文摘gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba伊马替尼90天的住院死亡率降低COVID-19患者在最近的临床试验,但引起的生物效应改善临床结果是未知的。我们旨在确定患者的生理变化引起的伊马替尼COVID-19,和基线生物学简介温和派伊马替尼的效果。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba二次分析的随机、双盲、安慰剂对照试验口服伊马替尼在住院,血氧过低的COVID-19病人。中介影响血浆浓度的变化25等离子主机响应生物标志物随机集团和90天的死亡率之间的关系进行了研究,结合线性混合效应模型和联合建模。适度的基线评估了生物标志物浓度Cox回归模型。我们确定了subphenotypes使用病房的聚类方法和评估这些subphenotypes使用上述方法的节制。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba332的385参与者血浆样本。伊马替尼增加表面活性剂的浓度蛋白D (SP-D)和白细胞介素- 6的浓度下降,原降钙素,检验2比1的比率,E-selectin,肿瘤坏死因子(TNF)α和TNF受体i伊马替尼在90天的死亡率的影响完全由这些生物标志物的变化。gydF4y2Ba
聚类分析显示三个subphenotypes宿主反应。死亡率的伊马替尼只是出现在subphenotype特点是肺泡上皮损伤因SP-D水平升高的背景下,系统性炎症和内皮功能障碍(HR 0.29, 95% ci: 0.10—-0.92)。gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba伊马替尼对死亡率的影响在住院COVID-19病人通过调制的先天免疫介导的反应和逆转内皮功能障碍,并可能通过生物subphenotypes主持。gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
急性血氧过低的最常见的原因是呼吸衰竭住院患者感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2) [gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。引入不同的治疗策略,包括类固醇,白介素6 (IL)抑制剂和抗凝治疗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba),导致改善临床结果在非关键COVID-19患者住院。然而,最好的标准治疗,住院患者的死亡率仍大量6.5%左右的速度(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
观测研究不利结果COVID-19病人血浆浓度的动态变化生物标志物反映调制的先天免疫反应,内皮屏障保护和上皮损伤(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。伊马替尼,一个ABL酪氨酸激酶抑制剂,已被证明改善内皮屏障通过逆转的损失cell-matrix粘附和。粘合连接处并且gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和动物gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba],此外有免疫调节作用[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。伊马替尼在住院的随机对照试验,血氧过低的患者COVID-19没有显示统计的改善主要终点(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba期间氧疗法),但显示28天死亡率大幅下降(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。失衡治疗手臂之间的基线特征提出了推动保护作用的一部分,这可能导致一个错误。在延长随访研究中,伊马替尼在90天的生存利益仍显著调整和调整分析,增加的可能性,一个真正的保护作用[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
我们目前的理解如何在COVID-19药理干预改善结果是有限的。有一种普遍的观念,先天免疫反应的免疫调节和内皮保护是重要的治疗严重COVID-19 [gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。因此假设1)改变这些生物过程需要药物,2)患者高基线激活这些途径更容易反应(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。然而,这种假设还没有正式测试。中介分析可以用来评估如果药物只会导致改善结果当它引发特定的生物效应,因此测试如果一个中间反应是药物所需的工作。适度分析可以用来研究两个变量之间的关系是否依赖于第三个变量的值,gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba一个基线生物标志物浓度。gydF4y2Ba
在这项研究中,我们旨在描述生物变化所引起的伊马替尼,以及这些变化与临床结果。我们假设的影响伊马替尼在90天的死亡率由逆转内皮功能障碍和调制的先天免疫反应。我们还假定基线生物学的一个病人主持伊马替尼对90天的死亡率的影响。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
研究设计和病人的选择gydF4y2Ba
