条文本
PDF
摘要
目标确定系统性硬化症(SSc)的死亡原因和危险因素。
方法在2000年至2011年间，我们检查了所有法国SSc患者的死亡证明，以确定死亡原因。然后，我们检查了死亡原因，并从国际欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)数据库中开发了与全因死亡率相关的评分。候选预后因素通过Cox比例风险回归模型进行单变量分析，然后通过中心分层的多变量模型进行检验。自举技术用于内部验证。
结果我们鉴定了2719份与SSc相关的法国死亡证明，主要来自心脏(31%)和呼吸(18%)原因，并且随着时间的推移SSc特异性死亡率增加。在2.3年的中位随访中，EUSTAR样本的11193名患者中有1072人(9.6%)死亡，其中27%死于心脏病，17%死于呼吸原因。通过多变量分析，建立风险评分，准确预测3年死亡率，曲线下面积为0.82。上四分位患者的3年生存率为53%，而前四分位患者的3年生存率为98%。
结论结合两个互补和详细的数据库，收集了前所未有的3700例死亡病例，揭示了心肺系统对SSc死亡率的主要贡献。我们还开发了一个可靠的评分来对这些患者进行风险分层，并估计他们的3年生存率。随着新疗法的出现，这些重要的观察结果应该有助于护理人员计划和完善监测和管理，以延长这些患者的生存时间。
- 系统性硬化病
- 流行病学
- 心血管病
- 肺纤维化
来自Altmetric.com的统计
介绍
系统性硬化症(SSc)是一种对预期寿命有深远影响的毁灭性疾病，其标准化死亡率为3.5。1其不一致的死亡原因和死亡预测因素已在单一机构的多数小样本中进行了研究，这限制了它们的应用于新的流行病学研究。1 - 10由于SSc的表现和预后是高度异质性的，识别可能受益于密切监测和早期治疗的高死亡风险患者是至关重要的。
在确定死亡原因的各种方法中，死亡证明的分析被认为是可靠的，11尽管它很少被用于SSc的调查，2000年以后没有报告。12正在进行的欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)是一个由医生管理的国际、多中心、前瞻性注册(作者列表和在线)补充附录1)，并由委员会集中举办。13该数据库提供了一个独特的机会来研究疾病的自然史，并通过前瞻性、标准化收集SSc患者的多种特征来预测预后。自2010年第一份基于5860名患者中的284人死亡的报告以来，14该数据库已增长到> 11000，随访次数和死亡人数也相应增加。
补充文件1
我们的目的是通过回顾2000年至2011年法国收集的SSc患者的所有死亡证明，使用多死因分析，确定具体的死亡原因及其各自的发病率。15日16然后，我们检查了死亡原因和相关因素，以制定与国际EUSTAR样本总体死亡率相关的风险评分。
方法
死亡证明
法国签发的所有死亡证明均符合世界卫生组织的国际标准，并由世界卫生组织收集' Centre d ' épidémiologie sur les causes médicales de décès '(死因流行病学中心- CépiDc)国家研究所santé和研究所médicale(国家卫生和医学研究所)。172015年1月，我们检查了所有死于2000年1月1日至2011年12月31日期间患有SSc(国际疾病分类(ICD)-10代码M34)的成年人的证书。
统计分析
进行了多死因分析，允许检索死亡证书，其中将SSc列为“潜在的”死亡原因(UCD)，并将SSc视为“相关的”死亡原因(ACD)。16 18 19
按年龄组计算了2000年至2011年整个期间的死亡率。年龄标准化死亡率每10人5使用2000-2011年欧盟和欧洲自由贸易协会的标准人口数据，采用直接方法计算每年和研究期间的患者人数。
测量之间的关联强度SSc和各种死因,我们计算了观察到的死亡人数与预计死亡人数(O / E比值),基于比例为同一死因死亡率在法国总人口在2000和2011之间。O/E >1表示与SSc相关的死亡率过高。
EUSTAR样本
2014年5月底，我们调查了EUSTAR数据库，提供了来自124个参与中心的11 193名18岁>患者的信息，这些患者符合美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟制定的2013年SSc标准。20.数据库的结构、最小基本数据集和包含标准已在前面详细描述。13每个参与中心都获得了当地伦理委员会的批准，所有注册患者都获得了知情同意。随访≥1次的11 193例患者中，随访≥1次的7819例，死亡1072例。除了疾病特点和治疗外，我们还记录了死亡日期以及死亡是由SSc还是其他原因引起的。此外，我们调查了参与的中心，以便根据一套标准定义，确定单一的肺、心脏、肾脏、传染性、肿瘤、胃肠、自杀或其他主要死亡原因，并将任何临床显著的共病记录在一份简短的附加表格中，提交给数据库中有≥1例患者死亡的所有中心(在线)补充附录2）.
