文摘
介绍提供系统性炎症严重COVID-19肺炎死亡率的主要推动力。目前支持7-10-day课程的糖皮质激素相当于地塞米松6 mg·天−1。一个随机对照试验比较高剂量和长期的干预是缺乏的。
方法我们进行了一项多中心、非盲个随机对照试验研究甲基强的松龙80毫克作为8天的连续每日输液缓慢逐渐减少与地塞米松6毫克每日长达10天在成人患者COVID-19肺炎需要氧气或无创呼吸支持。主要结果:28天减少死亡率。二次结果:机械ventilation-free天28天,需要加护病房转诊,住院的长度,需要气管造口术,PaO2变化:供给比例,c反应蛋白水平和临床发展规模在3天,7和14。
结果677年随机患者包括在内。结果报告为甲基强的松龙(n = 337)与地塞米松(n = 340)。28天,死亡率没有显著差异(35 (10.4%)与41 (12.1%);p = 0.49),平均机械ventilation-free天(23 [14]与24 [16];p = 0.49)。加护病房转诊是必要的41个(12.2%)与45 (13.2%);p = 0.68和气管造口术8 (2.4%)与9 (2.6%);p = 0.82。甲基强的松龙组的幸存者需要更长的平均住院(15 [11]与[11]14天;p = 0.005)和有经验的c反应蛋白水平有所改善,但不是PaO的2:FiO2比,在天7和14。没有在指定的时间点不同的疾病进展。
结论长时间、高剂量甲基强的松龙不会降低死亡率在28天比传统地塞米松COVID-19肺炎。
介绍
很大比例的COVID-19病例经验严重肺炎导致急性呼吸呼吸困难需要补充氧气和机械通气(MV)。总死亡率接近40%的病人接受侵入性MV (1]。糖皮质激素(GC)相关的干预治疗是降低死亡率最高的COVID-19肺炎(2]。随机对照试验(RCT)复苏首先展示了地塞米松的功效(DM)每天一次长达10天,在那些接受MV影响更大(−36%)比氧气(−18%)(1]。其他几个相关的确认的理由使用gc在严重COVID-19肺炎3]。目前支持任何GC的7-10-day课程相当于DM 6 mg·天−1(如。氢化可的松50毫克每8小时)在严重COVID-19 [4,5]。然而,缺乏详细的显示一个更可取的GC分子和政府计划导致异质性的治疗协议和误解的结果(3]。
糖皮质激素发挥其影响绑定到糖皮质激素受体α(GRα),但不同的化合物具有不同的药理特性(6]。临床疗效在ARDS的大小和持续时间取决于接触GC,包括基因组和non-genomic效应(7,8]。理论上,最佳的结果是可实现的,最初丸到达close-to-maximal GRα饱和,紧随其后的是长期低剂量注入来维持高水平的反应,和一段dose-tapering支持复苏的生理肾上腺轴(8]。根据这些原则,2017 SCCM / ESICM共识诊断和管理的关键疾病皮质类固醇不足(CIRCI)提出了一种协议涉及丸之后连续注入80毫克的甲基强的松龙(MP) (9]。相同的协议已被证明安全有效的降低死亡率和入侵MV患者中受到严重影响的持续时间COVID-19肺炎(10]。然而,目前有可怜的证据的一个GC协议的优越性。事实上,两个小相关报道与议员在COVID-19 DM相比,更好的结果,但他们的结果是差generalisable [11,12]。此外,分子靶向性科学研究支持的理论优势,议员13]。
缺乏比较研究长期低剂量GCs促使我们执行一个随机对照试验比较议员80毫克丸80 mg·天紧随其后−1连续输注八天之后,缓慢逐渐减少与DM 6毫克每天一次长达10天,在COVID-19肺炎需要氧气或无创呼吸支持。
方法
试验设计,设置和参与者
这是一个多中心、非盲个随机对照试验(2平行的手臂,分配比例1:1)在26日意大利中心包括内科单位,进行传染病单位,急诊医学部门,和呼吸系统高度依赖单位。这项研究是在ClinicalTrials.gov注册(NCT04636671)和国家伦理委员会批准的(2020-006054-43)和意大利药品机构(AIFA)。协议和审判行为遵守赫尔辛基宣言,我E6良好的临床实践指南,和欧洲的法规。
