你在这里

条文本

菜单条

下载PDF

临床和流行病学研究
扩展的报告
绘制和预测系统性硬化症死亡率
  1. 穆里尔Elhai1，
  2. 克利斯朵夫Meune2，
  3. 马Boubaya3.，
  4. 杰罗姆Avouac1，
  5. Eric Hachulla4，
  6. 亚历山德拉Balbir-Gurman5，
  7. 加芙Riemekasten6，
  8. 保罗Airo7，
  9. Beatriz Joven8，
  10. 瑟瑞娜里9，
  11. 佛朗哥Cozzi10，
  12. Susanne Ullman11，
  13. Laszlo Czirjak12，
  14. 穆罕默德杂狗13，
  15. Ulf Muller-Ladner14，
  16. Paola Caramaschi15，
  17. 奥利弗Distler16，
  18. Florenzo Iannone17，
  19. Lidia P Ananieva18，
  20. 罗杰Hesselstrand19，
  21. Radim Becvar20.，
  22. 阿曼德加21，
  23. 维Damjanov22，
  24. 玛丽亚·J·萨尔瓦多23，
  25. 瓦Riccieri24，
  26. 船底座国王25，
  27. 加布里埃尔Szucs26，
  28. 乌尔里希·沃克27，
  29. 尼古拉斯Hunzelmann28，
  30. Duska Martinovic29，
  31. 凡妮莎·史密斯30.，
  32. 卡罗莱纳·德·索萨·米勒31，
  33. 卡洛·莫里齐奥·蒙特卡科32，
  34. 丹妮拉这里33，
  35. 弗朗西斯卡Ingegnoli34，
  36. Panayiotis G Vlachoyiannopoulos35，
  37. 走Stamenkovic36，
  38. Edoardo罗37，
  39. Stefan发展38，
  40. Jörg H W Distler39，
  41. 蒂埃里Zenone40，
  42. 马蒂亚斯·塞德尔41，
  43. 亚历山德拉Vacca42，
  44. 艾伦·德·朗赫43，
  45. Srdan诺瓦克44，
  46. 莫里吉奥Cutolo45，
  47. Luc Mouthon46，
  48. Jorg对于47，
  49. 卡洛Chizzolini48，
  50. 卡洛斯·阿尔贝托·冯·米伦49，
  51. Kamal Solanki50，
  52. 西蒙娜Rednic51，
  53. 丽莎邮票52，
  54. Branimir阿尼奇53，
  55. 维拉·奥尔蒂斯·圣玛丽亚54，
  56. 玛丽亚·德·桑蒂斯55，
  57. Sule•56，
  58. Walter Alberto Sifuentes-Giraldo57，
  59. 伊曼纽尔Chatelus58，
  60. 雅罗西克鹳59，
  61. 雅各布·范·拉尔60，
  62. Esthela Loyo61，
  63. Paloma García de la Peña Lefebvre62，
  64. 克里安Eyerich63，
  65. Vanesa张家港基地64，
  66. 胡安·何塞·阿雷格里·桑乔65，
  67. Otylia Kowal-Bielecka66，
  68. 格雷戈勒雷伊67，
  69. 马可Matucci-Cerinic68，
  70. 亚尼克Allanore1
  71. 代表EUSTAR集团
  1. 1风湿病A科，巴黎笛卡尔大学，INSERM U1016，巴黎大学索邦大学，科钦医院，巴黎、法国
  2. 2心内科，巴黎第十三大学，INSERM UMR S-942，博比尼医院，巴黎、法国
  3. 3.临床研究部，巴黎塞纳圣丹尼大学，博比尼、法国
  4. 4内科，Hôpital Claude Huriez，法国里尔大学，里尔Cedex，里尔、法国
  5. 5B Shine风湿病科，拉帕波特理工学院医学院兰巴姆保健校区，海法,以色列
  6. 6风湿病学系，莱尔贝克大学，吕贝克、德国
  7. 7中华医学会风湿病与免疫临床医学杂志，布雷西亚、意大利
  8. 8医院大学风湿病科10月12日，马德里、西班牙
  9. 9临床与实验医学系，“F-Magrassi”二世，那不勒斯、意大利
  10. 10医学院风湿病科，帕多瓦大学，帕多瓦、意大利
  11. 11皮肤科，哥本哈根大学医院，比斯贝尔格医院，哥本哈根、丹麦
  12. 12免疫学和风湿病学系，帕森斯大学，胸大肌、匈牙利
  13. 13克里斯哈尼巴拉格瓦纳特学术医院威特沃特斯兰德大学，约翰内斯堡，南非
  14. 14风湿病与临床免疫学系，贾斯特斯-李比希大学吉森，Kerckhoff诊所，坏Nauheim、德国
  15. 15医学院风湿病科，维罗纳大学，维罗纳、意大利
  16. 16风湿病学系，苏黎世大学医院，苏黎世、瑞士