统计分析
分类结果以计数和百分比表示，连续变量以均数±标准差表示。
生存和预后评分
中位(95% CI)随访采用逆向Kaplan-Meier法，总生存率采用Kaplan-Meier法。在单变量分析中，首先使用Cox比例风险回归模型分析潜在的预后因素。比例危害假设由Schoenfeld残差验证。21连续变量根据临床截断进行二分。
为了确定变量之间可能的线性关系，计算方差膨胀因子，当>2时，变量被认为是共线性的。22所有单变量分析中出现的p值<0.10的因素被纳入一个多变量模型，并按中心分层。由于前者的多重共线性和数据缺失，我们选择了疾病的皮肤形式和肌肉无力，而不是罗德南评分和肌肉萎缩。使用基于截断p值为0.05的停止规则，采用逆向的逐步变量选择算法。为了解释缺失的观测，数据被分析，使用连锁方程的多次impuations，在20次迭代后得到50个impuations。23日24在模型中考虑的变量都是研究的预后因素、死亡状态和累积危险的Nelson-Aalen估计的特征。在这些变量中，缺失值从0%到56.5%不等，中位数为2.0%。根据鲁宾的规则，将每个输入数据集上得到的估计集合起来，将结果进行汇总。为了开发硬皮病死亡率与Eustar (SCOpE)预后评分，用于临床实践，我们将重要预测因子的值四舍五入乘以5，以获得最小因子1。
采用自举校正过度乐观后的c指数、受试者工作特征(ROC)曲线和3年死亡率曲线下面积(AUC)评价模型的识别能力。模型定标采用3年的定标斜率和自举、偏校正定标斜率进行评估。通过将回归系数与定标斜率相乘，修正了模型引起的过度乐观。22从原始数据中随机生成200个样本，对50个输入数据集进行内部验证。使用ROC分析将该评分与之前的Bryan评分进行比较。7
所有试验均为双侧试验，显著性水平为0.05。采用R V.3.1.2统计软件进行分析。更详细的信息在网上补充的方法．
结果
死亡证明
死亡原因
2000年至2011年间，法国有6474 953名成年人死亡。在2719份死亡证书中有SSc，其中1608份为UCD, 1111份为ACD，占研究期间签发的所有死亡证书的0.04% (表1）.死亡时的平均年龄为71.4±12.8岁(在线)补充图1）.男女性别比(2157名女性，562名男性)为3.8。死亡原因为心脏疾病的占31%，呼吸疾病占18%，传染病占11%，癌症占9%(在线)补充表1）.更多的信息在网上补充信息．
2000年至2011年的死亡率趋势
SSc患者的总体年龄标准化死亡率为0.80 / 105个人，女性/男性比率为2.49 (表1）.这一比率从1.03 / 10逐渐下降52000年，男女比例为0.60‰5在2011年(图1一个）.在此期间，男女比例保持稳定。2000年至2011年期间，SSc为UCD的死亡比例上升，而SSc为ACD的死亡比例下降(图1 b）.
