COVID-19导致持续性内皮炎症、肺、心血管、肾脏和神经系统并发症,以及发病机制尚不清楚的血栓栓塞现象[1]。SARS-CoV-2利用全长膜结合血管紧张素转换酶2 (ACE2)的催化位点进入宿主细胞[2[],它被认为下调了膜结合ACE2,从而导致了持续的炎症,因为血管紧张素的降解途径缺失。在健康个体中,ACE2主要以膜结合形式存在,循环中ACE2的催化活性外区非常低[3.]。然而,在心血管疾病患者中,ACE2的“脱落”增加,而更高的循环水平与膜结合ACE2的下调相关[4]。
在这项针对康复COVID-19患者的前瞻性观察研究中,我们假设SARS-CoV-2感染与细胞膜ACE2脱落相关,导致血浆ACE2活性水平升高。
如前所述,我们使用一种经过验证的、灵敏的猝灭荧光底物为基础的内部分析方法测定了血浆ACE2的催化活性[3.- - - - - -5在一组年龄≥18岁的澳大利亚人(n=66)中,他们已从轻度、中度或重度SARS-CoV-2感染中康复(PCR检测呈阳性),且年龄和性别匹配的未感染对照(n=70)。在66名康复的SARS-CoV-2患者中,有23人同意提供随访样本。COVID-19感染的严重程度根据美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南进行定义[6分为轻度(主要是上呼吸道感染)、中度(下呼吸道感染)或重度(住院)。在本论文中,部分人群的免疫反应已被报道[7本研究还收集了高血压(高血压诊断及/或降压治疗)、高脂血症(降脂药物治疗)、肥胖(体重指数≥30kg /m)等药物及共病情况2)、糖尿病和心血管疾病。该研究获得墨尔本大学人类研究伦理委员会(#2056689)批准;所有与会者都按照《赫尔辛基宣言》提供了书面知情同意。
数据采用SPSS 26.0版本(IBM SPSS Statistics, IBM Corp .)进行分析©,美国)。血浆ACE2活性比较采用Mann-Whitney检验或Kruskal-Wallis检验,显著性经多重检验的Bonferroni校正。使用Fisher精确检验来比较分类变量。重复测量使用Friedman检验分析连续ACE2活动水平;经过Wilcoxon符号秩检验的事后分析,并应用Bonferroni校正。双尾p值<0.05为显著性。
对照组和SARS-CoV-2康复患者的年龄(54±11岁vs. 53±14岁,p=0.47)和性别(37(53%)匹配。与39(59%)男性,p=0.49)(均数±sd)。在危险因素和/或共病方面,所有受试者中有7% (n=9)存在高血压,8% (n=11)存在高脂血症,2% (n=3)存在肥胖,1% (n=1)存在糖尿病,2% (n=3)存在心血管疾病,对照组和SARS-CoV-2康复受试者之间没有差异(均p >0.05)。对照组与SARS-CoV-2康复组在使用降压(n=7)、降脂(n=11)或抗血小板治疗(n= 4)方面无差异(均p >0.05)。
感染后中位数35天[四分位数范围30-38天],与对照组相比,恢复的SARS-CoV-2受试者的血浆ACE2活性显著升高(5.8[2-11.3])。与0.06 [0.02 - -2.2] pmol·分钟−1·毫升−1, p < 0.0001,图1一个)。血浆ACE2活性根据疾病严重程度不同而不同(p=0.033),与轻度疾病相比,重症COVID-19与更高的ACE2活性相关(11.2[8.3-23.2])。与5.4 [1.8 - -9.0] pmol·分钟−1·毫升−1(图1 b, p = 0.027)。SARS-CoV-2阳性的男性(n=39)与女性(n=27)相比,血浆ACE2的中位数水平更高(9.2[5.8-15.3])。与2.1 [0.2 - -5.1] pmol·分钟−1·毫升−1p < 0.0001)。男性血浆ACE2高于女性的观察结果与我们之前在非covid -19冠状动脉疾病患者中的发现相一致[5],而在一般人群中[8]。
