文摘
anti-Annexin A2抗体水平在入学强烈预测住院死亡率COVID-19病人。鉴于其重要的肺保护作用,膜联蛋白A2对抗可能COVID-19病理生理学中起着重要的作用。
严重的病理生理学COVID-19在很大程度上归因于hyper-inflammatory反应没有明确指示潜在的机制(1]。有一个特点延迟发作的呼吸窘迫,大约6到12天之后开始的症状,有些典型的其他严重的病毒性呼吸道感染2]。提出了几个理论对于这个延迟无痛性感染或病毒等持久性。然而,数据来自病毒文化SARS-CoV-2 (PCR)演示了一个缺乏积极文化超越9天的疾病(3]。
呼吸窘迫的时间由于COVID-19特别是正值的体液免疫反应,并有证据表明自身抗体的COVID-19住院病人包括抗磷脂抗体抗体及严重性anti-interferon [4,5]。这些自身抗体的致病性尚不清楚。然而,一个关键的研究表明高水平的extrafollicular B细胞活化COVID-19[严重病例中6]。这种类型的免疫反应的特点是一些自身免疫性疾病,这引发了一个问题,是否严重COVID-19是灾难性的结果自体免疫反应发生在患者感染的一个子集SARS-CoV-2病毒(7]。
本研究调查的可能性COVID-19患者自身免疫抗体膜联蛋白A2,保护性蛋白表达的肺癌和其他器官。因为这phospholipid-binding蛋白质对纤维蛋白溶解至关重要,肺弹性,细胞膜修复,和肺血管的完整性,对抗膜联蛋白A2可能解释的许多特点严重COVID-19病例的临床特征8]。
评估这种可能性,我们分析病人血浆在医院一天中0或1 86名住院的病人在纽约大学Langone健康COVID-19和确认由PCR阳性。Anti-Annexin A2免疫球蛋白抗体ELISA测定。相比之下,我们还研究了免疫球蛋白抗体针对膜联蛋白A5,是凝血antiphospholipid抗体的另一个目标,但不知道有直接作用在维护肺血管的完整性(9]。抗体水平计算,相对单位(俄文)使用等离子体样品之前确认为高的免疫球蛋白g自身抗体应答。病人被归类为1)非关键如果住院,但不插管,2)危重如果住院和气管插管,或3)死于COVID-19住院期间。
研究人群的描述性的分析后,我们analyzsd anti-Annexin A2和A5抗体水平分层的疾病严重程度使用方差分析。执行我们的主要分析,我们测试了抗体水平和死亡之间的联系使用多变量逻辑回归,调整了年龄、性别、种族、高血压史、糖尿病、肥胖(体重指数> 30公斤·m−2)。假定值0.025是用来占多重比较。我们使用利润以图形方式显示死亡率风险分析的一系列抗体水平。的异常值进行分析,以确保没有抗体水平的极端值,有不正当影响的结果。此外,抗体水平和死亡之间的联系的健壮性与灵敏度分析,包括评估的最大实验室值在这些COVID-19的住院病人。这些常见的测试包括白细胞计数(WBC)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、c反应蛋白(CRP)、铁蛋白、肺动脉栓塞。
所有占据16.2中进行了统计分析。病人同意使用他们的biospecimens COVID-19研究通过一个中央biorepository和纽约大学IRB批准的协议。更详细的描述方法可以访问在预印本本研究[10]。
86名患者的研究中,28个非关键,36个病危,22日死亡。死者有较高的高血压(p = 0.04)和肥胖(p = 0.05)相比,患者幸存了下来。在分析白细胞,AST、ALT CK, LDH, c反应蛋白、铁蛋白,和肺动脉栓塞价值在这些住院COVID-19病人,所期望的最大值增加疾病的严重程度(p < 0.01)。我们发现anti-Annexin A2的平均水平更高的抗体免疫球蛋白在住院COVID-19患者死亡(俄文1.16,95%可信区间(CI): 0.95 - -1.37)相比与非关键(0.80俄文95%置信区间:0.66—-0.94)和重病住院COVID-19病人(0.89俄文,95%置信区间CI: 0.77 - -1.01)。相比之下,没有统计上的显著差异anti-Annexin A5免疫球蛋白抗体的平均水平分层时,疾病的严重程度(p = 0.32)。