2000年至2011年间法国的死亡和系统性硬化症。(A)每10人的年龄标准化死亡率5男人，女人，或者两者都有。(B)系统性硬化(SSc)作为潜在死亡原因(UCD)与相关死亡原因(ACD)的患者死亡百分比。
EUSTAR样本
死亡原因
EUSTAR样本中共识别出11 193例SSc患者(在线)补充表3）.其中86%为女性，31.0%为弥漫性皮肤亚型，平均病程为8.1年。其中1072例(9.6%)死亡。死亡时的平均年龄为63.6±13.4岁，平均病程为12.3±12.4年(在线)补充图2）.617例(57.6%)死亡被认为与SSc相关，270例(25.2%)死亡与SSc无关。
补充文件3
64间参与中心已就940/1072宗(87.7%)死亡个案填写额外表格(图2和在线补充表3）.死亡原因主要为间质性肺疾病(16.8%)、肺动脉高压(14.7%)、癌症(13.1%)、原发心脏病(12.0%)和感染(9.1%)。详情请参阅在线补充信息。
(A)整个EUSTAR样本以及有限和弥漫性皮肤样本的死亡原因。(B)欧洲评估报告和死亡证书样本中的死亡原因比较。结果显示为死亡百分比。欧洲硬皮病试验与研究;肺动脉高压;SSc,系统性硬化症。
死亡预测因子和预后评分
在进入数据库的11 193例患者中，7819例首次随访≥1次(中位随访时间:2.3(1.3-5.3)年)。随访≥1次的患者与未随访≥1次的患者的疾病特征在单变量分析中存在显著差异，但在多变量分析中没有显著差异(在线分析)补充表5）.3年生存率(在线补充图3)占89.3%(88.5% ~ 90.2%)。通过单变量分析与3年死亡率相关的39个变量在网上列出补充表6．在线补充表7显示了完整模型变量的描述(1)根据原始数据集(不加imputation)和(2)对所有完整数据集(包括imputed数据)平均。两种模型间无显著差异。经Cox多变量回归分析，年龄，男性，皮肤亚群，C反应蛋白升高，II-IV级呼吸困难，ILD，低二氧化碳扩散能力，强迫肺活量，蛋白尿，硬皮病肾危象，左心室射血分数降低，指部溃疡和关节受累是3年死亡率的独立预测因素(表3)，允许开发SCOpE分数，范围在0到32之间。平均修正c指数为0.80，这一分数具有歧视性。3年时，平均AUC为0.82 (95% CI 0.80 - 0.84;图3一）.弥漫性弥漫性3年死亡率的AUC为0.79 (95% CI 0.75至0.81)，局限性SSc的AUC为0.82 (95% CI 0.80至0.85)(在线)补充图3 c）.该评分对事件(<1年)和普遍SSc(在线)均有区别性补充图3 d）.SCOpE评分对3年死亡率的辨别能力(AUC为0.82 (95% CI 0.80 ~ 0.84))高于Bryan评分(AUC 0.72 (95% CI 0.70 ~ 0.74);p < 0.001;在线补充图3 e）.7 8分四等分，599例评分≥15的患者3年生存率为0.53 (95% CI 0.48 - 0.58)，而2777例评分<5的患者3年生存率为0.98 (95% CI 0.97 - 0.99) (p<0.001;图3 b）.
补充文件4
（A) SCOpE评分3年ROC曲线。这些线表示50个模型的ROC曲线来自50个输入数据集。(B)根据简化评分类别的总生存期。为每50个输入数据集绘制曲线。根据SCOpE评分:0.98(0.97-0.99)(评分:0-4);0.93(0.92-0.94)(得分:5-9);0.80(0.78-0.83)(得分:10-14);0.53(0.48-0.58)(得分≥15)。AUC:曲线下面积;ROC:接收者工作特性; SCOpE, SCleroderma mOrtality p Eustar.
