文摘
问题解决的研究做三COVID-19疫苗诱导肺移植受者的血清学反应?
患者和方法我们回顾性包括1071名成年人(551(52%)的男性)在法国九点移植中心。每个收到三个COVID-19疫苗剂量2021年,肺移植。anti-spike蛋白免疫球蛋白反应,定义为一个滴定度> 264 BAU·毫升−1(中位数,3.0(1.7 - -4.1)个月后)第三剂是主要的结果,和不良事件是次要结果。平均年龄在第一次疫苗剂量是54(40 - 63)年平均时间从移植到第一剂量是64(30 - 110)个月。
结果平均随访后第一剂量为8.3(6.7 - -9.3)个月。开发的疫苗反应173例(16%)患者。独立因素与响应在疫苗接种年轻,时间从移植到疫苗接种,和没有皮质类固醇或霉酚酸治疗。疫苗接种后,51例(5%)患者(47无(47/898,5%)和4(4/173,2%)反应)经验丰富的COVID-19,中位数为6.6(5.1 - -7.3)个月后第三个剂量。没有急救员严重COVID-19 15无相比,其中6人死于这种疾病。
对这个问题的回答一些肺移植受者实现血清学反应三个COVID-19疫苗剂量,表明需要其他防护措施。年龄和使用霉酚酸或皮质类固醇与缺乏反应。COVID-19发病率较低,可能反映了疫苗的保护通过细胞免疫和/或好坚持屏蔽措施。
介绍
2019年全世界重复一波又一波的冠状病毒病(COVID-19)由于严重急性呼吸系统综合症coronavirus-2 (SARS-CoV-2)需要紧急努力优化疫苗反应免疫功能不全的患者,包括肺移植受者。在法国,这个群体是最早被接种,从2021年1月开始,两个信使rna COVID-19疫苗批准欧洲药品局:mRNA BNT162b2 (Comirnaty®, Pfizer-BioNTech),和信使rna - 1273 (Spikevax®,现代化)。这两个non-mRNA COVID-19疫苗ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria®, AstraZeneca-Oxford大学)和Ad26.COV2。S(詹森®,詹森)批准和使用。
最近的报告显示,住院更高的死亡率比非移植患者移植后调整。在法国匹配病例对照研究比较非移植病人肾移植受者和的结果,所有人都承认,COVID-19严重COVID的30天的累计发生率两组之间没有差别,而30天死亡率明显高于移植组(17.9%)与11.4%,p = 0.038);然而,通过多变量分析,肾移植并不是独立与死亡率(1]。482年一个国际群移植病人,COVID-19总体死亡率20.5%,但33%的30肺移植受者(2]。在法国的35肺移植受者COVID-19经历的头几个月大流行期间,通常需要住院和死亡率为14.3%3]。这些数据支持国际社会的强烈建议心脏和肺移植接种所有移植候选人和接受者,尽管所有阶段的排斥COVID-19-vaccine试验(4,5]。
数据COVID-19疫苗反应实体器官移植受者出现(6,10),大多数研究使用生产anti-spike或anti-receptor-binding-domain抗体作为疫苗有效性的标志。这些病人被证明能够生成一个健壮的体液反应自然SARS-CoV-2感染,78%的测试阳性抗体诊断后超过三个月(6]。然而,在几项研究中,只有40%至69%的患者拥有了积极的血清学测试三剂COVID-19疫苗后(7- - - - - -13]。响应COVID-19疫苗可能会有所不同根据器官移植的类型,和数据的子群与肺移植仍然是稀疏的11,12]。在先前的研究中,需要注射两剂疫苗血清学反应者的比例是62%在心脏移植受者但只有36%在肺移植受者,反映肺移植后免疫抑制的更大的强度需要(11]。虽然疫苗功效的评价通常依赖于血清学,体液和细胞反应,进一步的信息和临床的有效性,在肺移植受者COVID-19疫苗需要制定最佳接种指南。法国是第一批国家推荐助推器剂量在免疫功能低下的患者包括移植受者,早在2021年4月,根据初步的证据,一个贫穷的前两个反应剂量(17]。