  17. 17医学跨学科部门-风湿病科，巴里大学polilinico教授，巴里、意大利
  18. 18VA Nasonova风湿病研究所，莫斯科，俄罗斯联邦
  19. 19隆德临床科学系风湿病科，隆德大学，sk大学医院，隆德、瑞典
  20. 20.查尔斯大学第一医学院风湿病研究所，行星齿轮捷克共和国
  21. 21法国马尔凯理工大学临床医学与分子科学学院，安科纳、意大利
  22. 22贝尔格莱德大学医学院风湿病研究所，贝尔格莱德,塞尔维亚
  23. 23风湿病学部门，大学附属医院，Coimbra的、葡萄牙
  24. 24“萨皮恩扎”内科和医学专科部，罗马大学，意大利，罗马、意大利
  25. 25内科及风湿病门诊，卡罗达维拉医药大学坎塔库西诺临床医院，布加勒斯特、罗马尼亚
  26. 26内科风湿病科，德布勒森大学，德布勒森、匈牙利
  27. 27风湿病学系，巴塞尔大学，unisital Basel，巴塞尔协议、瑞士
  28. 28皮肤科，科隆大学医院，科隆、德国
  29. 29内科，斯普利特临床医院，分裂、克罗地亚
  30. 30.风湿病学系，根特大学，根特、比利时
  31. 31风湿病学部门，帕拉纳联邦大学诊所医院，库里提巴、巴西
  32. 32风湿病治疗协会，IRCCS Policlinico S Matteo，帕维亚、意大利
  33. 33风湿病学系，圣玛丽亚医院，卡罗尔·达维拉，医药大学，布加勒斯特、罗马尼亚
  34. 34风湿病学研究，米兰大学、盖塔诺·皮尼Ortopedico研究所，米兰、意大利
  35. 35医学院病理生理学系，雅典国立大学和Kapodistrian，雅典、希腊
  36. 36风湿病和心血管疾病预防、治疗和康复研究所，尼斯卡巴尼亚，塞尔维亚和黑山
  37. 37临床医学文凭，罗马大学系统科学研究中心，意大利第一政治学院，罗马、意大利
  38. 38风湿病学系，Marienhospital斯图加特，斯图加特、德国
  39. 39内科3，埃尔兰根大学医院，埃朗根、德国
  40. 40医学系，内科单元，价cedex、法国
  41. 41波恩大学医院Klinik III医生，波恩、德国
  42. 42风湿病学单元，卡利亚里大学医院，Monserrato、意大利
  43. 43风湿病学系和发展与再生学系，鲁汶大学医院和实验室组织稳态和疾病，鲁汶、比利时
  44. 44风湿病与临床免疫学系，里耶卡KBC内科，里耶卡、克罗地亚
  45. 45内科风湿病研究室及风湿病科，热那亚大学，热那亚、意大利
  46. 46内科，友谊医院科钦，巴黎、法国
  47. 47Medizinische Universitätsklinik, Abt II(肿瘤学，Hämatologie，风湿病学，免疫学，肺病学)，图宾根、德国
  48. 48免疫学和过敏科，大学医院，日内瓦、瑞士
  49. 49风湿病诊所Av卡洛斯戈麦斯阿雷格里港，阿雷格里港、巴西
  50. 50风湿病学单元，怀卡托大学医院，汉密尔顿城，汉密尔顿，新西兰
  51. 51风湿病学系，柳海医药大学克卢日，任、罗马尼亚
  52. 52医学系，奥塔哥大学，克赖斯特彻奇，新西兰
  53. 53医学院临床免疫学与风湿病学研究室，萨格勒布大学医院中心，萨格勒布、克罗地亚
  54. 54格兰诺勒综合医院风湿病科，巴塞罗那、西班牙
  55. 55风湿病学和临床免疫学分部，Humanitas临床与研究中心，Rozzano、意大利
  56. 56风湿病学系，马尔马拉大学，伊斯坦布尔、土耳其
  57. 57服务中心Reumatología，拉蒙·Y·卡哈尔医院，马德里、西班牙
  58. 58风湿病学系，斯特拉斯堡大学医院，Hôpital de Hautepierre，风湿病服务部，斯特拉斯堡、法国
  59. 59皮肤科，查尔斯大学和布拉格综合大学医院，布拉格捷克共和国
  60. 60风湿病与临床免疫学系，詹姆斯库克大学附属医院，米德尔斯堡、英国
  61. 61医院地区大学Jose Ma Cabral y Baez临床医学研究所风湿病和免疫学临床，圣地亚哥多米尼加共和国
  62. 62风湿病学部门，马德里北桑奇纳罗大学医院，马德里、西班牙
  63. 63慕尼黑工业大学皮肤病学和过敏科，慕尼黑、德国
  64. 64风湿病与胶原病科，布宜诺斯艾利斯大学医学院药理学和临床药理学研究中心骨关节疾病和骨质疏松症中心，拉莫斯Mejía医院，布宜诺斯艾利斯、阿根廷
  65. 65风湿病学系，医院大学佩塞特博士，瓦伦西亚、西班牙
  66. 66风湿病内科，比亚韦斯托克医科大学，比亚韦斯托克、波兰
  67. 67INSERM, c pidc, Le Kremlin- Bicêtre，比塞特尔勒、法国
  68. 68实验与临床医学系，佛罗伦萨大学意大利皇家医学院(AOUC)内科和风湿病科，弗洛伦斯、意大利
  1. 对应到Yannick Allanore教授，巴黎笛卡尔大学科钦医院风湿病A科，巴黎圣雅克郊区街27号，75014;yannick.allanore在{}cch.aphp.fr

