摘要
背景有证据表明,血管炎症和血栓形成可能是COVID-19患者临床预后不良的重要驱动因素。我们假设,COVID-19患者胸部计算机断层扫描(CT)上横断面面积在1.25-5 mm2 (BV5%)之间的血管百分比显著下降可预测不良临床结局。
方法回顾性分析了两个州10家医院的313例COVID-19阳性和195例COVID-19阴性急诊患者的胸部CT扫描结果。
结果在多变量模型中,BV5%可预测COVID-19患者的预后,BV5%阈值低于25%与死亡的比值比(OR) 5.58,插管的比值比(OR) 3.20,死亡或插管复合的比值比(OR) 2.54相关。以年龄和BV5%作为模型的受试者工作特征曲线下面积为0.85,预测COVID-19患者插管或死亡的复合情况。BV5%不能预测非COVID-19患者的临床结局。
结论这一数据表明,BV5%可作为预测COVID-19急诊患者不良结局的一种新的生物标志物。
摘要
来自胸部CT的BV5%可作为预测COVID-19急诊患者不良结局的影像学标志物。
背景
严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-COV-2)大流行给医疗系统的许多方面带来了巨大压力[1],就诊于医院的2019冠状病毒病(COVID-19)患者有明显的进展为呼吸衰竭或死亡的风险[2,3.].越来越多的证据表明,血管炎症和血栓形成可能是COVID-19患者临床预后不良的重要驱动因素[4].尸检研究表明,与其他病毒性呼吸道疾病相比,COVID-19中的肺内皮炎和微血管病明显更常见[5].
胸部CT肺血管变化可能反映COVID-19引起的血管中心损伤[6].对COVID-19患者胸部CT扫描结果进行定量分析,发现横断面面积在1.25 - 5mm之间的血管百分比明显下降2(BV5%) [7].考虑到COVID-19对肺微循环的影响,我们假设COVID-19患者胸部CT BV5%下降与呼吸衰竭需要插管或死亡的不良结局相关。
方法
这是一项机构审查委员会批准的回顾性研究,研究对象为2020年3月1日至2020年6月30日在一个大型综合医疗保健网络中寻求急性医疗护理的患者。急诊科就诊或直接入院并在就诊24小时内接受胸部CT和COVID-19检测的患者均有资格参加(图1).在确定COVID-19阳性队列后,随机选择一组COVID-19阴性患者,以达到60%阳性和40%阴性的目标研究比例进行分析。
通过自定义编码数据检索和手工提取,从临床信息系统中获得患者人口统计信息、治疗过程和结果数据。所有COVID-19检测均使用鼻咽拭子进行,聚合酶链反应(PCR)检测在中心实验室进行。对PCR阴性的患者,在14天内再次检查病历。记录CT扫描后24小时内获得的初始血液实验室值。
半定量CT分析
一名经过专科培训的心胸放射科医生对肺混浊的严重程度进行视觉CT扫描评分,不考虑患者的COVID状态和临床结局。采用了一种与COVID-19患者病情严重程度和短期预后相关的半定量评分方法[8,9].各叶评分如下:0:无混浊;1: < 5%不透明;2: 5 - 25%不透明;3: 26 - 50%不透明;4: 51 - 75%不透明;5: >75%浊度。每个CT的严重程度评分(SS)计算为5个大叶评分(范围0 - 25)的总和。
定量CT分析
最近的一篇文章详细描述了定量CT分析技术用于计算BV5%和肺混浊百分比(LO%) [10].简单地说,使用层厚≤2mm的CT扫描,生成肺组织、气道和肺血管的三维重建。一种自动算法通过识别和增强圆柱形结构分割血管,并排除气道通过Hounsfield单位阈值。然后将血管按截面积分成三组。BV5为1.25 - 5mm之间的血管所含血液体积2, BV5-10指血管中所含的体积在5-10毫米之间2, BV10为10mm以上血管所含体积2.BV5%为1.25 - 5mm血管内血容量的百分比2相对于肺总血容量,BV5-10%为5-10 mm之间血管血容量的百分比2, BV10%为10mm以上血管血容量百分比2(图2).