本回顾性观察性队列研究的目的是评估突起蛋白免疫球蛋白抗体反应和临床保护提供的三个信使rna COVID-19疫苗在肺移植受者。
方法
研究设计和人口
我们进行了一项多中心回顾性观察性队列研究。三个剂量的患者COVID-19疫苗批准在法国包括1月1日之间,2021年和2021年8月31日。参与者招募九点属于肺移植中心Groupe de阵痛de移植de la法国Pneumologie法国,所有的肺移植中心组成的一个网络参与生物医学研究项目在法国。排除标准年龄小于12年,移植前免疫接种,减少或超过三剂疫苗,缺乏数据postvaccination SARS-CoV-2抗体水平,COVID-19感染疫苗接种前或在血清学测试之前,用单克隆抗体治疗前SARS-CoV-2血清学测试。病人单克隆抗体作为预防由于SARS-CoV-2疫苗接种失败被保存在研究如果这种治疗方法是血清学测试后交付。
这项研究是按照法国立法进行生物医学研究和《赫尔辛基宣言》。研究伦理委员会批准的协议法国法国Chirurgie Thoracique Cardio-Vasculaire(# IRB00012919)。书面知情同意之前从每个病人获得研究夹杂物。细节的肺移植过程和管理COVID-19是可用的在线补充。
数据收集
数据进入一个安全的和匿名的数据库。我们记录人口特性、特点的移植过程中,药物,疫苗的性质和时间,接种疫苗后COVID-19感染的发生,管理的单克隆抗体治疗或预防COVID-19。维护免疫抑制疗法的疫苗接种是收集,以及是否强化免疫抑制了前6个月内接种疫苗。后续研究截至12月31日,2021年。
协议和疫苗接种反应评估
从2021年1月开始,所有的法国肺移植中心实施积极的策略,提供合格的肺移植受者COVID-19疫苗接种。由于最初所需的高水平的免疫抑制,第一次疫苗剂量没有早于肺移植后3个月。三个剂量给法国的建议后,至少4周剂量之间的间隔(18]。截止256 BAU·毫升−1被法国卫生部门分离从无反应者19),基于血清学和临床数据从一个英国阿斯利康疫苗试验做过变体的出现(20.]。符合法国的建议(18滴定度51至264患者,BAU·毫升−1收到第四个疫苗剂量,组成BNT162b2 mRNA疫苗(辉瑞,纽约,纽约);这个剂量的反应并没有研究在当前的研究。滴定度患者50 BAU·毫升−1或少了对COVID-19单克隆抗体治疗。
SARS-CoV-2突起蛋白免疫球蛋白抗体检测
血液样本收集当地三个星期到六个月后第三个剂量的疫苗。样本分析使用本地可用ce标记酶免疫测定中以下几点:建筑师®SARS CoV-2(雅培,芝加哥,IL),联络®(DiaSorin、Saluggia、意大利),Elecsys®Anti-SARS-CoV-2(罗氏诊断、巴塞尔、瑞士),Novalisa®(Novatec、Leinfelden-Echterdingen、德国),访问SARS-CoV-2免疫球蛋白®(贝克曼库尔特,沥青,CA)和Atellica®IM SARS-CoV-2(西门子、德国慕尼黑)。所有使用化验,结果转换为BAU·毫升−1如果需要,根据制造商的指示。
结果测量
主要结果是病人的比例突起蛋白免疫球蛋白抗体滴定度鲍起静·264毫升−1或者更多。
次要结果COVID-19患者的比例,定义为一个积极的鼻咽癌SARS-CoV-2聚合酶链反应(PCR)检测后第三个剂量的疫苗。测试了当时已知的接触病人COVID-19或者当症状符合COVID-19发达。温和COVID-19被定义为肺炎临床症状(发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸率高)没有严重肺炎的迹象,特别是与热点2室内空气≥90%。严重COVID-19被定义为肺炎的临床体征加上至少以下之一:呼吸速率> 30 /分钟;严重的呼吸窘迫;和/或热点;2室内空气< 90%。关键COVID-19被定义为急性呼吸窘迫综合征的存在(21]。