摘要

目标确定系统性硬化症(SSc)的死亡原因和危险因素。

方法在2000年至2011年间，我们检查了所有法国SSc患者的死亡证明，以确定死亡原因。然后，我们检查了死亡原因，并从国际欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)数据库中开发了与全因死亡率相关的评分。候选预后因素采用单变量Cox比例风险回归模型进行检验，然后采用中心分层的多变量模型进行检验。采用自举技术进行内部验证。

结果我们确定了2719例与SSc相关的法国死亡证明，主要来自心脏(31%)和呼吸(18%)原因，并且SSc特异性死亡率随着时间的推移而增加。在平均2.3年的随访中，来自EUSTAR样本的1193例患者中有1072例(9.6%)死亡，其中27%死于心脏疾病，17%死于呼吸系统疾病。通过多变量分析，建立了准确预测3年死亡率的风险评分，曲线下面积为0.82。上四分位数患者的3年生存率为53%，而前四分位数患者的3年生存率为98%。

结论结合两个互补和详细的数据库，收集了前所未有的3700例死亡病例，揭示了心肺系统对SSc死亡率的主要贡献。我们还开发了一个强大的评分来对这些患者进行风险分层，并估计他们的3年生存率。随着新疗法的出现，这些重要的观察结果应该有助于护理人员计划和完善监测和管理，以延长这些患者的生存。

  • 系统性硬化病
  • 流行病学
  • 心血管病
  • 肺纤维化

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211448

来自Altmetric.com的统计数据

    请求的权限

    如果您希望重用这篇文章的任何或全部，请使用下面的链接，这将带您到版权清算中心的RightsLink服务。您将能够得到一个快速的价格和即时许可，以许多不同的方式重用的内容。

    介绍

    系统性硬化症(SSc)是一种严重影响预期寿命的毁灭性疾病，其标准化死亡率为3.5。1其不一致的死亡原因和预测因素大多是在单个机构的小样本中研究的，限制了它们在流行病学新研究中的应用。1 - 10由于SSc的表现和预后是高度异质性的，因此识别出可能受益于密切监测和早期治疗的高危死亡患者是至关重要的。

    在各种确定死亡原因的方法中，对死亡证明的分析被认为是可靠的，11虽然在SSc的调查中很少使用，2000年以后没有报道。12正在进行的欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)是一个由医生(作者名单和在线)管理的国际性、多中心、前瞻性注册补充附录1)，并由委员会集中组织。13该数据库提供了一个独特的机会来研究疾病的自然历史，并通过前瞻性的、标准化的收集SSc患者的多种特征来预测结果。自2010年第一份基于5860名患者中284例死亡的报告以来，14该数据库已增长到101.1万，随访人数和死亡人数也相应增加。

    补充文件1

    我们的目的是通过使用多死因分析，通过审查2000年至2011年在法国收集的SSc患者的所有死亡证明，确定具体的死亡原因及其各自的发病率。15日16然后，我们检查了死亡原因和相关因素，以制定与国际EUSTAR样本中总死亡率相关的风险评分。

    方法

    死亡证明

    在法国签发的所有死亡证明都符合世界卫生组织的国际标准，并由卫生组织详尽收集" Centre d ' sampidsammiologie sur les causes msamidacales de danci.com/ "(医学死因流行病学研究中心- c pidc)国家健康和健康研究机构(国家卫生和医学研究所- INSERM)。172015年1月，我们检查了2000年1月1日至2011年12月31日期间死亡的所有患有SSc(国际疾病分类(ICD)-10代码M34)的成年人的证明。

    统计分析

    进行了多死因分析，以便检索死亡证明，其中将SSc列为“潜在”死亡原因(UCD)，而将SSc列为“相关”死亡原因(ACD)。16 18 19

    按年龄组计算了2000年至2011年整个期间的死亡率。每10人的年龄标准化死亡率5使用欧盟和欧洲自由贸易协会2000-2011年的标准人口数据，采用直接法计算每年和研究期间的患者人数。

    为了衡量SSc与各种死亡原因之间的关联强度，我们根据2000年至2011年法国普通人群中相同死因的比例死亡率，计算了观察到的死亡人数与预期死亡人数的关系(O/E比)。O/E bbb1表示与SSc相关的超额死亡率。

    EUSTAR样本

    我们在2014年5月底查询了EUSTAR数据库，提供了来自124个参与中心的1193名年龄在10到18岁之间的患者的信息，这些患者符合美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的2013年SSc标准。20.数据库的结构、最小基本数据集和纳入标准已在前面详细描述。13每个参与中心都获得了当地伦理委员会的批准，所有注册患者都表示知情同意。随访≥1次的1193例患者中，随访≥1次的7819例，死亡1072例。除了疾病特征和治疗外，我们还记录了死亡日期以及死亡是归因于SSc还是其他原因。此外，我们对参与的中心进行了调查，以便根据一套标准定义确定单一的肺部、心脏、肾脏、感染、肿瘤、胃肠道、自杀或其他主要死亡原因，并在向数据库(在线)中输入≥1例患者死亡的所有中心提交的简短附加表格中记录任何临床显著的合并症补充附录2）.

