文摘
背景在特发性肺纤维化(IPF) myofibroblasts是纤维化的关键效应物和建筑变形由细胞外基质过度沉积和他们获得的收缩能力。单细胞RNA-sequencing (scRNA-seq)精确定义了IPF myofibroblast转录组,但识别关键转录因子(TF)活动,这种方法是不精确的。
方法我们执行single-nucleus ATAC测序(snATAC-seq)在肺移植患者IPF (n = 3)和捐助控制(n = 2)和集成与一个更大的scRNA-seq数据集(n = 10 IPF 8控制)来识别不同访问染色质区域和丰富TF图案肺内细胞群。我们执行RNA-sequencing bleomycin-injured肺成纤维细胞Twist1 -overexpressing COL1A2 Cre-ER老鼠检查改变fibrosis-relevant通路Twist1在collagen-producing细胞过度。
结果TWIST1和其他E-box TF图案,大大丰富了在开放的染色质IPF myofibroblasts相比都IPF non-myogenic (adj假定值= 1.82 e-35 Log2FC = 8.909)和控制成纤维细胞(adj假定值= 3.72即使Log2FC = 8.975)。TWIST1表达式是IPF myofibroblasts选择性地调节(adj假定值= 1.41 e-24 Log2FC = 3.136),有两个地区TWIST1在IPF myofibroblasts显著增加的可访问性。过度的Twist1 COL1A2-expressing bleomycin-injured小鼠成纤维细胞基因导致增加胶原蛋白的合成和upregulation IPF myofibroblasts丰富染色质可访问性。
结论我们的研究利用人类multiomic单细胞分析结合在活的有机体内小鼠疾病模型确认关键监管功能TWIST1 IPF myofibroblast活动在肺纤维化。理解全球开放TWIST1过程和其他E-box TF主题管理myofibroblast分化可能确定新的治疗纤维化肺疾病的干预措施。
脚注
这手稿最近被接受发表欧洲呼吸杂志。这里发表周全之前接受的形式排版,我们的生产团队。这些生产过程完成后,作者已经批准结果证明,本文将最新一期的收获网上。请打开或下载PDF查看这篇文章。
利益冲突:Lafyatis博士报告以下的工作范围之外的利益冲突这手稿:R.L.为辉瑞公司担任顾问,百时美施贵宝公司,Boehringer-Ingleheim,形成,赛诺菲,Boehringer-Mannheim,默克和Genentech /罗氏公司,并持有或最近已从Corbus研究经费,形成,现代化,Regeneron,辉瑞和Kiniksa。他在Thirona持有股票。
利益冲突:所有其他作者报告没有相关的利益冲突。
- 收到了2022年3月4日。
- 接受2023年4月20日。
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