统计分析
连续变量被Shapiro-Wilk测试显示有一个偏态分布,因此称为中位数(四分位范围),比较两组之间与没有使用Mann-Whitney U测试疫苗反应。被描述为分类变量数(百分比)和通过应用卡方检验相比,利用蒙特卡罗模拟当计数低于5。
健壮的Bianco-Yohai过程选择构建一个多变量逻辑回归模型旨在确定疫苗反应的相关因素。向后和向前逐步选择应用于变量与p值低于0.10单变量方差分析。优势比和95%置信区间计算。所有测试都是双面的,p值小于0.05被送往显示显著差异。使用R项目进行了统计分析,3.6.1版本。
结果
病人
图1流程图。1月至2021年8月,2458名患者筛选9参与中心,和1071名患者被纳入研究(表1)。夹杂物的分布在中心如下:Le Plessis)罗宾逊,n = 218 (20%);Suresnes n = 208 (19%);斯特拉斯堡,n = 170 (16%);马赛,n = 112 (10%);南特,n = 109 (10%);Paris-Bichat n = 97 (9%);波尔多,n = 65 (6%);Paris-Cochin n = 63 (6%);格勒诺布尔,n = 29 (3%)。补充表S1报告主要包括和排除患者之间的差异。
突起蛋白免疫球蛋白反应(主要结果)
的1071患者中,173例(16%)有一个抗体反应,定义为一个滴定度大于264 BAU·毫升−1。表1比较了反应者无的主要特点。亚群体的反应,接种年龄年轻时,更多的病人有囊性纤维化肺移植的原因,减少维护免疫抑制患者糖皮质激素和霉酚酸,和更少的患者接受强化在6个月前第一次疫苗剂量免疫抑制。
图S1细节的时代anti-spike免疫球蛋白测定在整个人口(面板)和子组定义为从肝移植到疫苗接种(面板B)。抗体滴定度没有下降。在子群接种早在肝,抗体滴定度会随着时间的推移而增加,或许是由于免疫抑制剂治疗强度下降。
表2给疫苗接种协议和血清学测试方法的细节。从肺移植的时间大大延长了比在无反应者。大多数病人收到一封信使核糖核酸疫苗。
与疫苗相关的因素的反应
表3报告的结果单变量和多变量分析确定抗体反应的相关因素。通过多变量分析,年轻在疫苗接种,时间从肺移植到免疫接种,而不是服用皮质类固醇或抗代谢物疗法显著和独立与抗体反应有关。
COVID-19感染和其他活动
平均随访8.3(6.7 - -9.3)个月后第一次疫苗剂量。没有病人失访。777名患者鲍起静·50毫升的滴定度−1或少第三疫苗剂量后,221例(28%)有对COVID-19单克隆抗体治疗。COVID-19发生后第三个疫苗剂量在51例(5%)患者中,47个无和四个反应者,非重要差异(p = 0.12)。47中无经历过COVID-19感染,没有检测到26日anti-spike免疫球蛋白抗体,滴定度中值剩下的21个病人是31日(10 - 65)BAU·毫升−1。病情严重,关键在7号和8号无,分别;没有急救员严重或重要的疾病。六无,都有至关重要的疾病,死于COVID-19,产生6/47的死亡率(13%),而没有反应;然而,差异无统计学意义(表2)。这13%死亡率低于29%的17个病人经历过COVID-19接种疫苗,虽然差异无统计学意义(p = 0.14)。没有患者COVID-19在接种疫苗的协议。
COVID-19患者的比例明显高于在患者被排除在外,因为他们收到0,1,或2疫苗剂量比研究中患者(14%与5%,p < 0.001),而两组的死亡率相似(14%,p = 0.25)。
的1071名患者,12人死亡。除了COVID-19的六名病人死亡,两名患者死于慢性肺部同种异体移植物功能障碍和肺栓塞,肺癌,肾衰竭,感染性休克。
安全
疫苗安全信息收集回顾在每个移植中心。症状主要发生在三天之内第二次注射之后被认为是与疫苗有关。大多数与疫苗相关的症状发生在第二次注射(%)和温和,最常见的是疲劳(25%)、头痛(16%)、发热(11%)、和发冷(7%)。没有认真的与疫苗相关的不良事件报告。