    统计分析

    分类结果以计数和百分比表示，连续变量以平均值±SD表示。

    生存和预后评分

    随访中位数(95% CI)采用反向Kaplan-Meier法估算，总生存率采用Kaplan-Meier法估算。单变量分析中，首先采用Cox比例风险回归模型分析潜在预后因素。用舍恩菲尔德残差验证了比例风险假设。21根据临床分界点对连续变量进行二分类。

    为了确定变量之间可能存在的线性关系，计算了方差膨胀因子，并在>2时认为变量共线性。22单变量分析中出现的p值<0.10的所有因素均纳入多变量模型，并按中心分层。由于前者存在多重共线性且数据缺失，我们选择了疾病的皮肤形式和肌肉无力来代替Rodnan评分和肌肉萎缩。采用基于截断p值为0.05的停止规则，采用反向逐步变量选择算法。为了解释缺失的观测，数据进行了分析，使用链式方程进行了多次输入，经过20次迭代获得了50次输入。23日24归因模型中考虑的变量是研究的所有特征，如预后因素、死亡状态和累积危害的Nelson-Aalen估计。在这些变量中，缺失值从0%到56.5%不等，中位数为2.0%。根据鲁宾的规则，将每个输入数据集上获得的估计值汇集在一起，从而汇总结果。为了开发用于临床实践的硬皮病死亡率(SCOpE)预后评分，我们通过将β值四舍五入乘以5来分配重要预测因子，以获得最小因子1。

    采用自举校正后的c指数、3年死亡率的受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)来评价模型的判别能力。通过3年的校准斜率和自举偏差校正的校准斜率来评估模型的校准。通过将回归系数乘以校正斜率来修正模型引起的过度乐观。2250个输入数据集通过从原始数据随机生成200个样本的bootstrapping进行内部验证。使用ROC分析将此评分与先前的Bryan评分进行比较。7

    所有检验均为双侧检验，显著性水平为0.05。采用R V.3.1.2统计软件进行分析。更多的细节在网上补充的方法．

    结果

    死亡证明

    死亡原因

    2000年至2011年间，法国有6474953名成年人死亡。在2719份死亡证明书中，包括1608份列为非自愿死亡证明书及1111份列为非自愿死亡证明书，占研究期间签发的所有死亡证明书的0.04% (表1）.死亡时平均年龄为71.4±12.8岁(在线)补充图1）.男女性别比(女性2157人，男性562人)为3.8。死亡原因是31%的心脏，18%的呼吸系统，11%的感染和9%的癌症(在线)补充表1）.进一步的信息在网上补充信息．

    查看该表:
    表1

    2000年至2011年间，法国与系统性硬化症相关的绝对死亡人数

    2000年至2011年的死亡率趋势

    SSc患者的总体年龄标准化死亡率为0.80 / 105个体的雌雄比为2.49 (表1）.这一比率从1.03 / 10逐渐下降52000年男女比例降至0.60 / 1052011年(图1一个）.在此期间，男女比例保持稳定。在2000年至2011年期间，以南南合作为最普遍选择的死亡人数比例有所上升，而以南南合作为最普遍选择的死亡人数比例有所下降(图1 b）.

    Deaths and systemic sclerosis in France between 2000 and 2011. (A) Age-standardised mortality per 105 men, women or both. (B) Percentage of deaths among patients presenting with systemic sclerosis (SSc) as the underlying cause of death (UCD) versus an associated cause of death (ACD).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    2000年至2011年间法国的死亡和系统性硬化症(A)每10人的年龄标准化死亡率5男人，女人，或者两者都有。(B)以系统性硬化症(SSc)作为潜在死亡原因(UCD)与相关死亡原因(ACD)的患者死亡率百分比。

    死亡原因与一般人群的比较

    心血管疾病、呼吸系统疾病和传染病的O/E分别为1.36、2.99和5.61，而恶性肿瘤的O/E为0.33。与呼吸系统疾病(O/E=3.77)相关的高死亡率在男性中尤为突出，而与心血管疾病(O/E=3.14)和呼吸系统疾病(O/E=9.50)相关的高死亡率在<60岁(表2）.

    查看该表:
    表2

    (A) SSc死因经性别调整和年龄调整的O/E比率，(B) SSc死因经年龄调整的O/E比率

    查看该表:

    EUSTAR样本

    死亡原因

    在EUSTAR样本中共鉴定出1193例SSc患者(在线)补充表3）.其中，86%为女性，31.0%为弥漫性皮肤亚型，平均病程8.1年。其中1072例(9.6%)死亡。平均死亡年龄为63.6±13.4岁，平均病程为12.3±12.4年(在线)补充图2）.617例(57.6%)死亡被认为与SSc相关，270例(25.2%)死亡与SSc无关。

    补充文件3

    64个参与中心为940/1072例(87.7%)死亡填写了补充表格(图2和在线补充表3）.主要死因为肺间质性疾病(ILD)(16.8%)、肺动脉高压(PAH)(14.7%)、癌症(13.1%)、原发心脏病(12.0%)和感染(9.1%)。详情请参阅网上补充资料。

    (A) Causes of death in the entire EUSTAR sample and in the limited and diffuse cutaneous forms. (B) Comparison of causes of death in the EUSTAR and in the death certificates samples. The results are presented as % of deaths. EUSTAR, European Scleroderma Trials and Research; PAH, pulmonary arterial hypertension; SSc, systemic sclerosis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    (A)整个EUSTAR样本以及有限和弥漫性皮肤形式的死亡原因。(B) EUSTAR和死亡证明样本中死亡原因的比较。结果以死亡的百分比表示。欧洲硬皮病试验与研究;PAH，肺动脉高压;系统性硬化症。