入选标准是:a)能够理解并签署书面知情同意;b)实时聚合酶链reaction-positive SARS-CoV-2在至少一个上呼吸道拭子或支气管肺泡灌洗;c) PaO2≤60毫米汞柱或动脉血氧饱和度≤90%或在高速流鼻插管(HFNC),持续气道正压(CPAP)或无创通气(18);d)年龄≥18年。排除标准:一个需要侵入性MV的);b)心力衰竭是急性呼吸衰竭的主要原因;c)对长期氧或家里MV;d)失代偿肝硬化;e)免疫抑制(即。,癌症治疗,post-organ移植,艾滋病毒阳性,免疫抑制剂治疗);f)在慢性类固醇治疗或其他immunomodulant疗法;g)透析依赖;h)神经退行性条件;我)痴呆或失代偿性的精神障碍;j)四肢瘫痪或偏瘫或四肢瘫痪/轻偏瘫;k)保险卡秩序;l)使用任何其他的试验性药物COVID-19治疗;米)其他条件,研究者认为可能明显影响患者的干预能力遵守协议。
干预措施
所有患者会议上面的入学标准随机下面的治疗方案之一。臂1(甲强龙,MP): 1天,议员的负荷剂量80毫克在30分钟进行静脉注射(IV),紧随其后的是一个连续灌注的议员80毫克240毫升生理盐水在10毫升·h−1八天。从九天及以后:a)如果病人没有插管和PaO2:FiO2> 200年,治疗是锥形议员第四20毫克每天30分钟三次,三天,然后议员20毫克IV连续三天,每天两次然后第四议员20毫克每天一次两天,然后议员16毫克·天−1每个操作系统(PO)两天,然后议员8毫克·天−1阿宝了两天,然后议员4毫克·天−1阿宝了两天;b)如果病人需要机械通风(IMV)或PaO入侵2:FiO2和至少5而言不啻是≤200吗2O CPAP,注入议员80 mg·−1在240毫升生理盐水10毫升·h−1是一直持续到PaO2:FiO2达到200年>,然后它是锥形)。臂2(地塞米松,DM): DM 6毫克IV 30分钟或者阿宝从第一天到十天或直到出院(如果早)。图S1总结了治疗计划在两个手臂。病人在两个学习小组获得相同标准的护理,包括和合,IMV,体外膜肺氧合(ECMO),抗生素、抗病毒药物,升压,肾脏替代治疗,根据临床需要抗凝。
结果测量
主要终点是死亡比例在28天。第二端点是:a)天数摆脱MV(箴或IMV)研究28天;b)的患者比例要求进入重症监护室(ICU);c)的住院天数的幸存者;d)需要气管造口术的患者的比例;e) (CRP, mg·L c反应蛋白水平−1)研究第三天、7、14;f) PaO2:FiO2比(毫米汞柱)研究天三,7和14;g)临床发展规模研究天三,七,14 (14]。
随机和数据收集
生成的随机列表是研究统计学家占据14.2使用可变大小的2块,4或6以随机的顺序。列表实现的搬运工®随机模块允许集中分配的病人通过搬运工®平台嵌入在web托管设施,获得分配隐藏。电子病例报告形式是收集所有相关的信息。在每个参与中心,一个分配调查员曾获得随机的平台负责和数据条目。三个独立的医生检查数据。
统计方法
这个试验的目的是作为一个连续的个随机对照试验和两个临时的分析,选取样本大小重新计算,和停止规则早期疗效或无用(O 'Brien-and-Fleming设计)。实验假说是MP治疗会改善了28天生存的77%臂臂1 2 87%(10%风险差异)。如果这个假设是正确的,这项研究将有一个尾巴alpha-error < 0.025和整体实力> 90%使用确切概率法,与200年到680年之间的样本大小不同的参与者根据观察到的效应在试验在每个阶段(见样例补充材料详情)。实际的样本大小是680例。690名患者列表生成随机的不符合条件的患者。
数据被描述使用绝对和相对频率(百分比)或位置指数(均值或中位数)和相对色散指数(标准差,sd或四分位范围、差),根据变量的类型和分布。优势比和相对95%置信区间(95% CI)计算。数值变量组间的差异计算使用学生学习任务或Wilcoxon rank-sum测试。学习小组关于分类和二分变量之间的差异进行评估与卡方检验或Fisher精确检验,是合适的。时间全因死亡的风险研究注册之日起计算死亡日期,出院,或28天,哪个是第一位的。kaplan meier风平浪静概率估计的方法,由生存率较组之间的差异进行了评估。指定子组分析是由呼吸道损伤随机(PaO的严重程度2:FiO2< 200 > 200)和呼吸支持的水平需要随机(低流量氧气疗法;HFNC;新和合本)。可用的案例分析进行CRP的变化和PaO2:FiO2随着时间的推移水平。多变量逻辑回归是用来调整失衡的两个胳膊和可能的混杂因素。所有测试都是双向的,p值< 0.05的被认为是具有统计学意义。所有的根据进行了分析打算把原则,但灵敏度每一个协议sub-analyses被执行。