讨论
我们报告数据突起蛋白免疫球蛋白抗体反应三剂COVID-19疫苗迄今最大的断代的肺移植受者没有COVID-19的历史。接种疫苗的体液反应很差,只有16%的患者产生保护性的anti-spike IgG抗体水平。临床上,严重COVID-19不发生任何反应。无,有1.7%严重COVID-19随访研究,0.7%的人死于COVID-19。
招聘在多个移植中心参与研究和超过一千名患者的样本大小是我们研究的主要优势。没有COVID-19史的患者或anti-SARS-CoV-2抗体疫苗接种前处理,或抗体治疗前血清测试,都包括在内。所有的研究中心使用了相同的接种疫苗的协议。我们的研究没有对照组的健康成人接种疫苗。也没有比较的对照组肺移植受者未接种疫苗的临床事件,疫苗接种建议所有免疫力低下的个人在法国。Anti-spike免疫球蛋白抗体,但不是中和抗体或记忆t细胞反应,进行了调查。然而,anti-spike免疫球蛋白滴定度与几何平均的中和抗体滴定度密切相关22]。因为患者检测COVID-19只在发生记录接触或兼容的症状,我们可能错过了病例无症状COVID-19。症状的发展,然而,最令人担忧的是,考虑到非常密切监测提出肺移植受者在法国,有症状的情况下很可能已经错过了。虽然anti-spike IgG抗体滴定度与中和抗体,没有阈值或关联的保护已经建立的变异问题。低水平的中和抗体已报告与变体相比,祖先的应变(23]。抗体滴定度和疾病严重程度之间的相关性的数据是缺乏24]。没有改变在264 BAU·毫升−1anti-spike IgG抗体阈值自出现以来一直推荐的变异问题。使用单克隆抗体在四分之一的无COVID-19病例数下降。几种不同的免疫测定品牌被用来确定抗体滴定度。然而,制造商已经建立了标准化的结果(25]。由于ο波的开始,后续是12月31日结束,限制我们的能力来诊断后续COVID-19集。最后,接种疫苗的安全协议没有具体评估,尽管没有严重副作用的疫苗记录和移植排斥反应的频率也非常高。
我们的发现与公布的数据是一致的体液反应三个COVID-19疫苗在实体器官移植受者7- - - - - -13)和添加的信息在肺移植受者6,14- - - - - -16),为谁三剂疫苗的效果尚未报道大量的人群。疫苗有效性的标志是通常anti-spike抗体生产(6- - - - - -8,11- - - - - -13,15,16,26),只有一些研究分析anti-receptor-binding-domain [10,26)和中和抗体(10)有两个剂量的信使核糖核酸疫苗,肺移植受者的比例实现了血清学反应是只有10%至39%在早期工作11,15,26]。在实体器官移植受者的数量,大多数人接受了肾移植,急救员三个剂量的比例从40%到69%不等(7- - - - - -13]。在我们的群体中,这一比例仅为16%,形成鲜明对比的高比例反应者在最初的临床试验在免疫活性的个人27,28]。少两个因素与免疫抑制,即自肺移植的时间较长,目前没有接触皮质类固醇或霉酚酸治疗,明显与更好的反应在我们的研究中,虽然我们的研究设计不允许评估潜在的因果关系。治疗与霉酚酸等抗代谢物也与贫穷相关疫苗反应肺移植受者在两个先前的研究(15,16),这表明这些药物的剂量减少在疫苗接种可能提高免疫反应。符合这种可能性,该小组的患者接种早在肝经验增加anti-spike免疫球蛋白滴定度随时间(图S1面板B)。年轻的病人经常取得疫苗反应,符合其他研究的影响mRNA COVID-19疫苗(6,15,16]。