    死亡和预后评分的预测因子

    在纳入数据库的1193例患者中，7819例在首次就诊后进行了≥1次额外随访(中位随访:2.3(1.3-5.3)年)。有和没有≥1次额外随访的患者的疾病特征在单变量分析中有显著差异，但在多变量分析(在线)中没有补充表5）.3年生存率(在线补充图3)占89.3%(88.5% ~ 90.2%)。单变量分析与3年死亡率相关的39个变量已在网上列出补充表6．在线补充表7给出了完整模型变量(1)根据原始数据集(未输入)和(2)对所有完整数据集(包括输入数据)的平均值的描述。两种模型间无显著差异。通过Cox多变量回归分析，年龄、男性、疾病的皮肤亚群、C反应蛋白升高、II-IV级呼吸困难、ILD、低二氧化碳弥散量、强迫肺活量、蛋白尿、硬皮病肾危像、左心室射血分数降低、手指溃疡和关节受累是3年死亡率的独立预测因素(表3)，从而制定范围评分，范围在0到32之间。校正后的平均c指数为0.80，该评分具有歧视性。3年时，平均AUC为0.82 (95% CI 0.80 ~ 0.84;图3一）.弥漫性SSc的3年死亡率AUC为0.79 (95% CI 0.75 ~ 0.81)，有限SSc(在线)的3年死亡率AUC为0.82 (95% CI 0.80 ~ 0.85)补充图3c）.该评分对事件(<1年)和流行SSc(在线)均具有判别性补充图3D）.SCOpE评分对3年死亡率的鉴别能力(AUC为0.82 (95% CI 0.80 ~ 0.84))高于Bryan评分(AUC为0.72 (95% CI 0.70 ~ 0.74);p < 0.001;在线补充图3E）.7 8分四分位数时，评分≥15分的599例患者3年生存率为0.53 (95% CI 0.48 ~ 0.58)，评分<5分的2777例患者3年生存率为0.98 (95% CI 0.97 ~ 0.99) (p<0.001;图3 b）.

    补充文件4

     (A) ROC curves at 3 years for the SCOpE score. The lines indicate ROC curves of 50 models from 50 imputed data sets. (B) Overall survival according to simplified score categories. Curves are plotted for each of the 50 imputed data set. Three-year survival according to SCOpE score: 0.98 (0.97–0.99) (score: 0–4); 0.93 (0.92–0.94) (score: 5–9); 0.80 (0.78–0.83) (score: 10–14); 0.53 (0.48–0.58) (score ≥15). AUC, area under the curve; ROC, receiver operating characteristics; SCOpE, SCleroderma mOrtality p Eustar.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    （A) SCOpE评分3年的ROC曲线。该线表示来自50个输入数据集的50个模型的ROC曲线。(B)按简化评分分类的总生存率。50个输入数据集中的每一个都绘制了曲线。SCOpE评分3年生存率:0.98(0.97-0.99)(评分:0-4);0.93(0.92-0.94)(得分:5-9);0.80(0.78-0.83)(得分:10-14);0.53(0.48 ~ 0.58)(评分≥15)。AUC:曲线下面积;ROC，接收者工作特性; SCOpE, SCleroderma mOrtality p Eustar.

    查看该表:
    表3

    多变量模型中低生存率的预测因子

    讨论

    我们报告的优势包括我们的两步研究，首先收集了法国10年期间的所有死亡证明，对应于分析2719例SSc患者的死亡证明，然后对非常大的EUSTAR数据库进行了查询，该数据库在分析时包括11 193例患者和1072例死亡。这一庞大的患者集合代表了所有死亡率研究和预测评分中最可靠的报告。我们对两个不同信息来源的分析和结果的一致性证明，我们的方法减轻了以前研究中观察到的常见偏差的影响。

    我们确认原发性心脏病是SSc的罪魁祸首，解释了30%的SSc死亡，14 6 14 25 26而动脉粥样硬化只占死亡的5%-8%。26这强调了在PAH和心脏受累的临床前阶段进行彻底的心脏检查以识别SSc患者的重要性。除全身性高血压外，EUSTAR样本和死亡证明均未包括心血管危险因素清单，因此无法根据危险因素的比率对死亡原因进行校正。然而，在之前的EUSTAR研究中，典型的心血管危险因素并没有被确定为心脏受累的重要因素。27

    我们证实，肺部受累是SSc的主要并发症，特别是在年轻患者和男性中，与一般人群相比，他们死于呼吸系统疾病的比例分别高出10倍和4倍。因此，呼吸衰竭最近被证明是重症监护病房收治SSc的重要因素。28除了与呼吸衰竭相关的高死亡率外，我们的研究还显示，与普通人群相比，SSc患者的肺部感染死亡率高，感染性死亡率高5倍。这些观察结果强调了与该疾病相关的感染风险的重要性，以及需要使用未充分利用的特定治疗措施，如接种疫苗。29

    我们还观察到死于癌症的比例很高，尤其是肺癌，尽管与一般人群相比，死于癌症的风险没有增加，与其他自身免疫性疾病相比。30.另外，晚期SSc导致的过早死亡可能掩盖了与年龄相关的癌症死亡增加。最后，当患者死于癌症时，死亡证明可能没有提及SSc的诊断。

    我们观察到，随着时间的推移，由于与SSc无关的死亡率下降，标准化死亡率逐渐下降，而由SSc引起的死亡率上升。对这一发现的一种可能的解释是，在一般人群中增加的生存率可能在很大程度上解释了本研究中观察到的SSc中增加的生存率。1这些观察结果应该鼓励社会迫切修改和改善SSc的护理，通过关注更准确地识别预后差的患者，这些患者可能受益于积极的治疗，并从急需的可靠预后评分的发展中获益。

