转诊到三级护理中心。不能排除该病的自然史发生变化的可能性，但也应考虑更好地了解SSc，以便及早诊断和更好地管理[28］．还应考虑最近可用的治疗方法的可能贡献(例如，治疗肾危机的血管紧张素转换酶抑制剂)[29，39-41］．

然而，一些局限性可能会影响孤立队列研究和较小程度的荟萃分析。不同研究的患者人口统计学、临床亚群、器官受累和结果可能不同。我们不能排除可能的队列效应，即影响同一时期出生的人的变化。此外，应该考虑到不朽和缺失数据偏差，因为这些观察性研究中有5个采用了回顾性设计[8，16，27，28，30.］．在解释生存数据时，一些与一般人群生存有关的因素也要考虑在内。由于一般人群的存活率受年龄和性别的影响，必须将SSc患者的死亡率与年龄/性别匹配的人群进行比较;SMR，即所有纳入研究的年龄/性别调整队列中观察到的死亡人数与预期死亡人数之比，提供了这一机会。

事实上，我们的研究结果并没有显示出与之前观察性研究相同的趋势。我们的研究结果与流行病学研究报告的SSc死亡率的增加是一致的，尽管它们也可能反映了该病发病率的增加[24 - 26日］．为了作出适当的解释，必须强调SMR是观察到的死亡人数与预期死亡人数之比。因此，随着时间的推移，SMR的变化可能是研究人群(SSc)死亡率变化的结果，也可能是参考人群(生活在同一社区的同龄和性别的一般人群)死亡率变化的结果。由于在过去的40年里，一般人群的死亡率下降了，我们观察到的持续的SMR应该被解释为与在一般人群中观察到的相似的在南南地区的死亡率下降(而不是没有死亡率下降)。

我们小组对风湿性关节炎的心血管死亡率进行了类似的分析[36］．与目前的分析一样，我们发现随着时间的推移，SMR是恒定的，这被解释为风湿性关节炎的心血管死亡率下降与在一般人群中观察到的相似。同样，这一与匹配的一般人群进行比较的关键需求在之前的其他关于风湿性关节炎的报告中也被强调过[42］．

在我们的研究中，我们还重新分析了1980年以前最古老的中队列研究的数据:SMR下降的趋势被注意到，但并不显著。另一种解释可能是，接受最新疗法的时间可能不够长，接受这些疗法的患者比例可能太小，无法显示出随时间推移的显著差异。

先前对七个队列的个体患者数据的荟萃分析显示，不同队列的SMRs在1.5到7.2之间[10］．所有队列均表现出显著的高SMRs，这与我们的结果一致[10］．

我们分析中评估的第二个结果是死亡原因。在64%的病例中，死亡被认为与SSc相关或可能相关。根据以往的研究，大部分死亡是由慢性慢性呼吸道感染引起的[17]，尽管它们似乎是由ssc相关死亡率和不相关死亡率的增加引起的[1 - 4，6，7，16，17］．在我们的报告中，最常见的死亡原因是心脏受累，其次是肺受累和癌症。最近的一项研究表明，肺部并发症(包括肺纤维化和肺动脉高压)已取代SSc肾脏危机，成为SSc相关死亡的主要原因，而心脏病导致的死亡比例随时间推移没有显著变化[29］．

死亡的心血管原因可能与原发性心脏受累无关，可能包括动脉粥样硬化。这也许可以解释这些明显的差异。然而，原发性心脏受累和动脉粥样硬化之间的区别有时是具有挑战性的，我们假设心脏受累的考虑是有效的。心脏微血管受累在SSc中非常常见，然而与年龄/性别匹配的人群相比，动脉粥样硬化和大血管冠状动脉病变似乎并没有增加[41，43，44］．心脏受累以前与预后不良有关[22，44]并被认为是SSc患者死亡的主要原因之一[1，4 - 9日，11，15，44］．此外，肺动脉高压通常与右心室受累有关，且在较低程度上与左心室受累有关，因此心脏受累可能导致被认为与肺动脉高压有关的死亡(即肺受累)[45］．因此，心脏造成的死亡比例可能被低估了。

根据我们的研究结果，癌症以前被确定为南南性肺癌的主要死亡原因[1，5，7，9，19]，多项研究表明，SSc患者的癌症发病率增加[46，47］．在我们的分析中，只有11%的死亡是由肾脏引起的，这与血管紧张素转换酶抑制剂的广泛使用改善了肾脏危机的治疗是一致的[29，39］．

我们的研究应该在其局限性内加以解释。首先，该荟萃分析可能受到纳入的研究数量较少的限制。此外，纳入的9项研究之间存在显著的异质性。然而，我们在分析中考虑了这种可变性，并使用适应性随机效应模型分析了数据。此外，为了减少研究间的异质性，我们根据记录的质量评估进行分层分析。这些分层分析证实SMR随着时间的推移保持不变。此外，与队列研究相关的一些局限性可能会使我们的结果产生偏差。不同研究的人口统计学特征、临床亚群和器官受累可能不同。然而，考虑到这一偏差，我们对SMR -时间关系进行了补充的元回归检验，调整了年龄、性别和疾病的皮肤形式，并报告SMR仍然没有随着时间的推移而改变。关于抗体状态和器官参与的研究之间的差异也可能对我们的结果产生偏差。 However, these factors were not reported in five and three studies (out of a total of nine), respectively, preventing us from entering them in the model. The cause of death was unknown in 120 cases (16% of deaths) [1，8，11］．众所周知，在死亡证明上分配基本死亡原因是一个相对不可靠的过程:可能根本不提及南性猝死是死亡的主要原因或近因[48，49］．然而，方法学研究表明，这种偏见可能会随着时间的推移而保持不变[50］．此外，并不总是能够区分与ssc相关或不相关的死亡率[13］．此外，心脏死亡原因并不局限于ssc相关原因，因此我们不能排除在某些情况下心脏死亡原因可能是非ssc原因。研究中没有报告心血管风险因素，这使我们无法根据风险因素的个别比率调整死亡原因。然而，在SSc中，一些数据表明微血管受累非常突出，与吸烟或高血压无关。然而，为了避免这些偏差，我们研究中使用的主要结果是总死亡率而不是ssc相关死亡率。最后，194名患者失去了随访，但这一信息不太可能改变我们的结果，因为它只涉及7%的患者。

由于与较早的研究相比，最近的研究中纳入的患者较少，我们可以假设当代患者的数量可能太少，不足以达到显著性。这强调了需要大量的当代队列，前瞻性的标准化数据收集，以更好地研究这种罕见和异质性疾病的结果。因此，在多个医疗中心的大力支持下，欧拉联盟硬皮病试验和研究(EUSTAR)小组数据库应能够研究大量硬皮病患者的硬皮病死亡率及其随时间的演变[17，41］．

总之，SSc仍然是一种毁灭性的疾病，合并SMR为3.5，反映出与高死亡率相关的风险。尽管一些数据表明，小岛屿地区的死亡风险有所下降，但在过去40年里，小岛屿地区的死亡率没有明显变化。心肺受累似乎是SSc的主要死亡原因。需要进一步的研究来评估近期可用的治疗方法对SSc死亡率的影响。

参考文献