尽管疫苗反应者的比例较低,COVID-19罕见,发生在5%的病人整体而言,5%的无,2%的应答者。这种低发病率可能反映了良好的耐心教育,坚持,防护措施如面具戴和手部卫生,除了有限的总发病率COVID-19在研究期间在法国29日]。此外,单克隆抗体SARS-CoV-2 25%的无,可能导致减少COVID-19的风险。单克隆抗体的常规使用COVID-19的早期过程中,从2021年6月开始,可能减少重症和死亡病例的比例。最后,提供免疫接种通过除了anti-spike IgG抗体的生产机制。一个健壮的CD8 + t细胞反应是记录一周后的第一剂量BNT162b2信使核糖核酸疫苗在免疫活性的医务工作者30.]。重要的是,t细胞反应两剂疫苗后免疫活性的个人类似规模自然感染后所看到的,尽管他们似乎更有区别31日]。虽然没有观察到在我们的人口(图S1),接种疫苗后抗体减弱仍然是一个关注(32]。T记忆干细胞接种疫苗后可能会更长久的发展。然而,严重或致命COVID-19被认为只有在我们的研究中,无建议可能对细胞免疫保护作用。最后,在研究期间,α和三角洲SARS-CoV-2变异成为主流。尽管最近的数据表明,支持者可能会增加有效性对严重omicron-variant疾病免疫活性的患者(32),我们的研究结果是否适用于当前和新兴变体在免疫力低下的人群还有待调查。
总之,肺移植受者有受损anti-spike COVID-19三剂疫苗免疫球蛋白反应。年龄较大和较强的免疫抑制治疗方案包括霉酚酸或皮质类固醇与未能达到显著相关疫苗的反应。在研究期间,当α和三角洲SARS-CoV-2变异成为主流,COVID-19非常罕见,尽管疫苗的低频响应,和几只在无致命或非致命的严重病例发生。然而,单克隆抗体预防是可能的保护作用,以及我们的研究结果是否适用于当前和新兴的变异还不清楚。进一步的研究需要阐明这些发现,描述COVID-19疫苗的t细胞反应,确定细胞免疫的程度有助于保护对COVID-19免疫功能低下的患者。
确认
我们感谢Stephane Morisset (Stephane Morisset练习曲&咨询)的统计分析,为修订草案a·沃尔夫,教授奥拉夫Mercier支持这个项目。
脚注
数据共享声明:匿名participant-level数据,研究协议和知情同意的形式,和统计分析计划可以从相应的作者在合理的请求,之后研究出版和签名后的数据共享协议。
担保人声明:J Le Pavec负责手稿的内容,包括数据和分析,肯定手稿是一个诚实的,准确的,和透明的研究和报道省略了没有研究的重要方面。从最初的研究协议没有差异。
作者的贡献:1:概念和设计;2:获取数据;3:分析和解释数据;4:文章起草和修改。GD: 1、2、3、4;磅:2、3、4;LBLN: 1、3、4;BRP: 2、3、4;议员:2、3、4;公元前:2、3、4; MS: 2, 3, 4; XD: 2, 3, 4; CSR: 2, 3; NC: 2, 3, 4; JM: 2, 3, 4; MRG: 2, 3, 4; ID: 2, 3; FG: 2, 3; AR: 2, 3, 4; JLP: 1, 2, 3, 4. The corresponding author, Jérôme Le Pavec, as the guarantor of the study, accepts full responsibility for the work and the conduct of the study. He had access to the data, and controlled the decision to publish. The corresponding author also attests that all listed authors meet authorship criteria and that no others meeting the criteria have been omitted.
利益冲突:没有任何作者
- 收到了2022年3月10日。
- 接受2022年8月11日。
- 版权©2022年作者
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