讨论
我们的报告的优势包括我们的两步研究，首先收集了法国10年间所有的死亡证明，对应于2719份来自SSc患者的死亡证明的分析，随后对EUSTAR数据库进行了调查，其中包括11 193名患者和1072名在分析时死亡的患者。这一庞大的患者集合代表了任何死亡率研究和预测得分中最可靠的报告。我们对两种不同信息来源的分析和结果的一致性证明，我们的方法减轻了在以前的研究中观察到的常见偏差的影响。
我们确认了原发性心脏病是SSc的罪魁祸首解释了30%的SSc死亡14 6 14 25 26而动脉粥样硬化只占死亡的5%-8%。26这强调了彻底的心脏检查的重要性，以确定在肺动脉高压和心脏受累的临床前阶段出现SSc的患者。除全身性高血压外，EUSTAR的样本和死亡证明都没有包括心血管危险因素清单，从而阻止了对危险因素比率的死亡原因的校正。然而，在先前的EUSTAR研究中，典型的心血管危险因素并没有被确定为影响心脏的重要因素。27
我们证实肺受累是SSc的主要并发症，特别是在年轻患者和男性患者中，与普通人群相比，他们因呼吸系统疾病的死亡率分别高出10倍和4倍。因此，最近的研究表明，呼吸衰竭在重症监护室收治SSc患者中起着重要作用。28除了与呼吸衰竭相关的高死亡率外，我们的研究显示，SSc患者的高死亡率来自肺部感染，与普通人群相比，SSc患者的传染性死亡率高出5倍。这些观察结果强调了与这种疾病相关的感染风险的重要性，以及使用疫苗等未得到充分利用的具体治疗措施的必要性。29
我们还观察到死于癌症的比例很高，尤其是肺癌，但与普通人群相比，与其他自身免疫性疾病相比，死于癌症的风险没有增加。30.另外，晚期SSc导致的过早死亡可能掩盖了与年龄相关的癌症死亡增加。最后，当病人死于癌症时，死亡证明可能没有提到SSc的诊断。
我们观察到标准化死亡率随着时间的推移逐渐下降，这是因为与SSc无关的死亡率下降，而由于SSc导致的死亡率上升。对这一发现的一个可能的解释是，一般人群生存率的增加可能在很大程度上解释了本研究中观察到的SSc生存率的增加。1这些观察结果应该鼓励社会迫切地修订和改善SSc的护理，关注于更准确地识别预后差的患者，这些患者可能会受益于积极的治疗，并发展急需的可靠的预后评分。
为此目的，我们从超过11000例患者的样本中，基于高度熟练的SSc管理研究中心的严格数据收集，开发了一个3年生存加权风险方程。缺失的预后变量中位数仅为2.0%，我们使用归因方法尽量减少缺失值的可能作用，并由研究中心对数据进行分层分析。所选变量的权重在输入前后相似(在线)补充表7)，确认我们的样本和数据收集的稳健性。SCOpE预测3年死亡率的AUC为0.82，通过bootstrapping分析证实了我们评分的可靠性。这个范围的范围从0到32，并且很容易计算(在线补充附录3）.与Bryan评分相比，我们的SCOpE评分更具甄别性(p<0.001)。该评分证实了其在发生率和流行SSc，以及有限和弥漫性皮肤亚型中的稳健性，提示它适用于所有有本病表现的患者。使用该评分，我们能够将患者分为四个严重程度明显不同的组。这种风险分层可能有助于使监测适应患者所代表的特定风险，有助于专家中心转诊的决策，并有助于对评分≥15的患者进行内脏器官累及的诊断。此外，SCOpE评分可能有助于选择高水平治疗干预措施的候选人，如干细胞移植，并纳入临床试验和预防策略。这些广泛的应用应该在专门的研究中得到验证。然而，我们的研究应在其局限性范围内进行解释:(1)确切的死亡原因可能难以确定，例如死于诊断设备的患者。这也许可以解释死亡证明和经判决的专家判断之间的差异。31例如，在死亡证明中，肺栓塞被认为是心脏相关死亡的三分之一。我们可以假设大多数这些死亡可能继发于右心受累或肺动脉高压，这在SSc中是非专家的认识不足。缺乏有关伴随疾病的详细临床记录和信息也可能对死亡证明产生偏见，尽管在分析中纳入大量证明应能减轻这种偏见。此外，我们在证书分析和EUSTAR样本中观察到的类似死亡原因支持我们的方法。(2) EUSTAR队列平均病程超过8年，可能导致早期死亡缺失。然而，由于包含了非常大的人口，我们假设这个队列是我们当前实践的代表。此外，早期SSc(<3年)与死亡率无关。(3)我们无法从外部验证最终模型，但我们使用了自举方法作为验证工具。Bootstrapping是一种可靠的方法，被认为是在没有外部队列患者可用时使用的方法。32(4) 3000例患者没有至少一次随访。在有随访和没有随访的患者的多变量分析中，疾病特征没有显著差异，提示它可能没有影响我们的结果。(5)我们决定不包括在我们的预测模型,因为(1)治疗在缺乏严格的建议,许多差异的观察是基于临床考虑而不是各种形式的疾病,和(2)我们希望开发一个分数已经适用于新的病人以及病人治疗。(6)最后，由于我们的研究样本都包括白种人，我们的分数不能外推到其他种族。