结果
病人
的690病人随机从4月14日,2021年5月4日,2022年,677名患者都有资格接受研究治疗方法之一,而13被排除在外,因为他们错误地参与试验尽管会议排除标准。677例患者,337收到了议员,而340收到了DM (图1)。
结果报告为MP与DM。两组有类似的基线特征(表1),一个较低的值(差)PaO除外2:FiO2比MP组(178.6 [135.0]与202[130.9]毫米汞柱)。因此,更多的病人在接受HFNC MP组相比,低流量氧气疗法,在随机和合。分析包含在所有患者接受了至少一个剂量的分配治疗。中位数(差)GC治疗持续时间为20.0 (6.2)与9.0 [4.0]。类似的患者数量(58 (17.2%)与54 (15.9%);p = 0.64)不遵守指定的协议,具体为:a)早些时候中止由于不良事件(4 (1.2%)与0 [0.0%]);b)早些时候中止由于医生的决定(35 (10.4%)与20 [5.8%]);c)切换到其他部门(10 (3.0%)与10 [2.9%]);d)治疗剂量或持续时间增加由于临床恶化(9 (2.7%)与24 [7.1%])。患者符合分配协议(279 (82.8%)与包含在286 [84.1%])按方案分析。病人的数量要求要么和合(205 (60.8%)与204 (60%);p = 0.82)或IMV (32 (9.5%)与33 (9.7%);p = 0.93) 28天内没有差别。伴随药物的使用是相似的两组之间(表S1)。
主要的结果
死亡率在28天(表2)组之间没有显著差异意向处理分析(35 (10.4%)与41 (12.1%);p = 0.49)或按方案分析(24 (7.1%)与19 (5.6%);p = 0.38)。死亡率在60天也是类似的团体之间,尽管它不是一个预定的结果。图2显示了生存概率的kaplan meier曲线在28天,60天。我们观察到没有区别的主要终点即使分层呼吸障碍的严重程度或呼吸支持收到了在随机的类型(表3)。这些结果没有显著改变当其他变量(如。、基线PaO2:FiO2之前,GC使用随机、免疫状态、年龄)包含在逻辑回归模型。
二次结果
二次结果结果总结表4。中位数(差)MV-free天28天相似(23.0 [14.0]与24.0 (16.0);p = 0.49),以及他们IMV-free天28天(28.0 [0.0]与28.0 (0.0);p = 0.92)。这些结果并没有显著的变化按方案分析、分层后基线严重程度(表S2)。需要安排一个ICU的患者的数量相当(41 (12.2%)与45 (13.2%);p = 0.68),但显著低于MP组根据按方案分析(7 (2.1%)与19 (5.6%);p = 0.02)。在分层分析(表S3),统计意义只有在病人有PaO的子群2:FiO2在随机< 200毫米汞柱。幸存者MP组需要一个时间值(差)住院期间(15.0 [11.0]与14.0(11.0)天;p = 0.005),证实了的按方案分析(15.0 [10.0]与13.0 (10.0);p = 0.001)。然而,这个结果仅仅是一致的不太严重的患者呼吸道参与(即。那些PaO2:FiO2≥200毫米汞柱,仅需要氧气,但不是HFNC在随机和NPPV) (表S4)。没有观察到的差异之间需要气管造口术组(8 (2.4%)与9(2.6%)的患者;p = 0.82)。中位数(差)的c反应蛋白水平显著低于MP组在7天(8.6 [21.9]与12.4 (28.9);p = 0.006)和14 (5.0 [21.8]与11.5 (36.2);3 (p = 0.0001),但不是在天图S2)。在中间PaO没有明显差异2:FiO2比在3天,7和14 (图S2)。两组患者的变化不显著临床发展规模在3天,7和14 (表S5-S6)。