统计分析
根据COVID-19检测结果对患者的人口学和临床特征进行分层,连续变量的平均值和标准偏差或分类变量的频率和百分比报告。采用Wilcoxon秩和检验(Wilcoxon Rank Sum Test)评估连续变量的差异,采用Fisher’s Exact检验比较分类变量。对于死亡率、插管及其组合的结局,分别采用多变量logistic回归确定结局相对于BV5%的比值作为连续变量和分类变量。BV5%使用Lowess平滑图进行分类。如果BV5%和结果的对数概率之间的关系不是线性的,拐点被用来创建分类的阈值。使用多元线性回归估计住院时间和插管天数相对于BV5%的平均差异。统计模型对与预后相关的协变量进行了调整;年龄、性别、种族、BMI、吸烟、糖尿病、高脂血症、高血压、心力衰竭、慢性肾病、COPD/肺气肿、脑血管疾病、癌症、CT增强扫描、CT检查结果、抗凝治疗、类固醇治疗、阿奇霉素治疗、瑞德西韦治疗、白细胞计数、淋巴细胞计数、模型包括红细胞压积、血小板计数和估计肾小球滤过率。缺失数据采用10次多次归算的方法进行处理。 Two-sided p-values <0.05 were considered statistically significant. Data analyses were conducted using STATA version 15 (STATA Corp: College Station, TX).
来自scikit-learn的逻辑回归模型[11对COVID-19阳性患者进行培训,以预测死亡、插管及其组合风险。为了防止过拟合,我们通过两种方式评估模型性能:1)在漏一交叉验证中预测的准确性,2)将数据分割为训练(80%)和测试(20%)集后,接收方工作曲线下面积(AUC)和精度召回曲线[12].AUC的差异采用单样本比例z检验进行比较。通过训练确定的系数和截距,利用logistic回归模型的风险预测来模拟不同年龄和BV5%的患者。
结果
来自亚利桑那州和科罗拉多州10家医院的508名患者被纳入分析,其中313名COVID-19阳性患者和195名COVID-19阴性患者(表1).55%的患者来自亚利桑那州(p=0.04)。与covid -19阴性患者相比,covid -19阳性患者更年轻(54.9±17)与58.8±18.5岁;P =0.02),来自种族/少数民族(P <0.01),有更高的身体质量指数(33.5±12.3)与30.7±8;P <0.01),糖尿病发生率较高(30.9%)与21%;p = 0.01)。COVID-19阳性患者的烟草使用发生率较低(32%)与53.3%;p < 0.01),慢性阻塞性肺病/肺气肿(4.8%与14.4%;P <0.01)、心力衰竭(3.8%与11.8%;P <0.01),冠状动脉疾病(6.4%)与12.3%;P =0.02),癌症(4.2%)与9.2%;p = 0.02)。其他人口统计数据报告在表1.
来自胸部CT扫描的放射学报告显示,91.1%的COVID-19阳性患者和32.3%的COVID-19阴性患者发现COVID-19或非典型/病毒性肺炎(p<0.01) (表2).3.2%的COVID-19阳性患者CT扫描正常,24.6%的COVID-19阴性患者CT扫描正常(p<0.01)。两组间肺栓塞发生率无显著差异(p=0.45)。COVID-19患者出现非COVID-19肺炎的可能性显著降低(2.9%)与13.9%;P <0.01),肺水肿(1.3%与5.1%;p = 0.01),肺气肿(0.6%与9%;肿瘤(p < 0.01), 0.3%与5.6%;p < 0.01),愿望/支气管炎(0.3%与4.6%;P <0.01)、胸腔积液(0.3%与6.7%),或肺梗死(0%)与2.1%;p = 0.02)。