这是一个预先确定的二次分析的临床数据和生物材料获得一个随机,双盲,安慰剂对照的临床试验,完成了13家医院在荷兰。研究设计的细节描述和病人选择其他地方(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。简而言之,病人有资格列入如果他们18岁或以上,一直与SARS-CoV-2感染住院(与rt - pcr测试确认),并要求补充氧气保持外围血氧饱和度大于94%。gydF4y2Ba
这次审判是医学伦理委员会批准的阿姆斯特丹联电(位置VUmc,阿姆斯特丹,荷兰),并完成按照良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。所有的病人提供随机前书面知情同意。gydF4y2Ba
研究过程gydF4y2Ba
患者被随机分配(1:1)安慰剂或口服伊马替尼治疗。随机后,伊马替尼组的患者接受800毫克的负荷剂量伊马替尼0天,紧随其后的是每天400毫克一次天1 - 9。病人在安慰剂组接受安慰剂药片类似的给药方案。肝素实际上血液收集之前首次研究药品管理局(基线),第二天,第三天,第五天。等离子体是收获和储存在−80°C抽血后4小时内。等离子体是获得20名健康志愿者获得正常参考价值。gydF4y2Ba
数据收集gydF4y2Ba
测量在肝素实际上完成等离子体。25个生物标记被Luminex测量多路试验(研发系统公司、明尼阿波利斯、美国),使用Bio-Plex 200系统(Bio-Rad实验室Inc .,加利福尼亚,美国)在这项研究的最后一批(gydF4y2Ba表S1gydF4y2Ba)。铁蛋白和c反应蛋白(CRP)没有测量,由于不同的稀释。补充描述的数据质量评估方法。gydF4y2Ba
端点gydF4y2Ba
对于这个二次分析关注伊马替尼的生物效应,我们使用90天的死亡率作为主要终点和28天死亡率作为次要的端点。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
所有统计分析R(4.1.0版)使用RStudio 1.4.766(版本)。gydF4y2Ba
中介分析gydF4y2Ba
所有生物都log10转化为更好的方法一个正态分布。随机伊马替尼和纵向生物标志物之间的关联值(使用线性mixed-effects的估计模型gydF4y2Balme4gydF4y2Ba(包)gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。随机组织测量一天和他们的交互是作为固定效应。随机拦截给每个主题。伊马替尼的影响随着时间的推移,决心通过评估交互项和95%置信区间(95% CI)的使用引导这一项计算。在灵敏度分析,基线差异(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba年龄、身体质量指数(BMI)、糖尿病和心血管疾病)作为协变量。gydF4y2Ba
生物标记,统计上显著的在上面的描述线性mixed-effects模型随后研究中介使用男爵和肯尼的方法(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。首先,上述模型被用来描述治疗效果的生物标志物浓度(gydF4y2BanlmegydF4y2Ba(包)gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。第二,联合模型,结合线性mixed-effects模型和Cox比例风险模型被用来描述生物标志物浓度的变化对死亡率的影响(使用gydF4y2Ba生存gydF4y2Ba和gydF4y2BaJMgydF4y2Ba(包)gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。第三,Cox比例风险模型被用来描述随机分组和死亡率之间的关系。接下来,孤立的伊马替尼对死亡率的影响(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba观察生物标志物的影响解释说如果没有变化)计算。敏感性分析,中介分析使用的描述自然效果gydF4y2BamedflexgydF4y2Ba包了(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。所有模型假设中所描述的补充方法。gydF4y2Ba
适度的分析gydF4y2Ba
估计基线的适度生物剖面随机分组和结果之间的关系,我们进行Cox回归模型(gydF4y2Ba生存gydF4y2Ba(包)gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。随机分组,基线生物标志物浓度及其交互术语被用作独立变量和90天的死亡率比较变量。结果p值修正为多个测试使用Benjamini-Hochberg错误发现率。显著的交互项表明,伊马替尼和死亡率之间的效应是影响基线生物标志物浓度。在二次分析中,基线生物标志物浓度被最大限度地选择排名统计(二分gydF4y2BasurvminergydF4y2Ba(包)gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。这个二分变量是包含在上述Cox模型。gydF4y2Ba
最后,我们确定了subphenotypes类似患者基线生物学状态使用病房的聚类方法。为此,基线(预处理)主机响应生物标志物浓度。il - 10和IL-17被排除在这一分析,因为这些不成比例地影响集群由于高比例的量化值低于下限(gydF4y2Ba表S2gydF4y2Ba)。确定最优数量的集群使用的多数裁决所描述的gydF4y2BaNbClustgydF4y2Ba包(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。这种方法被使用之前确定并验证subphenotypes急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。评估伊马替尼治疗对死亡率的影响在每个集群子群,只Cox回归模型与随机集团作为协变量进行病人在每个集群。Cox回归模型与随机集团、年龄、体重指数、糖尿病和心血管疾病作为协变量进行灵敏度分析。gydF4y2Ba