总之，我们的研究在SSc患者的生存方面缺乏进展，这应该给社会留下深刻印象。早期和系统地处理与此疾病相关的大部分心脏并发症是有必要的，希望延长SSc患者的生存期。由于与普通人群相比，死亡率存在很大差异，肺受累和感染应在研究议程上突出显示。我们还开发了一个可靠的死亡率评分来估计3年生存率和风险分层患者。随着SSc新疗法的出现，这些结果应该有助于护理人员根据每个患者的具体风险调整监测和治疗策略，以延长SSc患者的生存时间。
补充文件2
参考文献
脚注
处理编辑器撕K Kvien
贡献者ME、CM和YA制定了研究假设，并对数据的设计和分析、文献搜索、表格和图表的组成、初稿和后续稿件的修订做出了贡献。ME、MB和CM进行统计分析。是的,呃,ABG、GR、PA, BJ, SV, FC,苏,LC,太,UML, PC,开发部,FI, LPA, RH, RB, AG)、ND,乔丹,虚拟现实,厘米,GS,工会,NH, DM, VS, CDSM, CMM,做,FI,震动,BS,呃,SH, JHWD, TZ, MS, AV, EDL, SN, MC, LM, JH, CC, CAVM, KS, SR, LS,英航,VOS, MDS, SY, WASG, EC, JS, JVL, EL, PGDPL,柯,VC、环流,OKB, MMC和丫的构思和启动了EUSTAR数据库,在他们各自的国家收集数据，并对手稿提出了批评意见。GR检索了病人和一般人群的死亡证明，并对手稿提出了批评意见。
资金这项研究由法国国家卫生和医学研究所(Institut national de la santé et la recherche médicale (INSERM))资助。
相互竞争的利益OD报告了来自4D Science的个人费用，来自Actelion的拨款和个人费用，来自Active Biotech的个人费用，来自拜耳的拨款和个人费用，来自Biogen Idec的个人费用，来自BMS的个人费用，来自勃林格殷格翰的拨款和个人费用，来自ChemomAb的个人费用，来自EpiPharm的个人费用，个人从EspeRare基础费用,个人费用从Genentech /罗氏,葛兰素史克的个人费用,从Inventiva个人费用,个人费用从莉莉,从Medac个人费用,从Mepha个人费用,个人费用落实个人费用从Pharmacyclics,赠款和个人费用从辉瑞,赠款和赛诺菲的个人费用,Serodapharm的个人费用，Sinoxa的个人费用，AbbVie的个人费用，iQone Healthcare的个人费用，在提交的工作之外。此外，OD还获得了一项用于系统性硬化治疗的mir-29专利。FI报告来自艾伯维的个人费用，来自BMS的个人费用，来自MSD的个人费用，来自诺华的个人费用，以及提交工作之外的个人费用。JHWD报告Actelion股价的个人费用,从Anamar赠款和个人费用,赠款和个人从拜耳医药费用,赠款和个人费用从勃林格殷格翰的发言,从Celgene公司拨款,个人费用从加拉帕戈斯群岛,从葛兰素史克赠款,资助从Inventiva和个人费用,个人费用从辉瑞,赠款和UCB的个人费用,所以诺华公司和4D科学公司的资助都在提交的作品之外。JvL报告了辉瑞、默沙东、礼来、百时美施贵宝、罗氏的个人费用，以及提交工作之外的个人费用。其他合著者没有什么可透露的。
病人的同意获得的。
伦理批准当地伦理委员会。
出处和同行评审不是委托;外部同行评议。
数据共享声明根据不同的科学要求，可从EUSTAR获得数据。
请求的权限
如果您希望重用本文的任何或全部，请使用下面的链接，它将带您到版权许可中心的RightsLink服务。您将能够获得一个快速的价格和即时许可，以许多不同的方式重用内容。