摘要
闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是肺移植(LTx)后的主要并发症。BOS的特点是大量支气管周围纤维化,导致气困导致肺功能障碍。组织蛋白酶B,一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶,被证明在几种疾病中加强纤维化途径。然而,组织蛋白酶B在BOS进展中的相关性尚未得到解决。本研究旨在阐明组织蛋白酶B在BOS发病机制中的作用。
我们测定了健康供者(HD)和BOS LTx患者BAL液和肺组织中组织蛋白酶B的水平。此外,还评估了组织蛋白酶B的活性通过采用Western blotting、ELISA和免疫染色法检测蛋白表达。研究组织蛋白酶B在BOS病理生理中的作用已原位左LTx小鼠模型。进行了机理研究体外使用巨噬细胞和成纤维细胞系。
我们发现在BOS患者的BALF和肺组织以及我们的淋巴细胞性毛细支气管炎(LB)小鼠模型中,组织蛋白酶B的活性显著增加。此外,组织蛋白酶B活性与胶原蛋白生物合成增加有关,并对肺功能产生负面影响。有趣的是,我们观察到组织蛋白酶B主要表达于巨噬细胞,其浸润区域以大量胶原沉积为特征。在机制上,巨噬细胞来源的组织蛋白酶B有助于TGF-β1依赖性的成纤维细胞激活,其抑制逆转了表型。
浸润的巨噬细胞释放活性组织蛋白酶B,促进成纤维细胞活化和随后的胶原沉积,驱动BOS。组织蛋白酶B是预防BOS进展的一个有前景的治疗靶点。
脚注
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利益冲突:Kaminski博士报告了来自Biogen Idec、Boehringer Ingelheim、Third Rock、Samumed、NuMedii、Indaloo、Theravance、LifeMax、Three Lake Partners、RohBar、Pliant、Atra Zeneca的个人费用。报告来自Miragen的非金融支持,与Pliant和Miragen的股权,以及来自Veracyte的授权。提交作品以外的所有作品;此外,Kaminski博士还拥有肺纤维化新疗法和外周血基因表达的专利,这些专利已被授权给biotech。Kaminski报告了来自Biogen Idec的个人费用,来自Boehringer Ingelheim的个人费用,来自Third Rock的个人费用,来自MMI的个人费用,来自Miragen的非金融支持的个人费用,来自Pliant的个人费用,来自Samumed的个人费用,来自NuMedii的个人费用,来自Indaloo的个人费用,以及提交作品之外的个人费用;此外,他还拥有一项专利New Threapies In Pulmonary Fibrosis(专利使用费支付给了Biotech),以及一项专利外周血基因表达(Peripheral Blood Gene Expression),并担任Thorax, BMJ副主编。
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- 收到2020年4月26日。
- 接受2020年11月8日。
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