摘要
吡嗪酰胺是一种有效的杀菌剂,可以缩短治愈结核病所需的治疗时间。它与新的和现有的结核病药物具有协同作用。吡嗪酰胺的剂量能否在保证安全性的同时优化疗效尚不确定,其在进一步缩短治疗时间方面的潜在作用也不确定。
药代动力学数据,痰培养和安全实验室结果是从TBTC研究27和28和Panacea MAMS-TB,多中心阶段2试验编制,其中参与者接受利福平(范围10-35 mg·kg-1),吡嗪酰胺(范围20-30 mg·kg-1),加上两种伴侣药物。进行吡嗪酰胺药代动力学 - 药效学(PK / PD)和PK毒性分析。
在TBTC研究中(n=77),较高的吡嗪酰胺最大浓度(Cmax)与较短的培养转化时间(TTCC)和较高的2个月培养转化概率相关(p值<0.001)。参数生存分析显示,这种关系在地理上是不同的,非非洲参与者的PK-PD关系比非洲参与者更陡峭。在PanACEA mms - tb (n=363)中,TTCC随吡嗪酰胺Cmax的增加而降低,并随利福平Cmax的增加而变化(p值<0.01)。建模和模拟表明,需要非常高剂量的吡嗪酰胺(>4500 mg)或同时增加吡嗪酰胺和利福平才能达到缩短治疗时间的目标。综合所有试验,肝毒性很少见(3.9%的3级或更高的肝功能试验,LFT),并且没有发现吡嗪酰胺Cmax和LFT水平之间的关系。
吡嗪酰胺的微生物功效随着药物浓度的增加而增加。然而,单独优化吡嗪酰胺,不太可能足以缩短结核病治疗;相反,利福平剂量需要平行增加。
脚注
这份手稿最近已被《纽约时报》接受出版欧洲呼吸杂志。它在汇款和排版的抄本之前在此处发布于其已接受的表单。在这些生产过程完成后,作者已批准所产生的证据,这篇文章将转向最新问题收获网上。请打开或下载PDF以查看本文。
兴趣冲突:张博士没有披露。
兴趣冲突:救济博士没有什么可以披露的。
利益冲突:布尔里博士没有什么可透露的。
利益冲突:博士博士没有披露。
兴趣冲突:Weiner博士无需披露。
利益冲突:Heinrich博士在研究期间报告了EDCTP(欧盟)的赠款;来自Astrazeneca的个人费用,在提交的工作之外;
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- 收到了5月29,2020。
- 公认2020年12月11日。
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