    为此，我们从11000多名患者的样本中开发了一个3年生存率加权风险方程，这是基于对SSc管理非常熟练的研究中心收集的严格数据。缺失预后变量的中位数仅为2.0%，我们使用归算来最小化缺失值的可能作用，并按研究中心对数据分析进行分层。所选变量在在线代入前后各自权重相近补充表7)，确认我们的样本和数据收集的稳健性。SCOpE预测3年死亡率的AUC为0.82，通过bootstrapping分析证实了评分的可靠性。这个范围从0到32，很容易计算(在线)补充附录3）.与Bryan评分相比，我们的SCOpE评分更具歧视性(p<0.001)。该评分证实了其在偶发和流行SSc以及有限和弥漫性皮肤亚型中的稳健性，表明该评分适用于所有出现该疾病的患者。使用该评分，我们能够将患者分为严重程度明显不同的四组。这种风险分层可能有助于使监测适应患者所代表的特定风险，有助于专家中心转诊的决策，并促进评分≥15的患者脏器受累的诊断。此外，SCOpE评分可能有助于选择高水平治疗干预措施(如干细胞移植)的候选人，并将其纳入临床试验和预防策略。这些广泛的应用应该在专门的研究中得到验证。然而，我们的研究应该在其局限性内进行解释:(1)确切的死亡原因可能难以确定，例如在离诊断设施很远的地方死亡的患者。这也许可以解释死亡证明和专家裁决之间的差异。31例如，在死亡证明中，肺栓塞被认为是造成三分之一心脏相关死亡的原因。我们可以假设，这些死亡中的大多数可能继发于右心受累或多环芳烃，而非SSc专家对这一点的认识不足。缺乏详细的临床记录和有关伴随疾病的信息也可能对死亡证明产生偏差，尽管在分析中纳入大量证明应能减轻这种偏差。此外，我们在证明书分析和EUSTAR样本中观察到的类似死因支持了我们的方法。(2) EUSTAR队列的平均病程超过8年，这可能导致早期死亡的缺失。然而，由于包括的人口非常多，我们假设这个队列代表了我们目前的做法。此外，早期SSc(<3年)与死亡率无关。(3)我们无法对最终模型进行外部验证，但我们使用了自举方法作为验证工具。自举是一种鲁棒的方法，被认为可以在没有外部患者队列时使用。32(4) 3000例患者没有至少一次随访。在多变量分析中，有随访和没有随访的患者的疾病特征没有显著差异，这表明它可能没有影响我们的结果。(5)我们决定不将治疗方法包括在我们的预测模型中，因为(1)在没有严格建议的情况下，观察到的许多差异是基于临床考虑，而不是基于疾病的各种形式，(2)我们希望开发一个适用于新患者和已经接受治疗的患者的评分。(6)最后，由于我们的研究样本都包括高加索人，我们的分数不能外推到其他种族群体。

    总之，我们的研究应该给社会留下深刻的印象，因为它在SSc患者的生存方面缺乏进展。为了延长SSc患者的生存期，对与该疾病相关的大部分心脏并发症进行早期和系统的管理是必要的。由于死亡率与一般人群相比存在巨大差异，肺部受累和感染应在研究议程上突出可见。我们还开发了一个强大的死亡率评分来估计3年生存率和对患者进行风险分层。随着SSc新疗法的出现，这些结果应该有助于护理人员根据每个患者的特定风险调整监测和治疗策略，以期延长SSc的生存期。