不良事件
详细的表S7-S8组间没有差异,研究治疗相关的不良事件的发生(147 (43.6%)与126 (37.0%);p = 0.08),或任何类型的住院并发症(169 (50.1%)与158 (46.5%);p = 0.36)。最常见的不良事件是高血糖(113 (33.5%)与93 (27.4%);p = 0.15)。在四种情况下,治疗中断是由于不良事件报告为:搅拌(2例),高血糖和胃肠道出血。没有报告研究治疗相关的严重不良反应。
讨论
在我们的研究中没有统计上显著的差异在28天死亡率之间的患者受到SARS-CoV-2-related肺炎治疗议员和DM对待。而MV的持续时间和IMV团体之间的相似,患者MP组PaO2:FiO2< 200毫米汞柱在随机分配治疗协议完成了ICU住院率低。相反,患者DM组较严重呼吸道参与在随机平均住院时间更短。议员与显著降低CRP在天7和14。以前相关的数据更快降低CRP后1年死亡率较低严重肺炎和败血症15,16),有证据表明,持续升高的CRP和需要入住ICU的发展是独立的风险因素post-COVID条件,没有追踪这个试验(17,18]。治疗方案都是同样安全我们观察到类似的不良事件的发生率,没有严重的不良反应,始终与先前的数据19,20.]。
两个小相关比较甲基强的松龙和地塞米松COVID-19日期。这两项研究调查一个甲基强的松龙丸2 mg·公斤−1连续5天每天1 mg·公斤紧随其后−1其他五天与地塞米松6毫克每日十天(11,12]。显著降低死亡率在赛义德的研究只观察到等。(n = 414),机械通气患者选择性地包括(12]。这包含标准可以解释不一致的结果与我们的研究。的确,有强有力的证据的比例受益GCs在病人需要机械通气而不是其他需水较少的呼吸支持模式3]。MV的持续时间降低MP组在这两项研究,而Ranjbar等。(n = 86)还发现显著减少住院的长度(11]。
最近的一个随机对照试验没有发现的好处1 g议员丸连续3天与安慰剂除了DM 6 mg·天−110天的住院治疗期间,也在生存21]。尽管这个研究设计不是比得上我们的,脉冲大剂量MP已经证明是有害的(8]。
我们的结果也整合与COVID类固醇2试验和最近Taboada个随机对照试验et al。在更高的效果与低剂量的临床恶化DM (22,23]。
我们认为有两个主要原因的患者长期住院的议员在我们的研究:首先,MP协议更为扩展政府计划由于基于临床反应滴定和静脉降级的阶段。事实上,住院的微分长度是更大的在完成分配的治疗的患者(表4)。第二,MP组病人遭受更严重呼吸道参与随机。此外,我们观察到一个成反比趋势之间的呼吸状态的严重程度在基线和住院期间的差异之间的团体,这是符合一个可能的更高利益的议员治疗最严重的子组。
一个主要发现是入住ICU MP组发生率越低,达到统计学意义在患者PaO2:FiO2< 200毫米汞柱在随机和完成分配的治疗协议。这可能是显然不整合与类似免费天数IMV组之间在28天;然而,重要的是要注意到,这是一项多中心研究单位,涉及不同类型的医院,并不是所有人都能够提供MV。在几个中心,因此,患者恶化被转移到加护病房无论IMV的必要性。美狄亚试验实施提供一个快速评估的潜在好处有影响力的国会议员在广泛使用DM协议管理计划。非盲设计最适合本研究的目的,因为它也是接受从先前的报道在相似的环境中3]。然而,一个主要的限制与研究设计本身。事实上,我们计算样本量假设DM患者死亡率23%。虽然这数据外推从以前的文献,主要从经济复苏试验,实际的28天DM组的死亡率减半(12.1%)是由于不同的流行的时刻,不同的病毒株,越来越更好的知识COVID-19及其管理。图S3显示每月登记病人的数量和相应的意大利新COVID-19病例的发生率。出于这个原因,临时没有进行分析,我们认为必须达到最高的预先计划的样本大小。然而,很可能高估的整体死亡率的相关性,主要结果之间的亲密协议结果两组。尽管使用相同的标准在26日参与中心,它是可能的,一些中心经验丰富的内部协议的差异,限制在加护病房床位的可用性或延迟MV由于变量的起始压力医院在不同的流行的时刻。