COVID-19全球大流行在个人和集体层面造成了重大发病率、死亡率和社会经济破坏。据报告,与covid相关的死亡人数已超过600万,目前全球病例总数远远超过5亿[1].虽然迅速和有效的疫苗设计使世界一些地区在不同程度上恢复了正常活动,但这一流行病的影响将持续很长时间,影响深远。
自大流行爆发以来,我们对大流行病原体人类致病性冠状病毒SARS-CoV-2的作用机制的认识进展迅速,对临床护理和疫苗接种策略产生了影响。在本期的欧洲呼吸杂志,Evangelou等。概述细胞衰老在COVID-19严重临床形式发病机制中的作用[2].
细胞衰老是一种稳定且通常不可逆的细胞周期停滞状态,其特征是细胞形态和代谢的改变,同时产生强大的促炎分泌环境-衰老相关的分泌表型(SASP) [3.].最初是在复制性衰老的背景下发现的,即培养的细胞在一定数量的细胞分裂后停止复制[4],现已发现衰老是对多种应激因素的反应,包括致癌基因激活、基因毒性应激和缺氧等[3.].这种对衰老理解的扩展导致它广泛涉及一系列疾病,包括癌症、纤维化、神经退行性疾病和动脉粥样硬化等[5].它在老年性疾病中的作用,以及它如何可能导致老年人群的虚弱、多发病率和增强的临床脆弱性,是一个日益受到关注的领域[6],包括在本次大流行期间[7].
病毒诱导衰老(VIS)比其他诱导衰老的机制更不为人所知,但最近由Kohli等人。,衰老可能是受病毒本身(作为抗病毒防御机制)的影响,也可能是受抗病毒治疗的影响[8,9].迄今为止,这一领域最重要的探索与人类免疫缺陷病毒(HIV)有关,其中衰老被认为是抗逆转录病毒治疗导致过早衰老表型的潜在有害结果[8,10,11],最近由Sánchez-Díaz等。许多senolytic和senomorphic试剂正在此环境下进行研究[12].
在他们的论文中Evangelou等人。使用COVID-19患者的尸检肺组织样本来确定衰老的存在,并证明关键SASP细胞因子IL-1β和IL-6表达增加的证据。这些发现为VIS和SASP如何与COVID-19严重临床形式的细胞因子风暴和免疫激活有关提供了联系,这些细胞因子风暴和免疫激活是COVID-19严重临床形式的特征,其特点是显著的死亡率和广泛的系统性并发症,导致幸存患者的显著发病率[13,14].在此次大流行中,IL-6已经成为特别关注的焦点,包括作为治疗靶点,使用单克隆抗体Tocilizumab,根据一些临床试验的结果,Tocilizumab被推荐作为某些住院患者的治疗方案[15].作为比较,作者描述了来自严重COVID-19患者肺部的SARS-CoV-2感染AT2细胞的衰老水平明显高于年龄匹配的对照组(包括急性肺炎和其他呼吸道疾病患者)。
尤其值得注意的是,考虑到COVID-19的多系统性质,Evangelou等人。还显示肺外部位包括肾脏和肝脏出现衰老。他们的研究结果相互关联在体外通过证明在感染SARS-CoV-2的Vero-E6上皮肾细胞中建立了衰老,并在选择性ATM抑制剂的治疗中显著减少了衰老的实现,强烈表明DNA损伤是这种情况下衰老的启动因素。有趣的是,Tsuji等人。最近提出了病毒诱导的细胞因子产生作为COVID-19感染中衰老的诱导物,已经证明感染SARS-CoV-2的人类肺二倍体成纤维细胞可以诱导邻近未感染细胞的衰老样表型[16].即使SARS-CoV-2感染不再被检测到,衰老细胞也会继续表达高水平的SASP因子,这一发现得到了对严重和长时间COVID-19患者肺组织单细胞转录组数据的重新分析的证实[17].作者提供了证据支持病毒诱导的细胞因子(特别是TNF-α)作为衰老诱导的介质,这表明在COVID-19中可能存在多种潜在的衰老诱导因子。
这些发现补充了最近发表的研究Lee等人。[18),Camell等人。[19在这个问题上。