    补充文件2

    参考文献

    1. ↵
      1. Elhai米，
      2. MeuneC，
      3. AvouacJ，等
      ．40年以上系统性硬化症患者死亡率趋势:队列研究的系统回顾和荟萃分析．风湿病学2012；51：1017–26．doi: 10.1093 /风湿病学/ ker269
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    2. ↵
      1. Sampaio-BarrosPD，
      2. BortoluzzoAB，
      3. 马朗戈尼RG，等
      ．系统性硬化症的生存、死亡原因和预后因素:947名巴西患者的分析．J Rheumatol2012；39：1971–8．doi: 10.3899 / jrheum.111582
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    3. ↵
      1. Simeon-AznarCP，
      2. Fonollosa-PlaV，
      3. Tolosa-VilellaC，等
      ．西班牙系统性硬化症网络登记:生存、预后因素和死亡原因．医学2015；94：e1728．doi: 10.1097 / MD.0000000000001728
    4. ↵
      1. 费里C，
      2. 塞巴斯蒂亚尼米，
      3. Lo摩纳哥一个，等
      ．系统性硬化症:疾病、病理形态和生存的演变。我们对意大利患者人群的经验和文献回顾．Autoimmun牧师2014；13：1026–34．doi: 10.1016 / j.autrev.2014.08.029
      OpenUrl CrossRef PubMed
    5. ↵
      1. Rubio-Rivas米，
      2. 之C，
      3. 西缅CP，等
      ．系统性硬化症的死亡率和生存率:系统回顾和荟萃分析．半胱氨酸关节炎2014；44：208–19．doi: 10.1016 / j.semarthrit.2014.05.010
      OpenUrl CrossRef PubMed
    6. ↵
      1. Komocsi一个，
      2. Vorobcsuk一个，
      3. 法露迪R，等
      ．心肺表现对SSc死亡率的影响:观察性研究的系统回顾和荟萃分析．风湿病学2012；51：1027–36．doi: 10.1093 /风湿病学/ ker357
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    7. ↵
      1. 布莱恩C，
      2. 骑士C，
      3. 黑色的厘米，等
      ．预测硬皮病出现后的五年生存:首次就诊时使用三个疾病因素的简单模型的发展．关节炎感冒1999；42：2660–5．doi: 10.1002 / 1529 - 0131 (199912) 42:12 < 2660:: AID-ANR23 > 3.0.CO; 2 n
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    8. ↵
      1. FransenJ，
      2. Popa-DiaconuD，
      3. HesselstrandR，等
      ．系统性硬化症患者5年生存率的临床预测:EUSTAR中心简单预后模型的验证．Ann Rheum Dis2011；70：1788–92．doi: 10.1136 / ard.2010.144360
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    9. ↵
      1. 伯莱塔l，
      2. Santaniello一个，
      3. CappielloF，等
      ．采用不同分析方法建立系统性硬化症患者5年死亡率模型．临床经验风湿病2010；28：S18–27．
      OpenUrl PubMed 科学网
    10. ↵
      1. Scussel-Lonzettil，
      2. JoyalF，
      3. Raynauld摩根大通，等
      ．预测系统性硬化症的死亡率:对309名法裔加拿大患者的队列分析，重点是诊断时的特征作为生存的预测因素．医学2002；81：154–67．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    11. ↵
      1. ZaridzeD，
      2. 布伦南P，
      3. BorehamJ，等
      ．俄罗斯酒精和死因特异性死亡率:一项48,557例成人死亡的回顾性病例对照研究．《柳叶刀》2009；373：2201–14．doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (09) 61034 - 5
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    12. ↵
      1. Kerneis年代，
      2. BoellePY，
      3. 包销射频，等
      ．1980-1998年法国和美国系统性硬化症死亡率趋势:一项年龄期队列分析．欧洲流行病学杂志2010；25：55–61．doi: 10.1007 / s10654 - 009 - 9403 - 2
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    13. ↵
      1. 迈耶调频，
      2. Frommer千瓦，
      3. DinserR，等
      ．EUSTAR队列的最新概况:对EULAR硬皮病试验和研究组数据库的分析．Ann Rheum Dis2012；71：1355–60．doi: 10.1136 / annrheumdis - 2011 - 200742
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    14. ↵
      1. 廷德尔AJ，
      2. BannertB，
      3. Vonk米，等
      ．系统性硬化症死亡的原因和危险因素:来自EULAR硬皮病试验和研究(EUSTAR)数据库的一项研究．Ann Rheum Dis2010；69：1809–15．doi: 10.1136 / ard.2009.114264
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    15. ↵
      1. 以色列类风湿性关节炎，
      2. 罗森博格嗯，
      3. 科廷LR
      ．多种死因数据的分析潜力．流行病学杂志1986；124：161–79．doi: 10.1093 / oxfordjournals.aje.a114375
      OpenUrl PubMed 科学网
    16. ↵
      1. AvouacJ，
      2. AmroucheF，
      3. MeuneC，等
      ．法国类风湿关节炎患者的死亡率及其10年来的变化．半胱氨酸关节炎2017；46：537–43．doi: 10.1016 / j.semarthrit.2016.10.007
      OpenUrl
    17. ↵
      1. 雷伊G，
      2. Aouba一个，
      3. PavillonG，等
      ．原因特异性死亡率时间序列分析:一种检测和纠正突然数据产生变化的一般方法．大众健康量表2011；9：52．doi: 10.1186 / 1478-7954-9-52
      OpenUrl CrossRef PubMed
    18. ↵
      1. Moreno-Betancur米，
      2. SadaouiH，
      3. PiffarettiC，等
      ．多死因生存分析:竞争风险模型的扩展．流行病学2017；28：12–19．doi: 10.1097 / EDE.0000000000000531
      OpenUrl
    19. ↵
      1. Chichel，
      2. Jourde-ChicheN，
      3. Bader-MeunierB，等
      ．急性胰腺炎是儿童系统性红斑狼疮死亡的一个原因:法国一项多死因分析的结果．半胱氨酸关节炎2016；46：e6–e7．doi: 10.1016 / j.semarthrit.2016.03.009
      OpenUrl
    20. ↵
      1. 范登胡根F，
      2. 卡纳D，
      3. FransenJ，等
      ．系统性硬化症的分类标准:美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟合作倡议．Ann Rheum Dis2013；2013：1747–55．
      OpenUrl
    21. ↵
      1. Grambsch点，
      2. TherneauTM
      ．基于加权残差的比例危险测试和诊断．生物统计学1994；81：515–26．doi: 10.1093 / biomet / 81.3.515
      OpenUrl CrossRef 科学网
    22. ↵
      1. Steyerberg电子战，
      2. 弗兰克E，
      3. 小H
      ．回归建模策略及其在线性模型、逻辑回归和生存分析中的应用．72．第二版．海德堡：施普林格，2016：1006–7．
      OpenUrl
    23. ↵
      1. 白色红外，
      2. 罗伊斯顿P，
      3. 木我
      ．链式方程的多重归算:问题和实践指导．地中海统计2011；30.：377–99．doi: 10.1002 / sim.4067
      OpenUrl CrossRef PubMed
    24. ↵
      1. 白色红外，
      2. 罗伊斯顿P
      ．为Cox模型输入缺失的协变量值．地中海统计2009；28：1982–98．doi: 10.1002 / sim.3618
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    25. ↵
      1. SandmeierB，
      2. 贼鸥VK，
      3. 伊G，等
      ．在EUSTAR数据库患者的病例系列中，系统性硬化症患者的尸检与临床表现．临床经验风湿病2015；33：S75–9．
      OpenUrl
    26. ↵
      1. AllanoreY，
      2. MeuneC
      ．系统性硬化症原发性心肌受累:微血管起源的证据．临床经验风湿病2010；28：S48–53．
      OpenUrl PubMed 科学网
    27. ↵
      1. AllanoreY，
      2. MeuneC，
      3. VonkMC，等
      ．系统性硬化症患者EULAR硬皮病试验和研究组(EUSTAR)数据库中左心室功能障碍的患病率和相关因素．Ann Rheum Dis2010；69：218–21．doi: 10.1136 / ard.2008.103382
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    28. ↵
      1. PeneF，
      2. HissemT，
      3. Berezne一个，等
      ．重症监护病房系统性硬化症患者的预后．J Rheumatol2015；42：1406–12．doi: 10.3899 / jrheum.141617
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    29. ↵
      1. Mouthonl，
      2. 城区C，
      3. Berezne一个，等
      ．系统性硬化症患者流感疫苗接种率低．风湿病学2010；49：600–6．doi: 10.1093 /风湿病学/ kep440
      OpenUrl CrossRef PubMed
    30. ↵
      1. 馆一个，
      2. SugiyamaD，
      3. Kumagai年代，等
      ．系统性硬化症的癌症发病率:基于人群的队列研究的荟萃分析．关节炎感冒2013；65：1913–21．doi: 10.1002 / art.37969
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    31. ↵
      1. 西尔斯先生，
      2. 意图HH，
      3. 德布尔G，等
      ．哮喘死亡证明的准确性。一项全国性研究．流行病学杂志1986；124：1004–11．
      OpenUrl PubMed 科学网
    32. ↵
      1. Steyerberg电子战，
      2. 哈勒尔菲，
      3. BorsboomGJ，等
      ．预测模型的内部验证:一些逻辑回归分析程序的效率．临床流行病学杂志2001；54：774–81．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网