定量CT分析(表2), COVID-19患者的BV5%明显低于COVID-19阴性患者(25.3%±7.4)与30.1%±9.6;p < 0.01)。在COVID-19患者亚群和CT表现为COVID-19/非典型肺炎的患者中,BV5%也显著降低(23.7%±7.3)与27.2%±27.2;p = 0.02)。COVID-19患者的SS明显高于非COVID-19患者(9.7±5.4)与6.9±5.3;p < 0.01)。对于COVID-19患者,BV5%与SS中度相关(Spearman's rho - 0.45, p<0.0001) (图3).在BV5%和Spearman's rho的CT表现上的差异被报道补充.总肺容积(3034±1203 mL)无显著性差异与2839±1123毫升;p=0.06)和总血容量(210±72 mL)与215±72毫升;p=0.45)与新冠肺炎阴性患者。COVID-19患者CT扫描的峰值面积较低(9.4%±3.1)与11.4±9.4;P <0.01)和体重均值(17.9%±4与19.4±4.3;P <0.01),曲线下面积较高(272.8±32.9)与264.7±35.7;p = 0.02)。
增强CT显示BV5%无明显差异与造影或非(p = 0.23) CT。BV5%的平均处理时间为9 min和22 s(±6 min和3 s),处理时间取决于扫描质量。没有CT扫描无法分析。
COVID-19患者的总体临床结局比非COVID-19患者更糟(表3).COVID-19患者住院时间更长(8.5±10.8天)与4.1±5.7天;P <0.01),插管可能性较高(20.8%)与6.2%;P <0.01),住院死亡率较高(11.8%)与7.2%;p = 0.09)。
在一项不包括肺混浊控制的多元回归分析中,BV5%仍与COVID-19患者插管和死亡显著相关(表4).具体来说,BV5%作为一个连续变量,其死亡率的优势比(OR)为0.87 (95% CI 0.79, 0.96;p<0.01),插管组OR 0.89 (95% CI 0.84, 0.95;p<0.01),综合死亡率或插管的OR 0.9 (95%CI 0.84, 0.96;p < 0.01)。当BV5%阈值为25%时,死亡率OR为5.58 (95% CI 1.54, 20.1;p<0.01),插管OR 3.20 (95% CI 1.55, 6.63;p<0.01),综合死亡率或插管的OR为2.54 (95%CI 1.15, 5.60;p = 0.02)。在非COVID-19患者中,BV5%与插管或死亡率之间没有显著相关性。
BV5%不能预测COVID-19患者的住院时间或插管时间。COVID-19阴性患者住院时间与BV5%相关,OR 0.97 (95%CI 0.96, 0.98;p < 0.01)。
在将目视评估的CT严重程度评分加入多元回归分析后,25%的BV5%阈值仍与COVID-19患者的死亡率显著相关,死亡率OR为4.27 (95% CI 1.02, 17.8;p = 0.046)。在无COVID-19但CT表现为肺炎的患者亚组中,BV5%作为一个连续变量对综合死亡率或插管的OR为1.24 (95%CI 1.01, 1.52;p = 0.039)。
对于COVID-19阳性患者,选择使用年龄和BV5%作为分类器特征的logistic回归模型,因为在排除治疗后,它们在上述主要结果的多元线性回归中具有最高的系数。同样创建了一个使用年龄和SS的模型。在迭代交叉验证中,年龄和BV5%预测死亡或插管组合的准确率为0.83(±0.02)。在迭代交叉验证中,年龄和SS对死亡或插管的预测准确率为0.82(±0.02)。对80%的患者进行训练后,年龄和BV5%的AUC为0.85,年龄和SS的AUC为0.87,差异无统计学意义(p=0.18;图4).该模型还使用50-80岁患者的模拟数据预测插管或死亡的复合风险,BV5%在10%-60% (图4 b).