资金来源的角色gydF4y2Ba
本研究的资助者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的写作。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
病人gydF4y2Ba
2020年3月至2021年1月,385例患者被包含在最终分析人口,其中197名患者被随机伊马替尼组和安慰剂组188例(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。基线生物标志物数据可供154伊马替尼患者(78%)和142名服用安慰剂的患者(76%)。169年伊马替尼的病人(86%)和163名服用安慰剂的患者(87%)有至少一个测量在研究期间(gydF4y2Ba表S3gydF4y2Ba)。病人在二级分析包括可比的年龄和性别(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。在安慰剂组患者多有肥胖、糖尿病和心血管疾病。基线常规实验室的价值观和医学治疗,慢性药物使用和药物开始住院,特别是地塞米松组间的可比性。符合分析的总人口gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),90天的伊马替尼组死亡率明显降低,未经调整人力资源为0.49(0.26 - -0.92)和0.47(0.24 - -0.94)的调整人力资源。临床试验的主要终点(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba时间停止的通风和补充氧连续超过48小时,活着时随机后28天内)也与总人口的分析,未经调整人力资源为0.99 (0.77 - -1.26)。病人包括在二级之间的比较分析gydF4y2Ba与gydF4y2Ba患者排除在二级分析没有展示有意义的两组之间的差异,表明患者在二级分析代表反映了完整的研究对象(gydF4y2Ba表S4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
伊马替尼对生物影响gydF4y2Ba
在线性混合效应模型中,伊马替尼被发现增加log10改变上皮损伤标记SP-D浓度为0.028(95%置信区间:0.003—-0.054)/天(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba;gydF4y2Ba图S1gydF4y2Ba)。伊马替尼减少log10转换引起的炎性标记物的浓度:il - 6每天为0.044(0.015 - -0.073),原降钙素每天为0.037 (0.016 - -0.058),TNFα每天为0.018(0.006 - -0.030),和TNFRI每天0.011 (0.001 - -0.021)。伊马替尼也导致减少内皮标记:检验2比1的比率(Ang-2 / Ang-1)为0.025(0.001 - -0.049)/天,每天和E-selectin 0.018 (0.005 - -0.032)。其他生物标记物的浓度没有影响伊马替尼治疗(gydF4y2Ba图S2AgydF4y2Ba)。敏感性分析,纠正在年龄、BMI、心血管疾病和糖尿病,估计效果保持不变(gydF4y2Ba图开通gydF4y2Ba),确认结果不是由基线这些变量上的差异造成的。gydF4y2Ba
中介分析gydF4y2Ba
中介分析是由估计伊马替尼的直接和间接影响死亡率(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。对上述重要的生物标记物,生物标志物浓度的变化之间的关系和90天的死亡率估计。更高浓度的TNFRI、TNFαE-selectin, Ang-2 / Ang-1,原降钙素和il - 6和低浓度的SP-D被关联到一个更高的死亡率(gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba)。将这些模型在中介分析表明,伊马替尼时没有直接关系到90天的死亡率占的间接效应gydF4y2Ba通过gydF4y2Bail - 6,原降钙素,Ang-2 / Ang-1、E-selectin TNFα,TNFRI SP-D (gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba)。在灵敏度分析使用中介的自然效果,完整的中介gydF4y2Ba通过gydF4y2Bail - 6和TNFRI确认(gydF4y2Ba图S3gydF4y2Ba)。上述研究结果由敏感性分析模型复制28天死亡率(gydF4y2Ba图S4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
适度的分析gydF4y2Ba
的患者基线特征包括在适度分析(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba基线生物标志物数据)患者与患者在中介分析(gydF4y2Ba表S5gydF4y2Ba)。基线生物标志物浓度在这个群组随机组之间是相似的(gydF4y2Ba表S6gydF4y2Ba)。多个测试校正后,适度分析显示没有明显的基线浓度之间的相互作用的任何一个生物标志物和治疗伊马替尼在90天的死亡率。讲在二级分析,患者基线生物标志物水平高或低,没有发现适量(gydF4y2Ba图S5gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