    脚注

    • 处理编辑器Tore K Kvien

    • 贡献者ME, CM和YA制定了研究假设，并参与了数据的设计和分析，文献检索，表格和图表的组成，以及手稿初稿和后续迭代的修订。ME、MB、CM进行统计学分析。是的,呃,ABG、GR、PA, BJ, SV, FC,苏,LC,太,UML, PC,开发部,FI, LPA, RH, RB, AG)、ND,乔丹,虚拟现实,厘米,GS,工会,NH, DM, VS, CDSM, CMM,做,FI,震动,BS,呃,SH, JHWD, TZ, MS, AV, EDL, SN, MC, LM, JH, CC, CAVM, KS, SR, LS,英航,VOS, MDS, SY, WASG, EC, JS, JVL, EL, PGDPL,柯,VC、环流,OKB, MMC和丫的构思和启动了EUSTAR数据库,收集的数据在各自国家和提供关键的评论关于手稿。GR检索了患者和一般人群的死亡证明，并对手稿提出了批评意见。

    • 资金这项研究是由"法国国家健康和医学研究所" (INSERM)资助的。

    • 相互竞争的利益OD报告4D Science的个人费用、Actelion的赠款和个人费用、Active Biotech的个人费用、拜耳的赠款和个人费用、Biogen Idec的个人费用、BMS的个人费用、Boehringer Ingelheim的赠款和个人费用、ChemomAb的个人费用、EpiPharm的个人费用、EspeRare Foundation的个人费用、Genentech/Roche的个人费用、GSK的个人费用、Inventiva的个人费用、Lilly的个人费用。Medac的个人费用，Mepha的个人费用，MedImmune的个人费用，pharmacyics的个人费用，辉瑞的赠款和个人费用，赛诺菲的赠款和个人费用，Serodapharm的个人费用，Sinoxa的个人费用，AbbVie的个人费用，iQone医疗保健的个人费用，提交的工作之外的个人费用。此外，OD还拥有一项用于治疗系统性硬化症的专利mir-29。FI报告艾伯维的个人费用，BMS的个人费用，默沙华的个人费用，诺华的个人费用，提交的工作之外的个人费用。JHWD报告来自Actelion的个人费用，来自Anamar的赠款和个人费用，来自拜耳制药的赠款和个人费用，来自勃林格英格翰的赠款和个人费用，来自Celgene的赠款，来自Galapagos的个人费用，来自GSK的赠款，来自Inventiva的赠款和个人费用，来自辉瑞的个人费用，来自UCB的赠款和个人费用，来自诺华的赠款，其他来自4D Science的赠款和个人费用，提交的工作之外。JvL报告辉瑞的个人费用，默沙东的补助金和个人费用，礼来的个人费用，BMS的个人费用，罗氏的个人费用，提交的工作之外的个人费用。其他共同作者没有什么可透露的。

    • 病人的同意获得的。

    • 伦理批准当地伦理委员会。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 数据共享声明根据不同的科学要求，可以从EUSTAR获得数据。