结论
在这项研究中,508名入院、检测COVID-19并在24小时内接受胸部CT检查的患者中,COVID-19患者的BV5%显著低于非COVID-19患者异质性队列的BV5%。这种差异主要是由COVID-19/非典型肺炎的CT表现造成的。在不考虑肺混浊的多变量模型中,BV5%可预测COVID-19患者的预后,BV5%阈值<25%与死亡OR 5.58、插管OR 3.2和死亡或插管复合OR 2.54相关。在将肺混浊的严重程度纳入多因素分析后,25%的BV5%阈值仍然与死亡率显著相关,OR为4.27。
在健康患者中,BV5%占肺血容量分布的大多数[13],与血管横截面积的组织学评估密切相关[14].BV5%的改变并非COVID-19所独有,也可在其他弥漫性影响肺灌注的疾病中表现出来,如COPD [15]及ARDS [7].在这些队列中,慢性血管重塑和小血管丢失是BV5%降低的潜在病因[16].在COVID-19中,BV5%的下降可能反映了SARS-CoV-2导致微循环中断的急性后遗症[5,但其他过程如通气/灌注失配和分流对BV5%的影响程度尚不清楚。BV5%的降低与COVID-19死亡率之间的显著关联表明,BV5%可能为了解涉及SARS-CoV2感染的潜在病理过程提供了见解,并可能作为一种工具,用于量化急性护理环境中这些过程的程度。
使用BV5%和SS的模型在COVID-19患者插管或死亡的复合情况下具有较高的AUCs,支持它们作为疾病严重程度的影像学替代品的作用。然而,BV5%和SS仅中度相关,低SS患者中低BV5%的存在可能意味着肺血管容量分布的变化要么是疾病严重程度的早期指标,要么是一种明显的(如果频率较低)表型。由于SS是COVID-19肺混浊的一般测量方法,它可能受到肺泡疾病的影响(如。弥漫性肺泡损伤)、间质改变(如。纤维化)、血管损伤(如。出血),或这些过程的结合[17- - - - - -19],从而对使用SS识别靶向治疗提出了挑战。另一方面,由于BV5%与血管横截面积的组织学评估密切相关[14],我们推测BV5%可能能够告知COVID-19的可能治疗途径,例如通过识别可以从抗凝治疗中受益的患者。
基于一项对97名患者进行的初步研究(未发表),COVID-19患者中BV5%与预后之间的相关性仅在出现24小时内进行CT扫描时才显著。在这个窗口之外,越来越多的变量可能掩盖了BV5%的预后影响,特别是考虑到在大流行初始阶段收集研究数据时,缺乏关于住院治疗的明确指导方针。这也解释了为什么BV5%不能预测COVID-19患者的住院时间或插管时间。矛盾的是,BV5%与无COVID-19患者的住院时间有关。此外,将肺混浊的严重程度纳入多因素分析后,BV5%与死亡率和插管的复合因素相关。这些都是目前调查的主题。
本研究有几个重要的局限性。这是一项回顾性研究,只有一部分疑似COVID-19患者接受了必要的层厚≤2mm的胸部CT。然而,由于地理和人口的多样性,结果应该是一般化的。只有一名经过培训的心胸放射科医生进行了CT扫描的半定量视觉严重程度评分,目前还不清楚不同专业水平的放射科医生的评分是否对临床结果有相同的预测。虽然只包括到医院接受急性医疗护理的患者,但这些患者是COVID-19预后不良风险最大的患者[20.].一些COVID-19患者可能由于假阴性PCR结果而被错误分类[21然而,我们试图在初次接触后的14天内进行额外的COVID-19 PCR检测,以尽量减少这种影响。此外,获取BV5%需要将患者转移到CT扫描仪。虽然限制COVID-19患者在医院内的移动可以减轻医务人员对该疾病的接触,但BV5%的潜在预测益处可能超过这一风险。
由于预计将出现更多一波SARS-COV-2大流行,迫切需要改进诊断、预后和治疗工具。虽然某些风险因素[22- - - - - -24]及影像结果[9]与COVID-19预后较差相关,准确量化患者进展为呼吸衰竭或死亡的个人风险仍具有挑战性。在寻求急性医疗护理的COVID-19患者中,BV5%可以快速从CT扫描中获得,而不需要造影剂。我们假设BV5%是一种独特的影像学生物标志物,因为它可以作为一种看门者,识别那些可能受益于早期或更积极的抗凝治疗的患者,我们希望这项研究可以作为对这一假设的前瞻性评估的催化剂。
确认
作者希望感谢Heather Pryzbyl RN和Corry Glade协助编写用于数据检索的定制代码。我们感谢Kathryn Olson MD对手稿的反馈。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:这项研究没有收到任何资金。
利益冲突:Glassberg博士是Bellerophon Therapeutics的顾问委员会成员。
利益冲突:De Backer博士报告了FLUIDDA的其他工作,在提交的工作之外。
利益冲突:瑞德诺博士没有什么可透露的。
利益冲突:Lanclus博士报告了FLUIDDA的其他工作,在提交的工作之外。
利益冲突:姜博士没有什么可透露的。
利益冲突:Godon博士报告了FLUIDDA的其他工作,在提交的工作之外。
利益冲突:Pershad博士没有什么可透露的。
利益冲突:勒文先生报告在FLUIDDA工作,在提交的工作之外。
利益冲突:莫里斯博士没有什么可透露的。
- 收到了2020年的11月9日。
- 接受2021年2月3日。
- ©2021年作者。
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