作为生物标志物可以捕获的所有生物复杂性包括病人中观察到,层次聚类用于基于基线组患者分为生物类似组血浆生物标志物水平。多数规则表明,三个集群(10 22分类)的最佳解释基于22等离子体生物标志物的变化(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。90天的集群1和3中死亡率最高(分别为17.6%和13.9%)和最低集群2 (5.7%)(gydF4y2Ba表S7gydF4y2Ba)。等离子体浓度的生物标志物在集群通常集群1中最高和最低2,与病人的血浆浓度在集群之间3 (gydF4y2Ba图S6gydF4y2Ba)。病人在集群3是不同的在他们更高浓度的SP-D在等离子体,表明肺泡上皮损伤。每个集群内纵向等离子体浓度的患者视觉效果gydF4y2Ba数字S7-S9gydF4y2Ba。只有在病人分配到集群3,伊马替尼导致90天的死亡率降低(HR 0.30 (0.10 - -0.92)) (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。没有病人死亡率差异在集群集群1或2。这些结果仍然相同的灵敏度分析,纠正对基线不平衡(gydF4y2Ba表S8gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
在这项研究中,我们旨在描述伊马替尼引发的生理变化和这些变化与临床结果之间的关系在住院COVID-19病人。我们的研究结果表明,伊马替尼的好处是通过调制的先天免疫反应介导和逆转内皮功能障碍。没有个人的基线预测生物标志物浓度显示证据浓缩的病人受益于伊马替尼。分类的病人分为三个subphenotypes建议一亚组病人与深刻的肺泡损伤结合系统性炎症和内皮功能障碍是有选择地从伊马替尼治疗中获利。这些信息可以帮助提供洞察力COVID-19相关疗法的作用机制,以及生物标记物之间的关系和临床干预。gydF4y2Ba
这是第一次人类研究评估伊马替尼在主机响应的影响,,据我们所知,第一项研究来自随机对照试验的数据链接到详细的生物资料。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究表明,伊马替尼强化了内皮屏障,减轻肺泡炎症反应通过核转录因子k B介导的趋化作用,导致降低il - 6浓度(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。抗炎作用及内皮屏障保护因此先验可能调解伊马替尼在COVID-19有效性。尽管先前的研究表明,COVID-19不是特别与一个强大的细胞因子释放综合征(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba),治疗策略以释放细胞因子(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba类固醇(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),il - 6抑制剂(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),il - 1受体拮抗剂(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba),Janus激酶1/2抑制剂(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba],粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抑制剂(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba])也表明可有效降低COVID-19相关死亡率。这些疗法的死亡率调解机制仍不确定,因为只有临床结果和没有生物数据收集的研究。gydF4y2Ba
这里介绍的中介分析充分表明,il - 6浓度的减少完全介导的伊马替尼的死亡率降低。换句话说,死亡只是减少时,伊马替尼治疗后血浆il - 6的浓度降低。然而,基线血浆il - 6浓度不温和的伊马替尼对结果的影响,所以我们争议的假设患者炎性起始位置有更多的好处。为什么只会严重COVID-19患者受益系统性抗炎作用时看到的,因为几乎没有证据表明先天免疫反应和细胞因子释放综合征兼容吗?一个可能的解释是,伊马替尼主要恢复内皮屏障功能,兼容的观察到的变化Ang-2 / Ang-1看到在这项研究中,这可能导致细胞因子从肺泡间泄漏系统室(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。它确实表明COVID-19的特点是系统性的肺泡细胞激素风暴而不是细胞激素风暴(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