接下来,我们分析了23名受试者在感染SARS-CoV-2后的63天(56-65天)和114天(111-125天)进一步提供血液样本后,血浆ACE2活性是否持续升高。这个子集代表了整个队列的年龄(52±15岁)、性别(14(61%)男性)和疾病严重程度(轻度15(65%)、中度5(22%)、重度3(13%)。几乎所有受试者的血浆ACE2活性均持续升高(图1 c),各组间时间点差异无统计学意义(p>0.05)。连续样本对照受试者的血浆ACE2活性没有变化(n=8,时间点1:0.8[0.02-3.0])。与时间点2:1.4 [0.02-5.9]pmol·min−1·毫升−1, p = 0.31)。
这是第一个描述等离子体ACE2活动高架COVID-19后病人的感染而未受感染的年龄和性别匹配的控制与类似的并发症,与第一个长期数据表明等离子体ACE2活动仍然升高感染后平均114天,最后一次采样点。我们已经知道男性的血浆ACE2活性高于女性[5,8,但这是第一个报告指出,在COVID-19感染较严重的人群中,血浆ACE2活性水平升高。虽然COVID-19背景下血浆ACE2活性升高的病理生理学原因和后果尚不清楚,但我们报道,血浆ACE2升高是主动脉狭窄患者主要心脏不良事件的独立危险因素[4]及冠状动脉疾病[5]。最近,一项基于全球人群的大型研究表明,更高的血浆ACE2浓度与主要心血管事件的风险增加相关[8]。
总之,我们认为SARS-CoV-2结合ACE2膜至少有两种作用。首先,它下调细胞膜ACE2,导致局部肾素血管紧张素系统(RAS)失调,这有利于继发于过度血管紧张素II的炎症和持续的组织损伤[9]。其次,局部RAS失调与ACE2的催化活性部位长时间脱落进入循环有关。
除了COVID-19的早期多系统影响外,部分患者经历了长期的健康不佳,通常称为“长COVID-19”,其性质仍有待充分描述[10]。目前需要进行更大规模的研究,以确定持续升高的血浆ACE2活性是否可以确定COVID-19感染后存在长期疾病或心脏事件风险的人,以及针对RAS调节紊乱的治疗策略是否可以减少COVID-19并发症的研究。
确认
我们感谢研究对象的慷慨参与,提供样本。我们感谢亚当·惠特利(Adam Wheatley)、简·巴顿(Jane Batten)和海伦·肯特(Helen Kent)对COVID-19的帮助,感谢黄平(Ping Huang)和托马斯·麦康维尔(Thomas McConville)对ACE2活性测定的帮助。
脚注
支持声明:本研究支持的维多利亚时代的政府(SJK,以实力),澳大利亚政府未来医学研究基金奖GNT2002073 (SJK PMH), ARC卓越中心在收敛Bio-Nano科技CE140100036 (SJK) NHMRC项目赠款APP1149990 (SJK)和应用1055214 (LMB),项目资助GNT1145303 (PMH),未来医学研究基金奖因1175865 (LMB, SKP),奥斯汀医学研究基金会(LMB, SKP)。JAJ和SJK由NHMRC奖学金支持。维多利亚州政府;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100004752;医学研究未来基金;拨款:1175865,2002073;国家卫生和医学研究理事会;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100000925;Grant: 1149990,1055214,145303;ARC生物纳米科技融合卓越中心; Grant: 140100036.
利益冲突:帕特尔博士没有什么可透露的。
利益冲突:朱诺博士没有什么可透露的。
利益冲突:李博士没有什么可透露的。
利益冲突:雷格博士没有什么要透露的。
利益冲突:Hogarth博士报告了在进行研究期间获得国家卫生和医学研究委员会(澳大利亚)的资助;来自Genmab (b.v.)的拨款,在提交的工作之外;。
利益冲突:肯特博士没有什么可透露的。
利益冲突:伯勒尔医生没有什么可透露的。
- 收到了2020年10月6日。
- 接受2021年1月3日。
- ©2021年作者。
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