文摘
背景信号通过血小板源生长因子受体(PDGFR)集落刺激因子1受体(CSF1R)和c - kit中扮演着一个关键的角色在肺动脉高血压(PAH)。我们检查的临床疗效吸入seralutinib,一个独特的小分子PDGFR / CSF1R PAH / c - kit激酶抑制剂在临床开发,一个概念验证激酶抑制剂相比,伊马替尼。
方法Seralutinib伊马替尼效力和选择性进行了比较。吸入seralutinib药物动力学/药效学研究在健康老鼠。疗效评估在两种大鼠模型的多环芳烃:SU5416 /缺氧(SU5416 / H)和野百合碱全肺切除术(MCTPN)。对炎性细胞因子/信号检测的影响。PDGFR、CSF1R和c - kit免疫组织化学(包含IHC)在老鼠和人类PAH肺样本和microrna SU5416 / H模型进行分析。
结果Seralutinib强有力地抑制PDGFRα/β,c - kit和CSF1R。吸入seralutinib表现出剂量依赖性抑制肺PDGFR和c - kit信号,并增加骨形态形成蛋白受体2型(BMPR2)。Seralutinib改善心肺血流动力学,降低小肺动脉muscularisation和右心室肥大模型。SU5416 / H模型,seralutinib心肺血流动力学改善,恢复肺BMPR2蛋白质的水平,和减少n端激素原脑利钠肽(中位数水平以上病人)超过伊马替尼。量化包含IHC在人类肺癌PAH样本演示PDGFR增加,CSF1R和c - kit。microrna的分析显示候选人可以调解对BMPR2 seralutinib影响。
结论吸入seralutinib是一个有效的治疗严重的多环芳烃在两个动物模型,通过改进心肺血流动力学,减少中位数水平以上病人,肺血管病理的逆重构,改善炎症生物标记。Seralutinib显示更大的功效与伊马替尼在临床前研究中。
脚注
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利益冲突:劳伦斯·s . Zisman安娜•Galkin Ravikumar Sitapara,布莱恩·克莱蒙斯,爱德华多·加西亚,迈克尔·肯尼迪,大卫•Guimond劳拉·l·卡特,阿什利Douthitt,罗宾Osterhout,黛博拉呼吸暂停和路易莎Salter-Cid员工轻飘飘的生物并持有股票期权的公司。
利益冲突:劳伦斯·s . Zisman报告受聘于Pulmokine, Inc .);国立卫生研究院的资助(HL102946);专利的激酶抑制剂,喷雾干燥配方;在提交工作。
利益冲突:Aneta Gandjeva报告支持目前的手稿从薄纱生物他们的机构,Inc .(提供大鼠组织幻灯片进行分析),在目前的研究;从薄纱生物咨询费,Inc .)在提交工作。
利益冲突:鲁宾立筋赠款P01HL152961和R24HL123767 NIH报告;从Pulmokine股票期权,在提交工作。
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- 收到了2021年8月27日。
- 接受2022年5月19日。
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