鉴于生物复杂性是不够被单一的生物标志物,我们使用了一个确定的聚类方法来确定三个生物subphenotypes住院COVID-19患者(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。分离成两个生物subphenotypes被描述在ARDS [gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]在COVID-19 [gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。大多数这些研究依赖于临床资料(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]或临床数据和生物标记物(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba),而我们使用生物数据单独识别subphenotypes。此外,我们专注于病房的患者,尽管先前的研究仅限于人口承认ICU危重。包含一组全面的生物标志物提供分离的血浆浓度SP-D子集内的患者炎症和内皮功能障碍(subphenotype 1gydF4y2Ba与gydF4y2Ba3)。SP-D生物标志物的发展ARDS患者的肺泡损伤和增加(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba),血浆浓度的增加表明肺泡通透性(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。伊马替尼只降低死亡率的子群生物形象,表明一定数量的肺泡通透性的系统性炎症和内皮功能障碍需要礼物为了伊马替尼有保护作用。当独立验证,更多的肺泡损伤患者炎症状态的设置可以优先选择伊马替尼治疗。还有待解释如何进一步提高SP-D介导的保护伊马替尼对死亡率的影响,因为这是反直觉的适度分析。gydF4y2Ba
我们的研究有重要的优点和一定的局限性。组随机分配的使用消除了大多数形式的偏见,因此提供了最好的预测的因果治疗效果。尽管死亡率第二个端点和伊马替尼的防护效果衰减校正基线差异后,长期的分析在90天证明伊马替尼的持久生存受益,即使调整基线失衡。此外,在我们的研究中,预处理生物标志物浓度组之间没有任何差异,确认比较基线生物学解释和限制基线差异负责的中介作用。因为数据收集系统的进行分析,我们得到生物标志物研究的很大一部分人口的数据。生物标志物群中所有的病人还活着的时候第二次测量,不包括不朽的时间偏差作为我们的研究结果的解释。患者没有生物标记的数据有相似的基线特征,但有更少的氧气治疗。我们假设没有偏见发生在患者来说,生物标志物的选择数据是可用的。我们选择25个生物标记代表主机反应途径涉及COVID-19和伊马替尼的作用机制;尽管如此,我们可能会错过一个重要的中介。 The absence of commonly measured biomarkers (如。gydF4y2Ba铁蛋白或CRP)在我们的生物标志物面板限制比较数据集和其他研究的能力。第二,只有系统主机反应是评估和肺泡环境不是采样和研究因为获取肺泡non-intubated患者的样本是不可行的。最后但并非最不重要的,这项研究可能是动力不足检测异质性的治疗效果gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba适度的分析和更大的样本可能会产生不同的结果(gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。当检查的缓和效果三subphenotypes交互项而不是分层分析,小时是类似但置信区间宽导致p值高于0.05,如预期。因此,未来潜在需要测试来验证我们的结果。gydF4y2Ba
本研究的发现扩展我们的生物的理解如何降低患者死亡率严重COVID-19。先天免疫反应的变化和内皮屏障保护似乎调解减少死亡率伊马替尼组中观察到。我们推测,这可能会转化为其他免疫调节治疗。此外,我们说明,我们不应该假设病人有高浓度的单个生物标志物,被认为是反射通路的激活有针对性的药物导致预测浓缩严重COVID-19肺炎的上下文中。相反,识别subphenotypes多个通路的综合分析提供了三个集群,回应不同的干预进行了测试。这是符合在ARDS的研究(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,表明生物概要文件应该用于预测浓缩而不是单个生物标记值。的subphenotype伊马替尼治疗反应很好也有类似的疾病的严重程度而subphenotype没有生存受益于伊马替尼。这是与以往的研究相比,这可能意味着subphenotype可以用于预测浓缩而不是预后浓缩。gydF4y2Ba
最后,我们表明,伊马替尼是一种有效的治疗对严重COVID-19只有当循环生物标记确认降低系统性先天免疫反应,提高治疗后内皮屏障功能。这些生物标志物浓度的变化可以作为代理端点时验证作为therapy-related生存在其他介质随机对照试验。三个生物subphenotypes划分肺泡损伤患者被发现,只有通过增加水平的上下文中SP-D系统性炎症反应和内皮功能障碍从伊马替尼治疗中获益。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者要感谢所有参与本研究的患者和他们的家庭。我们也感谢芭芭拉Smids-Dierdorp和塔玛拉·德克尔的专家技术援助Luminex多路复用的性能分析。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
伦理批准:gydF4y2Ba参与医院的伦理委员会批准了研究收集数据的目的。gydF4y2Ba
数据共享:gydF4y2Ba去除了识别信息的参与者数据与数据字典可以共享的方案批准后签署了数据访问协议和总合作学习小组。gydF4y2Ba