Lee等人。除了患者血清中SASP因子浓度升高外,COVID-19患者气道黏膜中衰老标志物增加[18].临床病例严重程度与高促炎和促凝SASP因子水平(分别为IL-6和SERPINA3)和凝血活性之间也存在相关性在体外病毒诱导的衰老细胞上清促进血小板活化,减少凝血时间,增加中性粒细胞细胞外陷阱形成,与临床观察到的促血栓表型一致。这两个Lee等人.而且Camell等人.[19]也证明了使用包括navitoclax和达沙替尼+槲皮素的组合的senolytic治疗效果的改善在活的有机体内同时感染SARS-CoV-2和密切相关的β-冠状病毒的模型.Camell等人。特别关注了老年小鼠模型,确定了随着年龄增长而增加的衰老细胞负担是老年人和体弱者对COVID-19脆弱性增强的潜在机制。
在一项新颖的发现中Evangelou等人。还详细说明衰老对病毒突变的潜在影响。他们解释说,衰老细胞长时间宿主病毒的能力增加了宿主介导的病毒基因组编辑的可能性[20.].在早期研究的基础上,衰老细胞中APOBEC酶的高表达[21],并利用生物信息学分析和衰老细胞后代的下一代测序,他们证明了APOBEC酶在SARS-CoV-2变体的突变特征中的突出作用。对Omicron (B.1.1.529)变种的特征分析确定APOBEC特征为主要突变特征,这与先前观察到的APOBEC介导的编辑在当前大流行中发挥的突出作用一致[22].有趣的是,Evangelou等人。人类乳头瘤病毒(HPV)和eb病毒(EBV)等致癌病毒的突变负担也明显低于SARS-CoV-2和HIV。
这种对SARS-CoV-2突变的深入了解具有重要价值,因为尽管COVID-19疫苗开发产生了积极影响,但新变异造成进一步破坏和发病率的风险仍然存在。因此,这次大流行背景下病毒诱变的新观察结果可能对后续的疫苗接种策略产生重大影响。
此外,目前还不完全清楚疫苗在临床弱势群体(例如癌症患者)中达到或维持的效力程度[23],这意味着深入了解机制和潜在的治疗靶点仍然很重要。senolytic疗法的有希望的结果在活的有机体内在多项临床试验中继续探索,初步结果令人鼓舞[24- - - - - -26].在最近发表的与COVID-19有关的研究中,非瑟酮和槲皮素等类黄酮的特别前景值得注意,因为它们的低毒特性,而其他senolytic药物,如Bcl-2/Bcl-xl双重抑制剂纳维托clax,由于毒性显著,临床耐受性有限[27].血小板减少症的高发率一直是纳维托克拉使用之前特别关注的问题[27],尽管使用前药修饰和蛋白水解靶向嵌合体技术的药物适应在降低血小板减少症的发生率方面显示出希望在活的有机体内[28,29].血小板毒性与COVID-19(和其他冠状病毒)相关,因为大约30-60%的病例存在轻度血小板减少症,据报道有严重的免疫性血小板减少症[30.,31].值得注意的是,Lee等人。发现在在活的有机体内在模拟严重COVID-19表型的模型中,接受纳维托克拉治疗的动物在临床损伤和体重减轻方面的结果明显更差,而接受槲皮素(与酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼联合治疗)治疗的动物表现出改善的生存和临床病程[18].
在他们最近的评论中Kholi等.总结了关于病毒诱导衰老的关键未解问题,其中两个问题在这里特别相关[8].首先,senolytics或SASP调节剂(称为senomorphics或senostatics,如雷帕霉素或二甲双胍)是否可用于急性和慢性病毒感染的临床。其次,他们还根据研究中提出的假设,质疑衰老在COVID-19病理中的作用,以及与老年患者较高死亡率的潜在联系Nehme等人。[7].
的工作埃万杰卢等人, (2]及其他[16,18,19]有助于回答这些问题,为理解衰老在细胞因子风暴和COVID-19严重临床形式特征的严重多器官发病率中的作用做出了重大贡献。
收集到的见解对当前的大流行和未来的大流行防范都是有价值的,第一代senolytics已经在临床试验中,提供了潜在的新的治疗途径。挑战依然存在,更精细的工具来评估衰老的存在在活的有机体内但总而言之,细胞衰老应被视为COVID-19严重临床形式发病机制的关键因素和潜在靶点,并在其他病毒病理中积极考虑衰老的影响。
- 收到了2021年8月27日。
- 接受2022年6月17日。
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