进一步限制与GCs在家中护理的使用,这是禁忌当时这个试验设计,但在接下来的几个月变得越来越频繁24]。这不是一个预定的排除标准,剂量,类型和GC时间记录,和中值累积prednisone-equivalent剂量计算随机之前,发现组(之间没有差异表1)。接种疫苗的比例在我们的研究中是低于一般人群在同一时间内。然而,整合文献报道住院患者受到中度到重度COVID-19,我们没有发现死亡率差异组内接种疫苗和未接种25]。至少有一个潜在的限制与可预测性的随机块随机可能结果的列表。为了避免这种情况,不同大小块被用于一个随机的顺序。
总之,一个协议的令人兴奋的、长期高剂量甲基强的松龙没有显示主要优势在传统地塞米松COVID-19肺炎,确定有利的药物类效果的长期低剂量的GCs假定当前的指导方针。
作者的贡献:FS的构思和设计研究,分析和解释数据,起草、修订和批准工作;电脑设计的研究中,收集和解释数据,修订和批准工作;SC收集和解释数据,修订和批准工作;MM收集和解释数据,修订和批准工作;NP的构思和设计研究,收集数据,修订和批准工作;PB收集和解释数据,修订和批准工作;GL收集和解释数据,修订和批准工作;DL收集和解释数据,修订和批准工作;AV收集和解释数据,修订和批准工作;数控收集和解释数据,修订和批准工作; MM designed the study, analysed and interpreted the data, drafted, revised and approved the work; NR analysed and interpreted the data, drafted, revised and approved the work; GUM conceived and designed the study, interpreted the data, revised and approved the work; BR collected and interpreted the data, revised and approved the work; MC conceived and designed the study, interpreted the data, drafted, revised and approved the work. All Authors agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.
资助者:这种材料是工作的结果支持的资源和使用设施的里雅斯特大学医院和其他参与中心和收到任何外部资金。
脚注
*美狄亚合作组:格洛丽亚玛丽亚Citton1,会Lapadula1,Chiara Bozzi1,斯特凡诺期1里卡多Pozzan1,Alessia乔凡娜Andrisano1,穆罕默德贾比尔1,马可·玛丽1,莉莉安娜Trotta1,Lucrezia Mondini1,Mariangela巴比里1卢卡,另1,Antonaglia1,Sara柔和的1,Chiara Torregiani1,Tjaša Bogatec1,安德里亚Baccelli2,会Nalesso2,比阿特丽斯2,斯特凡诺Pavesi2,玛丽亚Pia Foschino巴巴罗3安东内拉·朱利亚尼·拉斯泰利,3,克劳迪娅Ravaglia4,Venerino Poletti4拉斐尔Scala5,卢卡Guidelli5,尼可莱塔Golfi5,安德里亚Vianello6,Alessia阿喀琉斯6Paolo Lucernoni7安娜,塔里亚Gaccione7,米凯拉Romagnoli8,Alessia Fraccaro8,尼古拉Malacchini8马里奥Malerba9亚历山德罗•Sanduzzi Zamparelli10,Marialuisa Bocchino10,弗朗西斯科·布拉西11,莫拉Spotti11,卡门·德国美诺公司11,Federica Piedepalumbo11伊凡巴龙11,斯特凡诺Baglioni12,Meridiana Dodaj12柯西莫弗朗哥13,弗朗西斯科·Andrani13,安吉洛的人会13安娜莉莎曼奇尼13劳拉Carrozzi14安娜莉莎Rafanelli14Elisabetta Casto,14,Paola Rogliani15,Josuel奥拉15,乔凡娜Elisiana Carpagnano16瓦伦蒂娜Di莱切16马里奥Tamburrini17艾伯特爸爸17Marco Contoli17,罗伯托Luzzati18,玛塔Zatta18,斯特凡诺迪贝拉18,Emanuela Caraffa19,达妮埃拉Francisci20.,安德里亚Tosti20.,卡洛Pallotto20.