合作者:gydF4y2BaCounterCOVID研究小组:Jurjan阿曼gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,Sara AzhanggydF4y2Baa、bgydF4y2BaImke H BartelinkgydF4y2BadgydF4y2Ba,艾哈迈德BayoumygydF4y2Ba一个fgydF4y2Ba皮埃尔·米打赌gydF4y2BadgydF4y2BaWim BoersmagydF4y2BaggydF4y2Ba,伤害J BogaardgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba彼得,我BontagydF4y2BahgydF4y2Ba卡琳T BoomarsgydF4y2Ba我gydF4y2Ba,Lieuwe D J BosgydF4y2Bah, jgydF4y2Ba莉莎,BotrosgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba、工作J M H van BragtgydF4y2BahgydF4y2Ba,Gert-Jan BraunstahlgydF4y2BalgydF4y2Ba卢卡斯R切兰特gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba埃里克DuijvelaargydF4y2Ba一个gydF4y2Ba埃格尔,Katrien BgydF4y2BahgydF4y2Ba米兰达,J J GeelhoedgydF4y2Ba米gydF4y2BaYurika L艾凡GlabbeekgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba汉斯·P GrotjohangydF4y2BangydF4y2Ba劳拉一毫米gydF4y2BajgydF4y2Ba克里斯•米哈佩gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba波阿斯维阴霾gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba利奥米HeunksgydF4y2BaegydF4y2Ba米歇尔•范HeuvelgydF4y2BaogydF4y2Ba,Wouter HoefslootgydF4y2BaogydF4y2Ba隐谷,Rianne JgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,Romke霍克斯特拉gydF4y2BapgydF4y2BaHofstee,赫尔曼·MgydF4y2BacgydF4y2Ba妮可P JuffermansgydF4y2Baj,问gydF4y2BaE玛莲KempergydF4y2BakgydF4y2Ba,阿扎尔KianzadgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba科斯,雷gydF4y2BahgydF4y2Ba彼得•W KunstgydF4y2BargydF4y2Ba,Lammers阿gydF4y2BahgydF4y2Ba李,伊沃•范德gydF4y2BatgydF4y2BaE Laurien van der李gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,Anke-Hilse Maitland-van der ZeegydF4y2BahgydF4y2Ba,弗朗西斯德曼gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba珍珠F M茂AsamgydF4y2BahgydF4y2Ba,Adinda MierasgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,Mirte穆勒gydF4y2BaugydF4y2Ba伊丽莎白C W NeefjesgydF4y2BaugydF4y2Ba安东·Vonk NoordegraafgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba以斯帖J NossentgydF4y2Ba一个gydF4y2BaLaurien米奥斯瓦尔德gydF4y2BalgydF4y2Ba玛丽亚J OverbeekgydF4y2BabgydF4y2Ba卡罗来纳C潘普洛纳gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,Nienke PaternottegydF4y2BaggydF4y2Ba,尼尔斯耐受gydF4y2BavgydF4y2Ba米歇尔•德RaafgydF4y2Ba一个gydF4y2BaBas F M van RaaijgydF4y2Ba米gydF4y2Ba,Merlijn ReijrinkgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba、工作R schippergydF4y2Ba一个gydF4y2Ba马库斯J舒尔茨gydF4y2BajgydF4y2Ba,必要Serpa否决权gydF4y2BawgydF4y2Ba伊莉斯米一个懒汉gydF4y2BahgydF4y2Ba帕特里克J SmeelegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba弗兰克·W M Smeenk JgydF4y2BaugydF4y2Ba,嫁给R SmitgydF4y2BajgydF4y2Ba,Josien史密特gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba詹妮克E StalenhoefgydF4y2Ba年代gydF4y2BaPieter R TuinmangydF4y2BaegydF4y2Ba,亚瑟L E M VanhovegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba珀斯N欧洲鞋号gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba杰西C C van WezenbeekgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