在我们主要分析86年住院死亡率COVID-19病人,我们发现anti-Annexin A2抗体水平强烈预测死亡后调整年龄、性别、种族、和并发症的优势比9.3 /俄文(CI: 1.9 - -44.6, p = 0.005)。相比之下,anti-Annexin A5抗体水平没有关联到一个更高的死亡率(CI: 0.5 - -15.2, p = 0.22)。以图形方式描述的使用利润分析,我们预计死亡率在一系列anti-Annexin A2抗体水平(图1)。在敏感性分析中,我们添加调整最大的白细胞,AST、ALT、CK、LDH、c反应蛋白、铁蛋白、肺动脉栓塞的水平。这种多变量回归表明anti-Annexin A2抗体水平强烈预测死亡率的优势比12.9 /俄文(CI: 1.5 - -108.7, p = 0.019),即使调整最大这些COVID-19病人住院期间的实验室异常。
我们的研究发现的证据更高水平的免疫球蛋白抗体针对膜联蛋白A2在COVID-19病人死亡。更重要的是,anti-Annexin A2抗体水平强烈预测死亡率在控制了最高水平的患者危险因素和重点实验室COVID-19标记与严重。
解剖证据表明,严重的COVID-19有着广泛的血栓性疾病,弥漫性肺泡损伤,内皮中断导致肺水肿和纤维蛋白沉积11]。这些发现的临床表现与严重COVID-19,包括弥漫性凝血、成人呼吸窘迫综合征(ARDS), non-cardiogenic肺水肿,纤维蛋白的肺渗出液通常没有细菌重复感染(1]。尽管我们的研究并不存在任何直接证据的这些自身抗体的致病性,膜联蛋白A2拮抗作用可以解释许多临床发现严重COVID-19患者的特征。
纤维蛋白溶解的膜联蛋白A2是至关重要的肺部表现为受体,激活内源性组织纤溶酶原激活物(t-PA)溶解血栓,促进纤维蛋白间隙(8]。最近,发现膜联蛋白A2维持肺微血管内皮细胞连接,防止肺水肿特别是应对缺氧(12]。最后,膜联蛋白A2促进肺弹性,也涉及细胞膜稳定和肺上皮细胞的修复,从而防止细胞凋亡(13]。其抑制作用也可能解释弥漫性肺泡损伤,ARDS,严重的COVID-19肺纤维化。
值得注意的是,之前的研究SARS-CoV-1识别自身抗体对肺上皮和内皮细胞细胞毒性也特别有针对性的膜联蛋白A2住院SARS患者(14]。免疫耐受和灾难性的损失自身免疫性侮辱的一个子集患者可以解释为什么某些患者出现严重的症状COVID-19 [15]。其他病人没有这种自身免疫反应可能不太严重的症状符合其他冠状病毒感染仅导致无症状或轻微疾病。
虽然这些自身抗体可以特异性标记的肺损伤,关键是探索这些anti-Annexin A2抗体的致病性,能解释严重COVID-19的病理生理学基础。进一步的研究应该评估这些自身抗体的特异性COVID-19通过调查他们是否也发生在其他呼吸道疾病如流感或其他类型的ARDS。此外,我们相信,这些anti-Annexin A2的持久性的抗体应该研究,尤其是长COVID患者持续的呼吸道症状。
确认
这项研究是由一个内部授予的纽约大学Langone COVID-19专项基金。我们要特别感谢Biospecimen研发中心纽约大学医学院的布莱恩·法伦生物信息学支持和所有的志愿者帮助获取和处理样品用于这个研究和其他研究COVID-19有关。
脚注
支持声明:纽约大学Langone COVID-19专项基金。
作者的贡献:境和D.C.L.设计的研究。M.Z. C.G.进行实验。境和电脑收集数据和识别患者样本在纽约大学Langone健康。D.C.L.起草手稿和执行统计分析。所有作者解释数据,并提供了重要的手稿的输入。作者都没有任何利益冲突的披露。
利益冲突:祖尼加女士没有披露。
利益冲突:戈麦斯博士没有披露。
利益冲突:卡森博士没有披露。
利益冲突:本德博士没有披露。
利益冲突:Cotiza博士没有披露。
利益冲突:苗族博士没有披露。
利益冲突:李医生没有披露。
利益冲突:罗德里格斯博士没有披露。
- 收到了2021年1月15日。
- 接受2021年6月24日。
- 版权©2021年作者。
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