弗朗西斯科·朱塞佩·德·罗莎21,塞Pecori21玛尔塔•弗兰切斯基尼21卡林,竞争21,瓦伦蒂娜奥尔西尼22,安娜Spolti22,玛塔Inannace22,特蕾莎修女Santantonio23,Rossella梅丽莎24,Sara Sauro24,卡洛Fedeli24Elisabetta Mangini,24,詹尼·Biolo25,塞Nunnari25,Antonello彼得兰杰洛26,艾琳娜Corradini26,大卫Bocchi26,Chiara Boarini26安东内拉·无边帽·拉斯泰利,27,西蒙•28
1Cattinara肺学,大学医院,意大利的里雅斯特
2部门健康科学——意大利达久的研究在米兰,呼吸单位助理桑蒂保罗e卡洛,米兰,意大利
3医疗和外科科学大学的福贾,亲自到Riuniti
4呼吸和胸腔疾病,GB Morgagni医院,Forli、意大利
5肺学和呼吸重症监护室,s Donato医院,意大利阿雷佐
6呼吸系统病理生理学和重症监护,大学城医院,意大利帕多瓦
7肺学部门,维托里奥威尼托医院,意大利
8肺单元,意大利特雷维索医院
9大学转化医学部门东部山前,意大利诺瓦拉
10Dipartimento di Pneumologia Ospedale di Alta Specializzazione“诉Monaldi”、意大利“费德里科•II”di那不勒斯,意大利那不勒斯
11呼吸装置和囊性纤维化成人中心基金会IRCCS Ca的奶奶Ospedale马焦雷亲自,米兰,意大利
12肺病学部门,佩鲁贾医院,意大利佩鲁贾
13急诊科,肺病学单元”,古格列尔莫达Saliceto”医院,意大利皮亚琴察
14肺单元,心胸和血管,意大利比萨大学医院
15单位呼吸医学、实验医学,罗马大学Tor Vergata,罗马,意大利
16呼吸道疾病研究所基本医疗部门科学、神经科学和感觉器官,巴里大学“莫罗”,巴里
17呼吸系统单元、急诊科、意大利费拉拉大学医院
18传染病,Ospedale马焦雷大学医院的里雅斯特,意大利的里雅斯特
19临床和研究部门传染病,严重感染和免疫depression-Associated单位,国家传染病研究所l . Spallanzani IRCCS,罗马,意大利
20.临床感染疾病,佩鲁贾,意大利佩鲁贾大学
21医学科学部门、传染病、都灵大学和异食癖德拉敬礼e德拉Scienza医院,意大利都灵
22传染病,助理蒙扎,圣杰勒德医院,意大利蒙扎
23传染病科,大学医院的Ospedali Riuniti的福贾,福贾,意大利
24急诊医学单位,IRCCS Humanitas研究医院,米兰,意大利
25内科医学单位,的里雅斯特大学医院,意大利的里雅斯特
26医疗和外科学系为儿童和成人,摩德纳大学Reggio Emilia医学院的意大利摩德纳
27国家癌症研究所阿维亚诺科学理事会,CRO, IRCCS,意大利阿维亚诺
28史重回/ Le Malattie Infettive一员Spallanzani IRCCS, 00149年意大利罗马
ClinicalTrials.gov标识符:NCT04636671
数据可用性:鉴定参与者数据将对动力要求相应的作者。提出了使用数据和分析必须得到科学委员会的批准。
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- 接受2022年10月23日。
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