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bgydF4y2Ba肺学、Haaglanden Medisch中枢,海牙,荷兰gydF4y2Ba
cgydF4y2Ba内科,Haaglanden Medisch中枢,海牙,荷兰gydF4y2Ba
dgydF4y2Ba药房,阿姆斯特丹联电,VUmc,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
egydF4y2Ba重症监护、阿姆斯特丹联电,VUmc,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
fgydF4y2Ba肺学、胸部单位,苏伊士运河大学埃及苏伊士gydF4y2Ba
ggydF4y2Ba肺学、Noordwest Ziekenhuisgroep,阿尔克马尔,荷兰gydF4y2Ba
hgydF4y2Ba呼吸医学系,阿姆斯特丹联电,AMC,阿姆斯特丹大学,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
我gydF4y2Ba肺学、伊拉斯谟Medisch中枢,鹿特丹,荷兰gydF4y2Ba
jgydF4y2Ba重症监护、阿姆斯特丹联电,AMC,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
kgydF4y2Ba医院药房,阿姆斯特丹联电,AMC,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
lgydF4y2Ba肺学,它们Franciscus Ziekenhuis,鹿特丹,荷兰gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba莱顿大学医学中心肺学、荷兰莱顿gydF4y2Ba
ngydF4y2Ba肺学、Isala Ziekenhuizen,兹沃勒,荷兰gydF4y2Ba
ogydF4y2Ba肺学,奈梅亨,荷兰内梅亨联华电子gydF4y2Ba
pgydF4y2Ba肺学,托尼斯Ziekenhuis、斯涅克、荷兰gydF4y2Ba
问gydF4y2Ba重症监护、Onze欣然地Vrouwe Gasthuis,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
rgydF4y2Ba肺学、Onze欣然地Vrouwe Gasthuis,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba内科,Onze欣然地Vrouwe Gasthuis,荷兰阿姆斯特丹gydF4y2Ba
tgydF4y2Ba肺学、Spaarne Gasthuis,哈勒姆,荷兰gydF4y2Ba
ugydF4y2Ba肺学、Catharina Ziekenhuis、埃因霍温、荷兰gydF4y2Ba
vgydF4y2Ba肺学、Gelre Ziekenhuis、阿、荷兰gydF4y2Ba
wgydF4y2Ba危重病医学和教育学院和研究,医院Israelita爱因斯坦,巴西圣保罗gydF4y2Ba
作者的贡献:gydF4y2Ba作者设计了一起学习和参与收集数据的帮助下学习的合作者。多彬和LDJB访问原始数据,做了分析和起草了手稿。其他作者修改后的初稿。所有作者批准了最终版本的手稿。gydF4y2Ba
资助者:这个项目是由阿姆斯特丹的无限制的大医学中心基金会和自底向上的拨款Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek / ZonMW (10430 01 201 0007)。此外,这个项目收到了来自创新药物的资金计划2合营企业(批准协议编号101005142)。阿姆斯特丹医学中心的基础;创新药物倡议;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100010767;格兰特:101005142;ZonMw;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100001826;格兰特:10430 01 201 0007。gydF4y2Ba
的利益冲突gydF4y2Ba:LDJB报告从荷兰肺脏基金会赠款,资助从荷兰肺脏基金会和健康荷兰(公私合作资助),从荷兰肺脏基金会赠款(Dirkje Postma奖),资助的IMI COVID19倡议,从阿姆斯特丹联电奖学金和助学金,外提交的工作。农协是专利发明人(WO2012150857A1;2011)覆盖保护内皮屏障功能障碍通过抑制酪氨酸激酶abl-related基因(arg)。JA报告作为non-compensated Exvastat科学顾问。所有其他作者声明没有利益冲突。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2022年4月13日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2022年6月23日。gydF4y2Ba
- 版权©2022年作者。gydF4y2Ba
这个版本分布在创作共用署名非商业性许可证的条款4.0。商业生殖权利和权限接触gydF4y2Ba权限在}{ersnet.orggydF4y2Ba
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